特种高分子09课件

第九章

药用高分子材料研究生课程内容提纲概述药用高分子的分类与性能高分子化的低分子药物具有药理活性的高分子药物41231概述药用生物材料：现代药物制剂中协助主药（原料药）产生特殊功能的一类材料，如控缓释、靶向、黏附等，以及包装药品或与药品直接接触的一类生物材料。药用高分子材料与传统辅料存在着共同点，但也有很大的不同。共同点：都是主药以外的另一种材料，一般说来它们单独使用无药效作用（部分具有很小的医疗价值与防治作用），但又是制剂中必不可少的辅助材料。涵盖的范围不同。传统：小分子无机酸碱盐、有机醇酚酯醚、乳化剂、助悬剂、添加剂。现代：载体，分散固液体、控缓释、包合、乳化、黏附、靶向、反馈刺激；还包括包装用品，输液袋或药物胶囊薄膜。高分子药物的特点长效：高分子不易被分解，提高了药物的长效性。降低毒副作用。增效作用：某些低分子药物，只要选择合适高分子载体，可进行靶向释放。缓释和控释作用：微胶囊药物具有缓释作用，可减少用药次数和延长药效。1.1药用高分子的由来与发展我国是医药文明古国，中草药用于治疗生物体疾病的历史十分悠久，天然药用高分子的使用要比西方国家早得多。东汉张仲景（公元142～219）在《伤寒论》和《金匮要略》中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用动物胶、炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的赋形剂，并且至今仍然沿用。公元前1500年，高分子化合物在医药中开始应用，但早期使用的都是天然产物，如树胶、动物胶、淀粉、葡聚糖、甚至动物的尸体等。近一个世纪以来，用有机合成方法获得了大量低分子药物。它们疗效高，使用方便，但许多品种却同时存在着很大的毒副作用。此外，低分子药物在生物体内新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄，因而在发病期间要频繁进药。此外，低分子药物对进入体内指定的部位也缺乏选择性，这也是使进药剂量增多、疗效较低的原因之一。1950s以来，合成高分子用于药物，现在药用功能高分子在药物中的地位，从初期的从属、辅助作用逐渐转变为主导作用。高分子药物具有低毒、高效、缓释和长效等特点。与生物体的相容性好，停留时间长。还可通过单体的选择和共聚组分的变化，调节药物的释放速率，达到提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的。进入人体后，可有效地到达症患部位。合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药物的不足之外，而且大大丰富了药物的品种，为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段。因此以合成高分子药物取代或补充传统的低分子药物，已成为药物学发展的重要方向之一。本身具有药理活性的高分子药物，这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性，相应低分子模型化合物一般并无药理作用。微胶囊化的低分子药物，起药理活性作用的是低分子药物，它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，能透过高分子膜逐渐释放。按材料稳定性分类可降解材料：生物降解－水解或酶解，降解的中间产物与最终产物对人体无毒副作用。

惰性材料：无机小分子渗出排出体外。2.2药用高分子辅助材料包衣及缓释包衣水溶性高分子：在通常条件下不易潮解的，用于取代传统糖类、淀粉包衣的遇水即溶的聚合物。包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素等。胃溶性高分子：人胃pH在1~2.5之间，因此需要在酸性条件下溶解的聚合物，如聚乙烯吡啶、烃胺基醋酸纤维素及其衍生物、羟胺基烃基纤维素及其衍生物、聚乙烯胺类等。在肠道环境溶解的聚合物。如醋酸纤维邻苯二甲酸酯、醋酸纤维琥珀酸酯等含有羧基的高分子电解质。胃肠两溶性高分子粘贴型药物将药物混入胶粘层中贴在皮肤上，从胶粘层中渗出的药物可用以进行局部治疗。早期使用的胶粘剂都是天然高分子。随着新型高分子材料的发展，功能也从单纯的伤口止血消毒作用逐渐发展为具有缓释治疗作用的药剂。例1，激素类药物对风湿性疾病等非常有效，将它制成粘贴型药物既做到了对症治疗又减低了毒副作用。例2，可用于治疗内科疾病如治疗支气管炎的及治疗心绞痛的粘贴型药物。凝胶吸附型药物凝胶是由亲液溶胶和某些憎液溶胶通过胶凝作用而形成的冻状物，是一种吸附剂，可作为药物载体、用作智能化的药物体系。(1)pH敏感给药系统(2)热敏给药系统(3)生化响应给药系统智能凝胶吸附药物药物微胶囊微胶囊的概念微胶囊是指以高分子膜为外壳，在其中包有被保护或被密封物质的微小包囊物。微胶囊的颗粒直径一般为5-200μm，所包裹物质可以是液体、固体粉末，或气体。微胶囊可以改变一个物质的外形而不影响它的内在性能。例如，鱼肝油丸那样，外面是一个明胶胶囊，里面是液态的鱼肝油，经过这样处理后鱼肝油由液体变成了固体。微胶囊的类型微胶囊内被包裹的物质通常称为芯、核或填充物；外壁称为皮、壳或保护膜。微胶囊中所包裹的物质，可以是液体、固体粉末，也可是气体。不同大小、形状和包裹形式的微胶囊微胶囊化的特点物质的微胶囊化可改变其性质如颜色、比重、溶解性、压敏性、热敏性、光敏性等。例如，一个比水重的物质可通过调节聚合物膜的比重和包入的空气量而使它浮于水面上。微胶囊的最大特点是可以控制释放内部的被包裹物质，使其在某一瞬间或在一定时期内逐渐释放出来。微胶囊的用途(1)无碳复写纸(2)含香料、驱蚊剂的微胶囊的涂料(4)药物的微胶囊化(3)长效缓释的微胶囊农药、化肥用作药物微胶囊膜的高分子材料理论上讲任何可成膜的高分子均可用于制备微胶囊。但在实际应用时，要考虑物理、化学性质，如溶解性、亲油亲水性等，真正能用作微胶囊膜的高分子材料并不是很多。目前已实际应用的药物微胶囊材料：天然的高聚物，如骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂等。半合成的高聚物，如乙基纤维素、羧甲基纤维索、醋酸纤维素等。应用较多的合成高聚物包括聚葡萄糖酸、聚乳酸、乳酸与氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸-β-乙酯的共聚物等。药物微胶囊的应用用丙交酯在催化剂存在下进行熔融本体聚合，可制得聚乳酸。用聚乳酸作微胶囊膜包埋抗癌药物丝裂霉素C，对小鼠的肿瘤抑制率达85％；而未采用微胶囊型药物供药的，75％小鼠死亡。VC微胶囊维生素C因其分子中含有相邻的二烯醇结构，在空气中极易被氧化而变黄，与多种维生素和微量元素复合时问题更为突出。以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯等为壁膜材料制成的VC微胶囊，达到了延缓VC氧化变黄的效果。如将VC微胶囊与VC晶体同时暴露于空气中一个月，VC晶体吸湿粘结，色泽呈棕黄，而VC微胶囊却保持干燥，色泽略黄。试验还表明这种VC微胶囊进入人体后，两小时内完全溶解释放。氨茶碱制成的微胶囊氨茶碱是一种有效的支气管扩张药物，但是它的有效治疗剂量与中毒剂量十分接近。血液中氨茶碱浓度超过一定范围即会出现恶心、呕吐、心律不齐、心肺功能衰竭等不良反应，而频繁进药又给病人带来不便。羟丙基甲基纤维素包埋氨茶碱制成的微胶囊，有很好的缓释性，安全性大大提高。微胶囊技术在制备固定化酶制备中有明显的优越性。3.1低分子药物与高分子的结合方式林斯道夫（Ringsdorf）等提出，高分子载体药物应具有下面的模型。药理活性基团起到治疗作用。连接基团的作用是使低分子药物与聚合物主链形成稳定的或暂时的结合。输送用基团是一些与生物体某些性质有关的基因，通过它可将药物分子有选择地输送到待定的组织细胞中。可溶性基团，如羧酸盐、季铵盐、磺酸盐等的引入可提高整个分子的亲水性，使之水溶。高分子载体药物除了林斯道夫模型外，四类基团还可以其他方式组合，得到分子型态各异的模型。例如药理活性基团位于主链中的主链型和位于分子两端的端基型等，它们通常是通过缩聚反应和活性聚合反应获得的。端基型主链型3.2高分子载体药物制备应注意的问题高温下药物基团会破坏而失活，因此反应温度和方法需慎重选择。药物基团可能与其他活性基团反应而失去药理作用，必须有效保护。反应介质必须彻底清除。防止聚合物主链断裂、交联而引起分子量、结构的变化等。抗生素青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，具有易吸收、见效快的特点，但也有排泄快的缺点。利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子载体反应，将青霉素高分子化可使疗效延长。i)

例如将青霉素与乙烯醇-乙烯胺共聚物以酰胺键相结合，得到水溶性的药物高分子，在人体内停留时间比低分子青霉素长30～40倍。乙烯醇-乙烯胺共聚物载体青霉素ii)

聚乙烯基吡咯酮类高分子青霉素，具有更好的稳定性和药物长效性，且聚乙烯基吡咯酮与生物体相容性良好，具有水溶性。乙烯基吡咯酮-乙烯胺共聚物载体青霉素乙烯基吡咯酮-丙烯酸共聚物载体青霉素iii)利用分子中羧基和胺基的缩聚反应，可制得药理活性基团位于主链的聚青霉素。iv)青霉素在一定条件下还可发生开环聚合。其水解后的结构与原青霉素结构不同，但仍有良好的抗菌作用，且有持久性更好。链霉素也是一种广泛使用的抗菌性，但毒性很大。将链霉素中的醛基与甲基丙烯酰肼缩合，所得单体再与甲基丙烯酰胺等水溶性单体共聚，可得水溶的链霉素聚合物。这种聚合物的毒性大大降低，且有更高的抗结核病活性。阿斯匹林，(乙酰水杨酸)是一种传统的消炎药和解热镇痛药。近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用。阿斯匹林可与聚乙烯醇形成高分子化合物，更加长效，可减少用量或减少用药次数来降低对胃的刺激。维生素是人体生长和代谢所必须的，但维生素不易吸收，其中大部分在进入人体后又被排泄掉了。已经研制了多种维生素与高分子化合物结合的产物，药效大大提高。维生素B2接在聚丙烯酰胺的侧链维生素B1通过羟基结合到与聚丙烯酸中的侧链固相酶及固相激素酶制剂可治疗某些疾病，但生物体排异作用往往会对酶产生抗体而引起某些副作用，而酶的水活性则使它在体内既不稳定又易失去活性。为克服上述弱点，出现了称为固相酶制剂。如将尿素酶上的氨基与高分子的醛基缩合而固定化，固相尿酶的活性是末改进法酶活性的7.3倍。将肾上腺激素抗衡剂先制成溴化物，再与丙烯酰胺-丙烯酸硫醇酯共聚物相连接，制得水溶性的固相激素，具有缓释作用。抗射线药物水扬酸及其酯有抗紫外线作用，但毒性较大。当和乙烯基化合物作用并形成聚合物后，其毒性大大降低。同样一些对高能射线有抵抗作用的低分子药物，当与乙烯基化合物结合后具有更好效果。抗癌药，低分子抗癌药常常伴有恶心、脱发、全身不适等不良反应。如果将这些药物与高分子结合，药物可定向地到达病灶处，不会在全身循环过久，从而避免了毒性作用。乙烯基尿嘧啶能形成水溶性聚合物，能像天然核酸那样彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，有良好的抗肿瘤作用。高分子浓药，低分子农药与高分子结合后，增加了缓释性，可减少施药次数和施药剂量，避免流失，降低毒性，提高防治效果。

如2,4-D(2,4-二氯苯氧基乙酸)是一种著名除草剂。将其与聚乙烯醇等亲水性聚合物结合，可得水溶性或亲水性良好的高分子农药。其它，有些情况下低分子药物高分子化后，药效随高分子化而降低，甚至消失。例如，著名的抗癌药DL-对(二氯乙基)氨基苯丙氨酸在变成聚酰胺型聚合物后，完全失去药效。3.4低分子药物高分子化存在的问题将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。但至今为止成功的例子并不很多。其中存在的问题是显而易见的。一是可利用的高分子骨架有限，主要限于聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生物等有活性基团的聚合物。二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚，缺乏详尽的理论指导，造成很多药物高分子化后失去药理作用。4具有药理活性的高分子药物药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药物。药理活性高分子本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从而能克服肌体的功能障碍，治愈人体组织的病变。高分子药物的应用已有很悠久的历史，如激素、酶制剂、肝素、驴皮胶等天然药理活性高分子。但是人工合成的药理活性高分子的研究、开发和应用的历史不长。由于生物体本身就是由高分子物质构成，药用高分子化合物比低分子药物更易为生物体所接受。治疗动脉硬化药物聚丙烯酰胺可以减少管道阻力，对于治疗动脉硬化及因此而引起的心血管疾病大有益处。聚丙烯酰胺无毒，少量进人血液也未见任何不良影响，但丙烯酰胺单体对中枢神经有麻痹作用。4.1心血管药物抗血栓剂肝素是生物体中的一种多糖类化合物，含-SO3-，-COO-，及-NHSO3-等功能基团，具有优异的抗凝血性能。仿肝素聚合物葡聚糖硫酸钠对高血脂症和由高血脂症引起的动脉硬化有一定疗效、可供内服或静脉注射。聚乙烯硫酸钠具有抗凝作用，对肿胀、浮肿、血肿等具有软化和吸收促进作用。R=SO3Na或H凝血剂i)

聚己烷二甲胺基丙基溴可有效的中和肝素，恢复血液的凝固性。可供静脉注射，给药五分钟后即产生凝血效果，毒性也较小。一系列直链状的，水溶性的合成高分子物，由于它们具有特殊的化学结合能力，对肝素的抗凝血性具有特异的中和能力。4.2矽肺防治药物石英粉末或石棉纤维等吸人肺中容易引起硅肺纤维症，俗称矽肺。这种疾病很少有药物治疗。聚乙烯-N-氧吡啶，能溶于水中，注射其水溶液或吸入烟雾剂，对急慢性矽肺病有较好效果。这可能是由于高分子量的聚乙烯N-氧吡啶更容易吸附在进入人体的二氧化硅粉尘上，避免了二氧化硅与细胞成分的直接接触，从而起到治疗和预防矽肺病的作用。聚乙烯-N-氧吡啶4.3抗菌药物合成青霉素：它比低分子药物有更好的持久性，毒副作用小。不少聚氨基酸具有良好的抗菌活性，但其相应的低分子氨基酸却并无药理活性。4.4抗病毒药物一些高分子电解质或经水解后能形成电解质的高分子，对动物进行静脉注射具有抗病毒效应。一般认为它的药理作用是由于刺激体内细胞而产生的干扰素所显示的。顺丁烯二酸酐的共聚物4.5肠道物含氧较多的高分子化合物，在肠道内具有良好的作用，能够适当的调节肠内排泄物的物理性能，对治疗腹泻便秘有效。聚马来酸酐止泻药poloxalkol导泻药4.6消泡剂和防粘连剂低分子量的聚二甲基硅氧烷具有很好的消泡作用，无毒，不会引起生理反应，用作医用消泡剂急性肺水肿和肠胃胀气的治疗。聚二甲基硅氧烷还可用于腹腔外科手术中预防