执业西药师超级宝典第十二章常用药物的结构特征与作用

金英杰真免费金英杰教育您身边的医考专家（）2017年执业西药师超级宝典第十二章常用药物的结构特征与作用考点１喹诺酮类抗菌药物(１)该类药物的作用靶点是ＤＮＡ螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，结构中的Ａ环及其取代基是产生药效关键的药效团。在喹诺酮类抗菌药分子中的关键药效团是３位羧基和４位羰基。在体内３位羧基可与葡萄糖醛酸结合，这是该类药物主要代谢途径之一，该药效团极易和钙、镁、铁、锌等金属离子螯合，不仅降低了药物的抗菌活性，也是造成因体内的金属离子流失，引起妇女、老人和儿童缺钙、贫血、缺锌等副作用的主要原因。(２)喹诺酮类抗菌药的典型药物有诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，加替沙星，莫西沙星等。(３)诺氟沙星是第一个在喹诺酮分子中引入氟原子的药物，６位引入的氟原子，使得抗菌活性增加。７位存在的哌嗪基为抗菌活性重要药效团，用于肠道、泌尿道感染。(４)环丙沙星１位为环丙基，在所有喹诺酮类抗菌药物中，具有最低抑菌浓度。(５)左氧氟沙星有手性碳原子，药用为左旋体，这源于其对ＤＮＡ螺旋酶的抑制作用大于右旋体，左旋体的抗菌作用大于右旋异构体８~１２８倍。左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点为:①活性为氧氟沙星的２倍；②水溶性好，更易制成注射剂；③毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药已上市中的最小者。(６)６位和８位同时引入两个氟原子并在７位引入３－甲基哌嗪得到洛美沙星，８位氟原子取代基可提高口服生物利用度，但８位氟原子取代可增加其光毒性，８位以氮取代时，使生物利用度提高，其代表药物是依诺沙星。５位以氨基取代时，活性较强，代表药物是司帕沙星。在喹诺酮类抗菌药物母核的８位以８－甲氧基取代时，其光毒性较小。代表药物为加替沙星。(７)莫西沙星８位有甲氧基，７位二氮杂环，抗菌谱广，光毒性低，肺、窦中达高浓度，用于成年人上、下呼吸道感染。考点２苯二氮类药物结构特点第十二章常用药物的结构特征与作用(１)Ａ环:Ａ环上７－位的取代基的性质对生物活性影响较大。当７位引入吸电子取代基时，药物活性明显地增强，如氟西泮，吸电子越强，作用越强，其次序为ＮＯ２>Ｂｒ>ＣＦ３>Ｃｌ。(２)Ｂ环:地西泮体内代谢时在３位上引入羟基可以增加其分子的极性，易于与葡萄糖醛酸结合排出体外。但３位羟基衍生物可保持原有药物的活性，临床上较原药物更加安全。(３)Ｃ环:５位上无苯基取代的化合物没有镇静催眠活性。５位苯环的Ｒ４位引入体积小的吸电子基团如Ｆ、Ｃｌ可使活性增强。在１，４－苯二氮的１，２位并上三唑环，不仅可使代谢稳定性增加，而且提高了与受体的亲和力，活性显著增加。如艾司唑仑、阿普唑仑和三唑仑。考点３抗精神病药物－吩噻嗪类(１)代表药物是氯丙嗪，临床上常用来治疗以兴奋症为主的精神病，主要副作用是锥体外系作用。(２)氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神病药物，遇光会分解，生成自由基并与体内一些蛋白质作用，发生过敏反应。(３)吩噻嗪类药物母核为吩噻嗪环，２位Ｒ１引入吸电子基团时可增强活性。抗精神病的作用强度与２位Ｒ１取代基的吸电子性能成正比，２位Ｒ１取代基对活性大小的影响是ＣＦ３>Ｃｌ>ＣＯＣＨ３>Ｈ>ＯＨ。２位乙酰基取代可降低药物的毒性和副作用。(４)吩噻嗪母核上的氮原子(１０位)的取代基对活性的影响很大，１０位Ｎ原子常为叔胺，也可为氮杂环，以哌嗪取代的侧链作用最强。(５)氟奋乃静的作用时间只能维持一天，利用其侧链上的伯醇基，制备其长链脂肪酸酯类的前药，可使药物维持作用时间延长。(６)母核吩噻嗪环易被氧化，有光毒化过敏反应，避免光照射。注射液中需加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素Ｃ等抗氧剂，以阻止氧化变色。考点４抗精神病药物－其他三环类药物(１)将吩噻嗪环上１０位氮原子用磷原子取代，则得到噻吨类，又称硫杂蒽类药物。代表药物:氯普噻吨、珠氯噻醇。此类药物一般是顺式异构体的抗精神病的活性大于反式异构体。(２)将吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代得到二苯并二氮类和二苯并硫氮类药物，其代表药物为氯氮平和氯噻平。考点５抗精神病药物－非三环类药物利培酮和齐拉西酮是根据骈合原理设计出的非经典药物。利培酮体内的活性代谢物是帕利哌酮。考点６糖皮质激素类药物丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德都具有孕甾烷结构和体内易于代谢失活的药效基团。可以从结构中含氟原子、含氯原子以及不含卤素原子区别三者结构。第十二章常用药物的结构特征与作用(１)丙酸倍氯米松的酯键代谢生成活性的单羧酸酯衍生物，酯键再代谢失去活性。(２)丙酸氟替卡松的分子结构中存在１７位β羧酸的衍生物。丙酸氟替卡松经水解可失活，能避免皮质激素的全身作用。(３)布地奈德代谢产物的活性为原药的１％，避免全身作用。考点７抗心绞痛药分类(１)硝酸酯类:硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯(消心痛)、单硝酸异山梨酯。(２)钙通道拮抗剂:①１，４－二氢吡啶类:硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平；②芳烷基胺类:盐酸维拉帕米；③苯硫氮类:盐酸地尔硫。考点８硝酸酯类由醇或多元醇与硝酸形成的酯，有爆炸性，不宜纯品放置和运输。连续使用易产生耐受性，与硝酸酯类受体中的巯基耗竭有关，给予硫化物还原，耐受性迅速翻转，若与巯基保护剂１，４－二巯基－３，３－丁二醇合用，耐受性就不易产生。(１)硝酸甘油具有三硝酸酯结构，易挥发，舌下含服黏膜吸收，避免首过效应。(２)硝酸异山梨酯具有二硝酸酯结构，有稳定型和不稳定型两种晶型，药用为稳定性。进入人体后被代谢为２－单硝酸异山梨酯和５－硝酸异山梨酯，两者均具有抗心绞痛活性，脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。现将５－单硝酸异山梨酯开发为临床用药，其水溶性增大，副作用降低。(３)单硝酸异山梨酯具有一硝酸酯结构，硝酸异山梨酯的５－单硝酸异山梨酯代谢物，作用时间长。考点９钙通道阻滞剂(１)１，４－二氢吡啶类①二氢吡啶类药物的２位一般为甲基，只有氨氯地平２位不是甲基；只有硝苯地平的４位不是手性碳原子；只有尼索地平没有首过效应；只有尼莫地平透过血脑屏障，用于脑血管疾病；只有氨氯地平临床上用消旋体和左旋体。１，４－二氢吡啶类药物遇光不稳定发生分子内光歧反应，生成硝基苯吡啶和亚硝基苯吡啶衍生物，其中亚硝基苯吡啶衍生物有毒。第十二章常用药物的结构特征与作用该类药物不能与柚子同服，柚子中的黄酮类和香豆素类是肝药酶的抑制剂，代谢慢，血药浓度增大。②硝苯地平:为对称结构的二氢吡啶类药物，体内代谢物均无活性。③尼群地平:为１，４－二氢吡啶环上所连接的两个羧酸酯的结构不同，使其４位碳原子具手性。④非洛地平:选择性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性低血压。⑤氨氯地平:分子中的１，４－二氢吡啶环的２位甲基被２－氨基乙氧基甲基取代，３，５位羧酸酯的结构不同，因而４位碳原子具手性，可产生两个光学异构体，临床用外消旋体和左旋体。本品的生物利用度近１００％，其吸收不受食物影响，血药浓度稳定。⑥尼莫地平:能选择性地扩张脑血管，对抗脑血管痉挛，增强脑血管流量，对局部缺血有保护作用。临床用于预防和治疗蛛网膜下出血后脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍、高血压和偏头痛等。(２)芳烷基胺类代表药物维拉帕米，分子中含有手性碳原子，右旋体比左旋体的作用强得多。现用外消旋体。呈弱酸性，化学稳定性良好，代谢物有活性，能够达到甚至超过母药的稳定血药浓度。(３)苯硫氮类:地尔硫有２个手性碳原子，其活性大小顺序依次为顺式Ｄ－>顺式ＤＬ－>顺式Ｌ－>反式ＤＬ－体。临床仅用其Ｄ－顺式异构体。即２Ｓ、３Ｓ异构体。有较高的首过效应，经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基、Ｎ－脱甲基和Ｏ－脱甲基化。临床用于治疗冠心病中各型心绞痛，也有减缓心率的作用。长期服用，对预防心血管意外病症的发生有效。考点１０抗高血压药１.抗高血压药分类(１)血管紧张素转换酶(ＡＣＥ)抑制剂:卡托普利、马来酸依那普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、雷米普利。(２)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂:氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯。２.血管紧张素转换酶(ＡＣＥ)抑制剂类型①含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂:卡托普利。②含磷酰基的血管紧张素转换酶抑制剂:福辛普利。③含二羧基的血管紧张素转换酶抑制剂:赖诺普利、依那普利、雷米普利、贝那普利。３.血管紧张素转换酶(ＡＣＥ)抑制剂结构与作用(１)ＡＣＥ抑制剂可以单独使用，也可以与其他药物联合使用。ＡＣＥ抑制剂特别适用于患有充血性心力衰竭(ＣＨＦ)、左心室功能紊乱(ＬＶＤ)或糖尿病的高血压患者。这类药物最主要的副作用是引起干咳。干咳是由于此类药物阻断缓激肽分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素、慢反应物质及神经激肽Ａ等刺激咽喉－气道的Ｃ受体所致。(２)卡托普利含有巯基，巯基易氧化，会产生皮疹和味觉障碍，同时巯基也是关键药效基团。卡托普利分子中含有脯氨酸结构片段，也是关键药效基团。卡托普利不是前药。(３)依那普利是双羧基的ＡＣＥ抑制剂药物的代表，它分子中含有三个手性中心，均为Ｓ构型。依那普利是前体药物，口服给药后在体内水解代谢成活性的依那普利拉。依那普利拉只能静脉注，口服吸收差。而依那普利体内非离子存在，口服较好。(４)赖诺普利结构中含有碱性的赖氨酸基团取代了经典的丙氨酸残基；且具有两个没有被酯化的羧基。赖诺普利和卡托普利是当前唯一使用的两个非前药的ＡＣＥ抑制剂。(５)贝那普利也是双羧基的ＡＣＥ抑制剂药物，是一种前体药，水解后才具有活性。(６)雷米普利也是双羧基的ＡＣＥ抑制剂药物，是一种前体药，水解后才具有活性。本品也可用于非糖尿病第十二章常用药物的结构特征与作用肾病患者，尤其高血压者；本品还可用于心血管危险增高的患者。(７)福辛普利是含有磷酰基的ＡＣＥ抑制剂的代表。４.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(１)氯沙坦分子中的四氮唑结构为酸性基团，２位为丁基使其保证必要的脂溶性和疏水性。代谢物的活性比氯沙坦强１０~４０倍。本品的作用由原药与代谢产物共同产生。酸性基团血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(２)缬沙坦是不含咪唑环的ＡⅡ受体拮抗剂。(３)厄贝沙坦为缺乏氯沙坦中羟基的螺环化合物。与氢氯噻嗪合用治疗，单用不能有效控制的高血压患者。(４)替米沙坦是分子中不含四氮唑，而含羧基的ＡⅡ受体拮抗剂，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体１(ＡＴ１型)拮抗剂，替米沙坦是该类药物中半衰期最长(达２４小时)、分布体积最大(达５００升)的药物。用于原发性高血压的治疗。(５)坎地沙坦酯与替米沙坦均为含有苯并咪唑环的ＡⅡ受体拮抗剂。坎地沙坦酯是一个前药。用于原发性高血压的治疗。考点１１降血糖药１.降血糖药分类胰岛素分泌促进剂:①磺酰脲类:格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮。②非磺酰脲类:那格列奈、瑞格列奈、米格列奈。胰岛素增敏剂:①双胍类:二甲双胍。②噻唑烷二酮类:吡格列酮、罗格列酮。α－葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。２.胰岛素分泌促进剂(１)磺酰脲类第十二章常用药物的结构特征与作用Ｒ为芳酰胺基，吸收迅速，血浆蛋白结合率高，作用强且长效，同时将Ｒ′用环己基代替，如格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮等，将环己基上引入甲基，脂溶性大，高效长效，如格列美脲。(２)非磺酰脲类(被称为“餐时血糖调节剂”)具有氨基羧酸结构的新型降血糖药物。瑞格列奈是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物，Ｓ(＋)－构型活性大，临床上用该异构体，优势构象与格列美脲相似。那格列奈是Ｄ－苯丙氨酸的衍生物，Ｒ－(－)活性大。米格列奈是苯丙氨酸的衍生物，活性更大，该药在血液中有葡萄糖存在时，促进胰岛素分泌增加５０％，用于降低餐后高血糖。３.胰岛素增敏剂(１)双胍类胰岛素增敏剂代表药物是二甲双胍，具有高于一般脂肪胺的强碱性，水溶液中性，二甲双胍吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形由尿排出。因此肾功能损害者禁用。治疗饮食控制和锻炼效果不满意的２型糖尿病。(２)罗格列酮具有吡啶环、噻唑二酮结构，吸收快，半衰期短；肾病禁用。４.α－葡萄糖苷酶抑制剂其化学结构均为单糖或多糖类似物，主要有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，此类药物对１、２型糖尿病均适用。(１)阿卡波糖是低聚糖(４个糖)，活性部分为取代环己烷和４，６－脱氧－４－氨基－Ｄ－葡萄糖，作用淀粉、葡萄糖水解的最后阶段。用于１型糖尿病、２型糖尿病；主要副作用为胃肠道功能紊乱。(２)伏格列波糖是氨基糖类似物，对α－淀粉酶几乎无作用，对双糖水解酶抑制作用强。(３)米格列醇是类似葡萄糖结构，环上有Ｎ，对α－葡萄糖苷酶抑制作用强。考点１２非甾体抗炎药１.羧酸类抗炎药(１)芳基乙酸类药物:①吲哚美辛，具吲哚乙酸结构，活性与乙酸基酸性成正比，口服吸收迅速，血浆蛋白结合率高；室温下对空气稳定，对光敏感；可被强酸、强碱水解；②舒林酸，电子等排茚环结构，用顺式；甲基亚砜第十二章常用药物的结构特征与作用还原成硫醚才有活性，为前药；③双氯芬酸，是最具标志性的代表药物，剂量最小，作用强；两个氯原子使两个苯环非共平面，有利于与环氧合酶结合。(２)芳基丙酸类药物:有一个手性碳原子，右旋体活性大。萘普生有萘环结构，临床上用右旋体，布洛芬用消旋体，在体内无效的左旋体能自动转化为有活性的右旋体；萘丁美酮为非酸性的前药，体内代谢为萘乙酸发挥作用。２.非羧酸类抗炎药(１)昔康类:此类药物结构为１，２－苯并噻嗪环，烯醇羟基显弱酸性，胃肠道刺激性小。该类药物有吡罗昔康、舒多昔康、美洛昔康。(２)昔布类:选择性的环氧合酶－２抑制剂，无刺激性，但不能抑制血栓素的生成，会增加心血管事件的发生率。塞来昔布和罗非昔布具有三环结构，易与空穴较大的环氧合酶－２结合。考点１３核苷类抗病毒药１.核苷类分类(１)核苷类:①非开环核苷类:齐多夫定、司他夫定、拉米夫定、恩曲他滨。②开环的核苷类:阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦。(２)非核苷类:利巴韦林、金刚烷胺、奥司他韦、膦甲酸钠、金刚乙胺。２.非开环类核苷类抗病毒药物核苷类药物在体内经三磷酸化后才具有活性。非开环的核苷类是抗逆转录酶的抗艾滋病药物。(１)齐多夫定３位有叠氮基，对能引起艾滋病病毒和Ｔ细胞白血病的ＲＮＡ肿瘤病毒有抑制作用，为抗逆转录酶病毒药物。(２)司他夫定引入２′，３′－双键，是不饱和的胸苷衍生物。因此对酸稳定，口服吸收良好。适用于对齐多夫定、扎西他滨等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。(３)拉米夫定是双脱氧硫代胞苷化合物，两种异构体，都具有较强的抗ＨＩＶ－１的作用。在拉米夫定尿嘧啶碱基的５位以氟取代得到衍生物恩曲他滨。二者均用于艾滋病及其相关综合征的治疗。３.开环核苷类抗病毒药物(１)阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，９位羟乙氧甲基结构，第一个开环核苷，疱疹病毒首选。(２)更昔洛韦的侧链比阿昔洛韦多一个羟甲基，对巨细胞病毒(ＣＭＶ)的作用比阿昔洛韦强。(３)喷昔洛韦是更昔洛韦的生物电子等排衍生物。第十二章常用药物的结构特征与作用(４)泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药物。(５)伐昔洛韦是阿昔洛韦与缬氨酸形成的前药，优于阿昔洛韦。４.非核苷类抗病毒药(１)利巴韦林(病毒唑)，结构中有三氮唑环，是氨基咪唑脱氨核苷的类似物，体内三磷酸后有活性。为广谱抗病毒药。(２)金刚烷胺为一种对称的三环状胺，抑制病毒颗粒进入宿主细胞，抑制病毒早期复制和阻断病毒基因的脱壳及核酸向宿主细胞的侵入。金刚乙胺抗Ａ型流感病毒的活性比盐酸金刚烷胺强４~１０倍而中枢神经的副作用也比较低。(３)膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的类似物，可抑制巨细胞病毒等疱疹病毒的复制。(４)奥司他韦是流感病毒的神经氨酸酶抑制剂，为前药，对禽流感病毒有效。考点１４直接影响ＤＮＡ结构和功能的抗肿瘤药物１.分类①氮芥类:环磷酰胺。②乙撑亚胺类:塞替哌。③金属配合物类:顺铂、卡铂、奥沙利铂。④拓扑异构酶抑制剂:拓扑异构酶Ⅰ抑制剂:羟喜树碱、伊立替康。⑤拓扑异构酶Ⅱ抑制剂:生物碱类:依托泊苷抗生素类:多柔比星、柔红霉素。２.氮芥类氮芥类药物是β－氯乙胺类化合物的总称，其中β－氯乙胺是产生烷基化的关键药效基团。氮芥类药物结构可分为两部分:烷基化部分和载体部分。(１)环磷酰胺是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。环磷酰胺体内代谢才有活性，肿瘤细胞内磷酸胺酶浓度高，代谢成去甲氮芥、磷酰氮芥、丙烯醛发挥作用。丙烯醛有膀胱毒性。(２)异环磷酰胺也是前体药物，代谢可产生单氯乙基环磷酰胺具有神经毒性。其主要毒性为骨髓抑制、出第十二章常用药物的结构特征与作用血性膀胱炎、尿道出血等，须和尿路保护剂美司纳(巯乙磺酸钠)一起使用，以降低毒性。(３)美法仑的烷基化部分是β－氯乙胺，载体部分是Ｌ－苯丙氨酸部分，Ｌ－苯丙氨酸为人体必需氨基酸，是一个良好的载体。３.乙撑亚胺类塞替派:具有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，分布迅速，代谢成替哌发挥作用，属于前药。可直接注射到膀胱，临床上作为治疗膀胱癌的首选药。４.金属配合物抗肿瘤药物(１)顺铂水溶性差，且仅能注射，给药并伴有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。(２)卡铂是第二代铂配合物。卡铂的药动学和顺铂的区别如下表所示。血清蛋白结合率半衰期一日尿排泄量卡铂２４％６小时６.５％顺铂９０％以上很短１６％~３５％(３)奥沙利铂:草酸根(１Ｒ，２Ｒ－环己二胺)合铂，第一个手性铂配合物。可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤株，也是第一个显现对结肠瘤有效的铂类烷化剂。注意:以上烷化剂类药物为细胞周期非特异性抗肿瘤药。５.拓扑异构酶抑制剂(１)作用于拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂①喜树碱对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。有泌尿系统毒性，主要为尿频、尿痛和尿血等。②羟基喜树碱临床主要用于肠癌、肝癌和白血病的治疗，毒性比喜树碱低，不溶于水，微溶于有机溶剂。③伊立替康可与盐酸成盐，得到水溶性药物。属前体药物。主要用于小细胞、非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、恶性淋巴瘤等的治疗。主要副作用是中性白细胞减少和腹泻。④拓扑替康是一个半合成水溶性喜树碱衍生物。主要用于转移性卵巢癌的治疗。(２)作用于拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂①依托泊苷为小细胞肺癌化疗首选药物。替尼泊苷脂溶性高，可透过血脑屏障，为脑瘤首选药物。②多柔比星又名阿霉素，由于结构共轭蒽醌结构，为桔红色针状结晶。是广谱的抗肿瘤药物，临床上主要用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体肿瘤。③表柔比星又名表阿霉素，是多柔比星在柔红霉糖４′位ＯＨ差向异构化的化合物。对白血病和其他实体瘤的疗效与多柔比星相似，但骨髓抑制和心脏毒性比多柔比星低２５％。考点１５干扰核酸生物合成的抗肿瘤药物(抗代谢药)１.分类①嘧啶类抗代谢物尿嘧啶类:氟尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷；胞嘧啶类:阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨。第十二章常用药物的结构特征与作用②嘌呤类抗代谢物:巯嘌呤。③叶酸类抗代谢物:甲氨蝶呤、培美曲塞、亚叶酸钙。２.嘧啶类抗代谢物(１)尿嘧啶抗代谢物:氟尿嘧啶(５－ＦＵ)有两个ｐＫａ值，分别是８.０和１３.０，容易进入脑脊液中。抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，是治疗实体肿瘤的首选药物。(２)胞嘧啶抗代谢物①胞嘧啶类药物主要有阿糖胞苷和吉西他滨及卡培他滨。②卡培他滨是５－ＦＵ的前体药物。３.嘌呤拮抗剂巯嘌呤可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。４.叶酸拮抗剂(１)甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶的抑制剂，甲氨蝶呤主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。当使用甲氨蝶呤剂量过大引起中毒时，可用亚叶酸钙解救，亚叶酸钙提供四氢叶酸，不降低活性。甲氨蝶呤体内代谢成谷氨酸和蝶呤酸失去活性。二氢叶酸还原酶抑制剂有:甲氧苄啶、甲氨蝶呤、培美曲塞。上诉药物引起的中毒需用叶酸钙改善。(２)培美曲塞是具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药物，临床上主要用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。以上药物均为细胞周期特异性抗肿瘤药。考点１６抑制蛋白质合成与功能的抗肿瘤药物(干扰有丝分裂的药物)１.长春碱类(１)长春碱有吲哚环结构，极易被氧化，故在光照或加热情况下很容易变色，具有热不稳定性。(２)长春新碱毒性反应与长春碱相近，但对神经系统毒性较突出，长春碱与长春新碱均对光敏感，应避光保存，静脉滴注时应避免日光直接照射。(３)长春瑞滨的神经毒性比其他长春碱类药物低。长春瑞滨对肺癌，尤其对非小细胞肺癌的疗效好，还用于乳腺癌、卵巢癌、食道癌等的治疗。２.紫杉烷类(１)紫杉醇属有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素。短叶红豆杉提取的二萜类化合物，水溶性小，加入表面活性剂聚环氧化蓖麻油助溶，临床为广谱抗肿瘤药物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌，为治疗难治性第十二章常用药物的结构特征与作用卵巢癌及乳腺癌的有效药物之一。(２)多西他赛的水溶性好，毒性较小，但抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其他实体肿瘤都有效。考点１７调节体内激素平衡的抗肿瘤药物１.雌激素调节剂(１)雌激素调节药物①他莫昔芬:抗雌激素类药物，三苯乙烯类，顺式几何异构体活性大，结构中有二甲氨基、三个苯环。为治疗绝经后晚期乳腺癌一线药物。②托瑞米芬具有更强的抗雌激素活性。(２)芳构酶抑制剂①临床上使用的芳构酶抑制剂主要有氨鲁米特、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑。②氨鲁米特主要适用于绝经后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，雌激素受体阳性效果更好，对乳腺癌骨转移有效。也可用于皮质醇增多症(柯兴综合征)的治疗。③来曲唑:结构含有２个氰基(－ＣＮ)、１个三氮唑环、２个苯环。抑制芳构酶活性。特别适用于绝经后的乳腺癌患者。２.雄激素拮抗剂氟他胺为非甾体类抗雄激素药物，除具有抗雄激素作用外，无任何激素样的作用。用于前列腺癌或良性前列腺肥大，与亮脯利特合用(宜同时开始和同时持续使用)治疗转移性前列腺癌，可明显增加疗效。考点１８靶向抗肿瘤药１.靶向抗肿瘤药重点药物１.伊马替尼抑制多条酪氨酸激酶受体通路。体内外在细胞水平上抑制“费城染色体”的Ｂｃｒ－Ａｂｌ酪氨酸激第十二章常用药物的结构特征与作用酶。易产生耐药性。２.吉非替尼一种表皮生长因子受体酪氨酸受体抑制剂。三种类型Ｎ原子。主要代谢为吗啉环开环。为晚期小肺叶癌治疗的最后防线。考点１９放疗与化疗的止吐药１.止吐药的结构特点通过拮抗５－ＨＴ３受体的止吐药已经成为抗肿瘤治疗中辅助使用的止吐药，主要有昂丹司琼，格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和阿扎司琼等。这些药物的在结构上的特点是都含有吲哚甲酰胺或其电子等排体吲哚甲酸酯的结构；连接的脂杂环大都较为复杂，通常连接的是托品烷或类似的含氮双环。２.止吐药重点药物①昂丹司琼由咔唑环结构和２－甲基咪唑组成。一个手性碳，Ｒ异构体活性大，临床上使用外消旋体。昂丹司琼为强效、高选择性的５－ＨＴ３受体拮抗剂。无锥体外系副作用。还用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐。②格拉司琼由吲哚环和含氮双环组成。无锥体外系副作用。半衰期长，每日仅注射一次。③帕洛诺司琼由苯并异喹啉和手性氮杂双环组成。作用强，时间长，用量小。④托烷司琼托烷司琼由吲哚环和托品醇组成，对外周神经元和中枢神经内５－ＨＴ３受体具高选择性拮抗作用，其双重阻断呕吐反射中的介质的化学传递，对预防癌症化疗的呕吐有效。⑤盐酸阿扎司琼与碱性注射液(如呋塞米、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吡咯他尼注射液)或依托泊苷注射液配伍会发生浑浊或结晶析出，应避免配伍使用。考点２０抗心律失常药１.抗心律失常药分类(１)Ⅰ类(钠通道阻滞药):美西律、普罗帕酮、奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因。(２)Ⅱ类(β受体拮抗剂):普萘洛尔(心得安)。(３)Ⅲ类(钾通道阻滞药):胺碘酮。(４)Ⅳ类(钙通道阻滞药):维拉帕米、地尔硫。２.钠通道阻滞剂根据对钠离子通道阻滞程度的不同，将钠通道阻滞剂分为ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ三类。(１)ＩＡ类抗心律失常药对钠离子通道具有适度的阻滞能力。奎尼丁是ＩＡ类抗心律失常药。金鸡纳树皮提取，抗疟药物奎宁的非对映异构体。喹啉环上氮原子碱性强，制成葡萄糖酸盐溶解度大，口服用药易吸收。(２)ＩＢ类抗心律失常药对钠离子通道具有轻度的阻滞能力。美西律是ＩＢ类故心律失常药，结构与利多卡因类似，以醚键代替利多卡因的酰胺键，稳定性好，碱性尿中溶解度小，易被重吸收，需要测定尿液的ｐＨ。(３)ＩＣ类抗心律失常药对钠离子通道具有强大的阻滞能力，普罗帕酮是ＩＣ类抗心律失常药，结构与β受体拮抗剂类似，两个异构体均有活性，Ｓ－构型易成氢键，活性大，代谢物有活性。３.钾通道阻滞剂胺碘酮用于阵发性心房扑动或心房颤动，室上性心动过速及室性心律失常。主要代谢物也具有活性。易于在体内产生积蓄，长期用药导致心律失常。胺碘酮结构与甲状腺素类似，含有碘原子，可影响甲状腺素代谢。４.β受体拮抗剂分类①非选择性β受体拮抗剂:普萘洛尔。②选择性β受体拮抗剂:索他洛尔、阿替洛尔、酒石酸美托洛尔、富马酸比索洛尔、倍他洛尔。③非典型β受体拮抗剂:拉贝洛尔。５.β受体拮抗剂β受体拮抗剂药物分为两类基本结构，即芳氧丙醇胺类和苯乙醇胺类。侧链上均含有带羟基的手性中心，该羟基是关键药效团。①普萘洛尔属于芳氧丙醇胺类结构类型的药物，芳环为萘核。Ｓ异构体活性大，临床上仍应用其外消旋体。亲脂性大，有中枢效应。肝病患者慎用；哮喘患者禁用。②美托洛尔又名倍他洛克，４－甲氧基取代的芳氧丙醇胺结构，临床应用的是其酒石酸盐。选择性的β１受体拮抗剂，有轻度局部麻醉作用，无内源性拟交感活性。③倍他洛尔的结构与美托洛尔相似，有环丙基。临床应用的是其盐酸盐。为较新的选择性β１受体拮抗剂。无首过效应，半衰期长，每天给药一次。第十二章常用药物的结构特征与作用④比索洛尔，芳氧丙醇胺结构，是一种高选择性的β１受体拮抗剂，不会影响呼吸道阻力和β２受体调节的代谢效应。有高度选择性，无明显的负性肌力效应。⑤索他洛尔又名甲磺胺心定，含有磺酰胺基的苯乙醇胺结构，是一强效非选择性β受体拮抗剂。无内在交感活性，临床使用外消旋体，但仅Ｌ－索他洛尔有β受体阻断活性，故本品的作用低于普萘洛尔。⑥拉贝洛尔又名柳安苄心定，具有α１、β１和β２拮抗活性的药物。分子结构中含有两个手性碳原子，临床上使用的是其４个立体异构体的外消旋体，临床用于治疗原发性高血压，不改变心率和心输出量。考点２１抗抑郁药１.抗抑郁药分类(１)去甲肾上腺素重摄取抑制剂———阿米替林、丙米嗪、多塞平。(２)５－羟色胺重摄取抑制剂———氟西汀、氯氟沙明、氟伏沙明、舍曲林、文拉法辛、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀。２.去甲肾上腺素重摄取抑制剂(１)二苯并氮类①丙米嗪是利用生物电子等排原理，将吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体亚乙烯基－ＣＨ＝ＣＨ－或亚乙基－ＣＨ２－ＣＨ２－取代后，得到的二苯并氮类抗抑郁药。主要代谢成２－或１０－羟化代谢产物和Ｎ－去甲基化的地昔帕明，代谢产物有活性。②氯米帕明是在丙米嗪２位引入氯原子的抗抑郁药物，它在肝脏代谢生成活性的代谢产物去甲氯米帕明。(２)二苯并庚二烯类:采用生物电子等排体原理，将丙米嗪的氮原子以碳原子取代。阿米替林具有双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪族叔胺结构，对日光较敏感，易被氧化，故需避光保存，活性代谢产物去甲替林，抗抑郁作用比丙咪嗪强。(３)二苯并嗪类:多塞平是以８５∶１５的Ｅ型和Ｚ型异构体的混合物来给药的，其中Ｚ型异构体抑制５－羟色胺重摄取的活性较强，Ｅ型异构体抑制去甲肾上腺素重摄取的活性较优。３.５－羟色胺(５－ＨＴ)重摄取抑制剂(１)氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀都选择性地抑制中枢神经系统对５－ＨＴ的再吸收。(２)舍曲林为含两个手性中心，目前使用的是Ｓ，Ｓ－(＋)构型异构体，代谢产物有活性。(３)氟伏沙明的优点是没有兴奋和镇静作用，也不影响单胺氧化酶的活性及ＮＡ的重摄取。(４)文拉法辛属于５－羟色胺－去甲肾上腺素重摄取抑制剂，其小剂量时主要抑制５－ＨＴ的重摄取，大剂量时对５－ＨＴ和ＮＥ的重摄取均有抑制作用。文拉法辛和它的活性代谢物Ｏ－去甲文拉法辛，都有双重的作用机制。第十二章常用药物的结构特征与作用(５)西酞普兰是分子含有苯并呋喃结构的５－羟色胺重摄取抑制剂，有一个手性碳，但药用为外消旋体。艾司西酞普兰是西酞普兰的Ｓ对映体，抗抑郁活性为西酞普兰的２倍。(６)帕罗西汀包含两个手性中心，市售帕罗西汀的构型是(３Ｓ，４Ｒ)－(－)－异构体。生物利用度不受抗酸药物或食物的影响。稳态时显示出非线性的药代动力学特征。考点２２甾体激素类１.甾体激素类分类根据结构分:①雌甾烷类:１８位有一个角甲基；②雄甾烷类:１８位、１９位分别有一个角甲基；③孕甾烷类