临床试验sop包括病例要求计算课件

II期临床试验

PhaseIIClinicalTrial随机盲法对照临床试验BlindRandomizedControlledClinicalTrial侯芳北京大学临床药理研究所1II期临床试验

PhaseIIClinicalTria使用上市药物进行日常医疗对研究中新药(IND)进行临床试验作出安全有效性评价临床医师经过临床药理专业培训，获得结业证书临床药理医师参加临床药理基地组织的临床试验，积累本专业临床药理研究实践经验2使用上市药物对研究中新药(IND)临床医师经过临床药理临床药名词释义药品〔PharmaceuticalProduct〕：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。试验用药品〔InvestigationalProduct〕：临床试验中用作试验或参比的任何药品或抚慰剂。3名词释义药品〔PharmaceuticalProdu

名词释义临床试验〔Clinicaltrial)：指任何在人体〔病人或安康志愿者〕进展药品的系统性研究，以证实或提醒试验用药品的作用、不良反响及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与平安性。试验方案〔Protocol〕：表达试验的背景、理论根底和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。4名词释义临床试验〔Clinicaltrial)：指任名词释义知情同意书〔InformedConsentForm〕：是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者必须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合?赫尔辛基宣言?规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。伦理委员会〔EthicsCommittee,EC〕：由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织、其职责为核查临床试验方案及附件是否符合道德，并为之提供公众保证，确保受试者的平安、安康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。5名词释义知情同意书〔InformedConsent名词释义药品不良反响〔AdverseDrugReactions，ADRs〕：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反响。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害的而非所期望的、与药品应用有因果关系的反响，也应视为药品不良反响。不良事件〔AdverseEvent，AE〕：病人或临床试验受试者承受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。严重不良事件〔SeriousAdverseEvent，SAE〕：临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。6名词释义药品不良反响〔AdverseDrugR名词释义监查员〔Monitor〕：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进展情况和核实数据。稽查〔Audit〕：指由不直接涉及试验的人员所进展的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析舒服与试验方案、GCP及法规要求相符。视察〔Inspection〕：药品监视管理部门对有关一项临床试验的文件、设施、记录和其他方面进展官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进展。7名词释义监查员〔Monitor〕：由申办者任命并对申办II期临床试验

PhaseIIClinicalTrial为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和平安性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。8II期临床试验

PhaseIIClinicalTriaII期临床试验的目的确定试验样品是否平安有效与对照组比较有多大治疗价值通过试验确定适应症找出最正确的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等对本品有何不良反响及危险性做出评价并提供防治方法9II期临床试验的目的确定试验样品是否平安有效9如何按照GCP要求进展临床试验执行?赫尔辛基宣言?，遵循伦理原那么，熟悉审评法规，到达GCP指导原那么中规定的伦理与科学两方面的要求。10如何按照GCP要求进展临床试验执行?赫尔辛基如何进展II期临床试验1．新药临床试验必须有我国药政管理当局〔国家食品药品监视管理局，StateFoodDrugAdministration，SFDA〕的批件。2．应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指导原那么，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理标准〔ICH－GCP〕。3．伦理道德方面的考虑。4．学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原那么与方法。5．制定II期临床试验方案〔protocol〕与临床试验标准操作规程〔SOP〕。6．建立确定临床试验质量的质控组织系统。11如何进展II期临床试验1．新药临床试验必须有我国药政管理当局新药临床药理评价与临床试验标准II期临床试验方案设计需遵循的根本原那么和指导原那么：1?赫尔辛基宣言?2中华人民共和国?新药审批方法?1985年7月1日发布执行，1998年修订。修订本于1999年5月1日由SFDA发布实施。2002年12月实施?药品注册管理方法?。3中国GCP指导原那么：1998年3月2日发布(试行)，修订版1999年9月1日由SFDA实施。4WHOGCP指导原那么5ICH－GCP指导原那么应了解并努力执行新药临床试验国际标准。如承担国外一类新药的临床试验，应同时执行我国GCP与ICH－GCP。6新药临床研究指导原那么12新药临床药理评价与临床试验标准II期临床试验方案设计需遵循的II期临床试验前应考虑的伦理原那么1．应遵照执行以下几条：赫尔辛基宣言伦理原那么、GCP指导原那么、SFDA注册要求。2．在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险。3．确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、平安与隐私。4．临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开场前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。5．治疗开场前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书。6．参加试验的医生时刻负有医疗责任。7.每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练。8.应在试验前作好临床试验质量控制的准备。13II期临床试验前应考虑的伦理原那么1．应遵照执行以下几条：我国GCP规定临床试验方案内容我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1)临床试验的题目和立题理由。(2)试验的目的、目标；试验的背景，包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，对人体的可能危险与受益。(3)进展临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资格和地址。(4)试验设计包括对照或开放、平行或穿插、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等.14我国GCP规定临床试验方案内容我国GCP规定我国GCP规定临床试验方案内容(续1)(5)病例入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法和时间；病例淘汰标准。(6)根据统计学原理计算出要到达试验预期目的所需病例数。(7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。(8)拟进展的临床和实验室检查工程、测定次数和药代动力学分析等。(9)试验用药，包括抚慰剂、对照药的登记、使用记录、递送、分发方式、储藏条件的制度。15我国GCP规定临床试验方案内容(续1)(5)病例入选标准、我国GCP规定临床试验方案内容(续2)(10)临床观察、实验检查的工程和测定次数、随访步骤，保证受试者依从性的措施。(11)中止和停顿临床试验的标准，完毕临床试验的规定。(12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。(14)不良事件的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。(15)试验编码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。16我国GCP规定临床试验方案内容(续2)(10)临床观察、实我国GCP临床试验方案内容(续3)(16)评价试验结果采用的方法〔如统计学方法〕和从总结报告中剔除病例的依据。(17)数据处理与记录保存的规定。(18)临床试验的质量控制与质量保证。(19)临床试验预期的进度和完成日期。(20)试验完毕后的医疗措施。(21)如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。(22)参考文献17我国GCP临床试验方案内容(续3)(16)评价试验结果采用临床试验设计(designofclinicaltrial)1．对照试验(controlledclinicaltrial)2．随机化(randomization)3．盲法试验(blindtrialtechnique)4．抚慰剂(placebo)5．病例选择标准(inclusioncriteria)6．病例淘汰标准(exclusioncriteria)7．剂量与给药方法(dosageandadministration)18临床试验设计(designofclinicaltria临床试验设计(续)8．药效评价(assessmentofresponses)9．不良反响评价(evaluationofadversedrugreactions)10．病人签署知情同意书(informedconsent)11．病人依从性(patientcompliance)12．病例数估计(assessmentoftrialsize)13．病例记录表(casereportingforms,CRF)14．数据处理(datamanagement)15．统计分析(statisticalanalysis)16．终止试验(terminationoftrial)17．试验总结报告(finalreport)19临床试验设计(续)8．药效评价(assessmento新药临床试验为什么必须设对照组？当A，B两药治疗结果出现差异时首先要确定这种差异〔A优于B〕是由于药物因素〔A药确实作用比B强〕还是由于非药物因素〔偶然因素造成，是假阳性〕对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差异有无统计学显著性意义。20新药临床试验为什么必须设对照组？当A，B两药治疗结果出现差异新药临床试验为什么必须设对照组？用统计学的无效假设〔Nullhypothesis〕来分析先假定A与B并无差异－－所表现出的差异是非药物因素即机遇〔Probability，概率〕所造成，称为假阳性。当概率P值<5％，甚至<1％，说明A，B之间的差异有95％以上甚至99％以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。假阳性误差——I类误差，用值表示当=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。21新药临床试验为什么必须设对照组？用统计学的无效假设〔Null新药临床试验为什么必须设对照组？假阴性误差：统计学上允许不超过20％。用值表示，1-为把握度。假设=0.1，1-=0.9，说明试验中区别两药差异的能力，即获得A优于B这一结果的把握度为90%；假设=0.2，1-=0.8，说明A优于B的把握度为80%。22新药临床试验为什么必须设对照组？假阴性误差：统计学上允许不超I类误差〔假阳性误差，〕：值常定为0.05；0.01。愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。II类误差〔假阴性误差，〕：值常定为0.1；0.2。愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。新药临床试验为什么必须设对照组？23I类误差〔假阳性误差，〕：值常定为0.05；0.01。新药临床试验为什么必须设对照组？通常，值定为0.05，值定为0.2，已能满足统计学要求。由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗效出现的差异是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义，以及判定这种显著意义的把握度有多大。24新药临床试验为什么必须设对照组？通常，值定为0.05，临床研究病例数的估计(1)2002年12月SFDA发布的?药品注册管理方法?规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本方法所规定的最低临床研究病例数要求。最小病例数要求：I期临床试验：20至30例。II期临床试验：100例。需进展盲法随机对照试验100对〔即试验药与对照药各100例〕。III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例〔100对〕，另200例试验药进展开放试验。IV期临床试验：2000例，开放试验。25临床研究病例数的估计(1)2002年12月S临床研究病例数的的估计(2)2.根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(，)n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为0.10,1-=0.90）26临床研究病例数的的估计(2)2.根据试验需要，按统计学要求临床研究病例数的估算举例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(，)病例数n=假设：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0.1090×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578则n=27临床研究病例数的估算举例(3)P1×(100-P1)+P2×对照试验类型28对照试验类型28对照药的选择阳性对照药临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药〔抚慰剂〕某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。29对照药的选择阳性对照药29抚慰剂(placebo)1.抚慰剂效应(placeboeffect)(1)抚慰剂的药理效应剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%(2)抚慰剂的不良反响剂量效应相关性2.抚慰剂在药物评价中的作用(1)排除非药物因素的作用，降低假阳性(2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性(3)排除精神作用在治疗中的作用(4)排除疾病本身的自发变化30抚慰剂(placebo)1.抚慰剂效应(placeboe使用抚慰剂对照的本卷须知1.应在有经历临床药理医生与/或有经历临床医生指导下进展。2.试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设抚慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。3.在设立抚慰剂对照的临床试验中，应对受试者进展医疗监护。4.参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。31使用抚慰剂对照的本卷须知1.应在有经历临床药理医生与/或有随机化〔Randomization)随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。其目的为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。常用的随机方法有：掷币法随机数字法区组随机化--采用区组随机表32随机化〔Randomization)随机化是指将病例随机化〔Randomization)区组随机表(0~19)11191559061372ABBBBABABAA1B1B2B3B4A2B5A3B6A41611218417108314BAABABABAAB7A5A6B8A7B9A8B10A9A1033随机化〔Randomization)区组随机表(0~19)3盲法试验〔BlindTrialTechnique〕单盲法试验SingleBlindTrialTechnique双盲法试验

DoubleBlindTrialTechnique双盲、双模拟法试验Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 34盲法试验〔BlindTrialTechnique〕单盲法双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药试验药1A药安慰剂对照药2B药安慰剂服A药组：(A试验药，B安慰剂1＋4)服B药组：(B试验药，A安慰剂2＋3)3435双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以A药、B药或不标明A药、B药，只标明入试病例序号。2.编随机表盲底分别2个信封，由试验负责医师与试验申办单位分别保存，试验完毕后全部病例报告表〔CRF〕验收后启盲〔或总结后启盲〕。必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单位。3.药盒上编号〔病人序号〕4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与本卷须知5.有确保受试者平安的措施。36盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验的试验药与对照药病人的依从性〔Patientcompliance)病人能否按规定服药忘服未能按要求服药自动减量或停药加服其他药物解决方法病人充分理解，给予合作加强管理方案中设计门诊病例最好不超过1/337病人的依从性〔Patientcompliance)病人能否疗效评价标准我国新药有效性评价采用4级评定标准：痊愈〔Cure〕：病症、体征、实验室〔化验等〕检查与专业特异指标均转为正常。显效〔MarkedlyImprovement〕：以上4个方面之一未恢复正常。进步〔Improvement〕：有2个方面未恢复正常。无效〔Failure〕：治疗3天后无变化或恶化。以痊愈＋显效的病例数统计有效率。38疗效评价标准我国新药有效性评价采用4级评定标准：38不良事件与所试药物之间关系的判定39不良事件与所试药物之间关系的判定39Karch与Lasagna提出不良反响判定标准与药物有关(1)该反响的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反响时，体液或组织中已有相应的药物浓度；(2)该反响符合所疑药物的反响类型；(3)该反响在停药后改善，重复给药又再现。很可能有关(1)该反响的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反响符合所疑药物的反响类型；(3)停药后该反响得到改善；(4)病人的临床状态不能合理解释该反响。可能有关(1)该反响的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反响符合所疑药物的反响类型；(3)病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。可能无关不符合上述标准的任何反响。40Karch与Lasagna提出不良反响判定标准与药物有关40不良反响与试验药物的关系41不良反响与试验药物的关系41药物不良反响主观病症评价方法42药物不良反响主观病症评价方法424343严重不良事件〔SAE〕报告制度在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监视管理部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名并注明日期。44严重不良事件〔SAE〕报告制度在临床试方案设计中出现的问题〔1〕目的不明确入选标准设置不当或不全病例排除或剔除标准不全诊断标准无依据试验设计无统计人员参加各中心病例分配不均匀未考虑盲法45方案设计中出现的问题〔1〕目的不明确45方案设计中出现的问题〔2〕对照药选择不当非随机给药剂量与推荐剂量不符疗效判断标准无依据缺乏客观疗效观察指标不良反响观察指标不全研究流程不合理CRF设计不合理46方案设计中出现的问题〔2〕对照药选择不当46Ⅲ期临床试验为治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和平安性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。47Ⅲ期临床试验为治疗作用确证阶段。47Ⅲ期临床试验方案设计要点应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：«新药审批方法»规定：试验组≥300例。单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验2种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放试验对照试验的设计：原那么上与II期盲法随机对照试验一样，也可不设盲进展随机对照开放试验。48Ⅲ期临床试验方案设计要点应在II期临床试验之后，新药申报生产Ⅳ期临床试验方案设计要点为新药上市后由申请人自主进展的应用研究阶段。目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反响；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进药物剂量等。开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进展小样本随机对照试验。病例数：>2000例。虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反响评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。49Ⅳ期临床试验方案设计要点为新药上市后由申请人自主进展的应用研临床试验标准操作规程(SOP)Standardoperatingprocedure(SOP)

是为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的操作规程。50临床试验标准操作规程(SOP)Standardoperat临床试验标准操作规程(SOP)试验前一、试验前需得到SDA同意进展临床试验的批文。二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格的证书。三、复习文献〔同时考虑本单位目前所承担的任务、该试验要求完成日期来确定是否同意承受此项临床试验〕。四、与申办单位签订合同。五、与申办者讨论并修订临床试验方案、病例报告表、知情同意书并签署试验方案。六、将临床试验方案报送伦理委员会审批，报送材料包括临床试验方案，病例报告表、知情同意书及向伦理委员会申请审批的申请表，并等待批准。51临床试验标准操作规程(SOP)试验前51临床试验SOP(续1)试验前：七、确定参加本项临床试验的临床试验研究人员，包括主要研究者、足够的医学和实验室研究人员。八、确定协作单位参加本项II期临床试验单位应具备以下条件：1)有符合GCP资格要求的临床试验组织机构与指导医师，能掌握临床医学与临床药理学根本知识及研究技能。2)具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备。3)参加试验的医师符合GCP的资格要求。4)该单位在国内具有一定的影响、水平。5)有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案。52临床试验SOP(续1)试验前：52临床试验SOP(续2)试验前：九、召开临床协作会议，讨论临床试验方案、学习赫尔辛基宣言、GCP指导原那么及有关药政规定。十、申办单位确定监视员，各临床参加单位记录监视员的姓名、单位、〔24小时均可找到的〕，以便有严重不良事件发生时24小时内报告申办者。十一、准备临床试验的SOP、流程图。十二、检查试验药品，包括药名、规格、批号、含量、有效期、生产厂家等标记是否齐全，质量与数量是否符合要求；熟悉试验药物的性质、药效及平安性。十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发。十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书。十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处于可用状态。53临床试验SOP(续2)试验前：53临床试验SOP(续3)试验中一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及流程图，并按时检查。二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。三、如果有必要对研究方案进展修改，必须获得主办单位和主要研究者的同意，修改后的方案需报伦理委员会批准。伦理委员会批准的修改方案应与原方案一同保存在档案文件中。四、试验中研究人员不得进展调整或变动。如有变化应报告主要研究者和主办单位。五、试验药品的使用应处于严格的控制中，药品的使用情况应由研究者给予明确的记录。六、涉及原始数据的所有试验步骤应进展详细和准确的记录，记录的结果应具有逐步回推的特点，从而可以确定试验时数据的质量及确保试验数据的完整性和准确性。54临床试验SOP(续3)试验中54临床试验SOP(续4)试验中：七、研究者必须将试验中出现的严重不良反响事件迅速报告给主办者和主要研究者，并由主要研究者负责在事件发生后的24小时内报告给研究方案规定的地方药政管理部门。八、研究者应与监视员或CRO人员按照GCP指导原那么的要求保持密切接触。九、试验中按期召开临床试验协作会议。十、研究者和主办者应确定在何地、由谁进展数据的统计工作，数据分析应在试验的中期和后期进展。十一、研究者应随时准备承受来自主办者或药政管理部门对试验数据的检查或审查。55临床试验SOP(续4)试验中：55临床试验SOP(续5)试验完毕后一、每一临床试验单位(小组)必须总结出在本单位(小组)进展的临床试验报告，并连同所有的病例报告表、临床别离菌呈交给主要临床试验中心(组长单位)。二、组长单位的研究人员全面复核病例报告表、统计人员完成电脑数据统计，并提供图、表表示。三、所有上述资料由主要研究者和来自主办者的审查员进展核实验收。四、主要研究者负责临床试验的质量及最终的临床试验总结报告。56临床试验SOP(续5)试验完毕后56临床试验SOP(续6)试验完毕后五、主办者负责将来自主要研究者的临床试验报告等资料上报给国家药品监视管理局。六、所有的新药资料包括文件、试验方案、病例报告表、总结报告等，保存在主要临床研究中心的专门档案中，保存日期应符合国家药品监视管理局的规定。七、准备在药品审评会议上对临床试验报告的结果进展辩论。八、要求申办单位提供审评通过的生产批件的复印件，并归档保存。57临床试验SOP(续6)试验完毕后57II期临床试验

PhaseIIClinicalTrial随机盲法对照临床试验BlindRandomizedControlledClinicalTrial侯芳北京大学临床药理研究所58II期临床试验

PhaseIIClinicalTria使用上市药物进行日常医疗对研究中新药(IND)进行临床试验作出安全有效性评价临床医师经过临床药理专业培训，获得结业证书临床药理医师参加临床药理基地组织的临床试验，积累本专业临床药理研究实践经验59使用上市药物对研究中新药(IND)临床医师经过临床药理临床药名词释义药品〔PharmaceuticalProduct〕：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。试验用药品〔InvestigationalProduct〕：临床试验中用作试验或参比的任何药品或抚慰剂。60名词释义药品〔PharmaceuticalProdu

名词释义临床试验〔Clinicaltrial)：指任何在人体〔病人或安康志愿者〕进展药品的系统性研究，以证实或提醒试验用药品的作用、不良反响及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与平安性。试验方案〔Protocol〕：表达试验的背景、理论根底和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。61名词释义临床试验〔Clinicaltrial)：指任名词释义知情同意书〔InformedConsentForm〕：是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者必须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合?赫尔辛基宣言?规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。伦理委员会〔EthicsCommittee,EC〕：由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织、其职责为核查临床试验方案及附件是否符合道德，并为之提供公众保证，确保受试者的平安、安康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。62名词释义知情同意书〔InformedConsent名词释义药品不良反响〔AdverseDrugReactions，ADRs〕：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反响。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害的而非所期望的、与药品应用有因果关系的反响，也应视为药品不良反响。不良事件〔AdverseEvent，AE〕：病人或临床试验受试者承受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。严重不良事件〔SeriousAdverseEvent，SAE〕：临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。63名词释义药品不良反响〔AdverseDrugR名词释义监查员〔Monitor〕：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进展情况和核实数据。稽查〔Audit〕：指由不直接涉及试验的人员所进展的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析舒服与试验方案、GCP及法规要求相符。视察〔Inspection〕：药品监视管理部门对有关一项临床试验的文件、设施、记录和其他方面进展官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进展。64名词释义监查员〔Monitor〕：由申办者任命并对申办II期临床试验

PhaseIIClinicalTrial为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和平安性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。65II期临床试验

PhaseIIClinicalTriaII期临床试验的目的确定试验样品是否平安有效与对照组比较有多大治疗价值通过试验确定适应症找出最正确的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等对本品有何不良反响及危险性做出评价并提供防治方法66II期临床试验的目的确定试验样品是否平安有效9如何按照GCP要求进展临床试验执行?赫尔辛基宣言?，遵循伦理原那么，熟悉审评法规，到达GCP指导原那么中规定的伦理与科学两方面的要求。67如何按照GCP要求进展临床试验执行?赫尔辛基如何进展II期临床试验1．新药临床试验必须有我国药政管理当局〔国家食品药品监视管理局，StateFoodDrugAdministration，SFDA〕的批件。2．应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指导原那么，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理标准〔ICH－GCP〕。3．伦理道德方面的考虑。4．学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原那么与方法。5．制定II期临床试验方案〔protocol〕与临床试验标准操作规程〔SOP〕。6．建立确定临床试验质量的质控组织系统。68如何进展II期临床试验1．新药临床试验必须有我国药政管理当局新药临床药理评价与临床试验标准II期临床试验方案设计需遵循的根本原那么和指导原那么：1?赫尔辛基宣言?2中华人民共和国?新药审批方法?1985年7月1日发布执行，1998年修订。修订本于1999年5月1日由SFDA发布实施。2002年12月实施?药品注册管理方法?。3中国GCP指导原那么：1998年3月2日发布(试行)，修订版1999年9月1日由SFDA实施。4WHOGCP指导原那么5ICH－GCP指导原那么应了解并努力执行新药临床试验国际标准。如承担国外一类新药的临床试验，应同时执行我国GCP与ICH－GCP。6新药临床研究指导原那么69新药临床药理评价与临床试验标准II期临床试验方案设计需遵循的II期临床试验前应考虑的伦理原那么1．应遵照执行以下几条：赫尔辛基宣言伦理原那么、GCP指导原那么、SFDA注册要求。2．在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险。3．确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、平安与隐私。4．临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开场前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。5．治疗开场前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书。6．参加试验的医生时刻负有医疗责任。7.每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练。8.应在试验前作好临床试验质量控制的准备。70II期临床试验前应考虑的伦理原那么1．应遵照执行以下几条：我国GCP规定临床试验方案内容我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1)临床试验的题目和立题理由。(2)试验的目的、目标；试验的背景，包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，对人体的可能危险与受益。(3)进展临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资格和地址。(4)试验设计包括对照或开放、平行或穿插、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等.71我国GCP规定临床试验方案内容我国GCP规定我国GCP规定临床试验方案内容(续1)(5)病例入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法和时间；病例淘汰标准。(6)根据统计学原理计算出要到达试验预期目的所需病例数。(7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。(8)拟进展的临床和实验室检查工程、测定次数和药代动力学分析等。(9)试验用药，包括抚慰剂、对照药的登记、使用记录、递送、分发方式、储藏条件的制度。72我国GCP规定临床试验方案内容(续1)(5)病例入选标准、我国GCP规定临床试验方案内容(续2)(10)临床观察、实验检查的工程和测定次数、随访步骤，保证受试者依从性的措施。(11)中止和停顿临床试验的标准，完毕临床试验的规定。(12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。(14)不良事件的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。(15)试验编码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。73我国GCP规定临床试验方案内容(续2)(10)临床观察、实我国GCP临床试验方案内容(续3)(16)评价试验结果采用的方法〔如统计学方法〕和从总结报告中剔除病例的依据。(17)数据处理与记录保存的规定。(18)临床试验的质量控制与质量保证。(19)临床试验预期的进度和完成日期。(20)试验完毕后的医疗措施。(21)如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。(22)参考文献74我国GCP临床试验方案内容(续3)(16)评价试验结果采用临床试验设计(designofclinicaltrial)1．对照试验(controlledclinicaltrial)2．随机化(randomization)3．盲法试验(blindtrialtechnique)4．抚慰剂(placebo)5．病例选择标准(inclusioncriteria)6．病例淘汰标准(exclusioncriteria)7．剂量与给药方法(dosageandadministration)75临床试验设计(designofclinicaltria临床试验设计(续)8．药效评价(assessmentofresponses)9．不良反响评价(evaluationofadversedrugreactions)10．病人签署知情同意书(informedconsent)11．病人依从性(patientcompliance)12．病例数估计(assessmentoftrialsize)13．病例记录表(casereportingforms,CRF)14．数据处理(datamanagement)15．统计分析(statisticalanalysis)16．终止试验(terminationoftrial)17．试验总结报告(finalreport)76临床试验设计(续)8．药效评价(assessmento新药临床试验为什么必须设对照组？当A，B两药治疗结果出现差异时首先要确定这种差异〔A优于B〕是由于药物因素〔A药确实作用比B强〕还是由于非药物因素〔偶然因素造成，是假阳性〕对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差异有无统计学显著性意义。77新药临床试验为什么必须设对照组？当A，B两药治疗结果出现差异新药临床试验为什么必须设对照组？用统计学的无效假设〔Nullhypothesis〕来分析先假定A与B并无差异－－所表现出的差异是非药物因素即机遇〔Probability，概率〕所造成，称为假阳性。当概率P值<5％，甚至<1％，说明A，B之间的差异有95％以上甚至99％以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。假阳性误差——I类误差，用值表示当=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。78新药临床试验为什么必须设对照组？用统计学的无效假设〔Null新药临床试验为什么必须设对照组？假阴性误差：统计学上允许不超过20％。用值表示，1-为把握度。假设=0.1，1-=0.9，说明试验中区别两药差异的能力，即获得A优于B这一结果的把握度为90%；假设=0.2，1-=0.8，说明A优于B的把握度为80%。79新药临床试验为什么必须设对照组？假阴性误差：统计学上允许不超I类误差〔假阳性误差，〕：值常定为0.05；0.01。愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。II类误差〔假阴性误差，〕：值常定为0.1；0.2。愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。新药临床试验为什么必须设对照组？80I类误差〔假阳性误差，〕：值常定为0.05；0.01。新药临床试验为什么必须设对照组？通常，值定为0.05，值定为0.2，已能满足统计学要求。由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗效出现的差异是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义，以及判定这种显著意义的把握度有多大。81新药临床试验为什么必须设对照组？通常，值定为0.05，临床研究病例数的估计(1)2002年12月SFDA发布的?药品注册管理方法?规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本方法所规定的最低临床研究病例数要求。最小病例数要求：I期临床试验：20至30例。II期临床试验：100例。需进展盲法随机对照试验100对〔即试验药与对照药各100例〕。III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例〔100对〕，另200例试验药进展开放试验。IV期临床试验：2000例，开放试验。82临床研究病例数的估计(1)2002年12月S临床研究病例数的的估计(2)2.根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(，)n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为0.10,1-=0.90）83临床研究病例数的的估计(2)2.根据试验需要，按统计学要求临床研究病例数的估算举例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(，)病例数n=假设：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0.1090×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578则n=84临床研究病例数的估算举例(3)P1×(100-P1)+P2×对照试验类型85对照试验类型28对照药的选择阳性对照药临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药〔抚慰剂〕某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。86对照药的选择阳性对照药29抚慰剂(placebo)1.抚慰剂效应(placeboeffect)(1)抚慰剂的药理效应剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%(2)抚慰剂的不良反响剂量效应相关性2.抚慰剂在药物评价中的作用(1)排除非药物因素的作用，降低假阳性(2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性(3)排除精神作用在治疗中的作用(4)排除疾病本身的自发变化87抚慰剂(placebo)1.抚慰剂效应(placeboe使用抚慰剂对照的本卷须知1.应在有经历临床药理医生与/或有经历临床医生指导下进展。2.试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设抚慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。3.在设立抚慰剂对照的临床试验中，应对受试者进展医疗监护。4.参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。88使用抚慰剂对照的本卷须知1.应在有经历临床药理医生与/或有随机化〔Randomization)随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。其目的为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。常用的随机方法有：掷币法随机数字法区组随机化--采用区组随机表89随机化〔Randomization)随机化是指将病例随机化〔Randomization)区组随机表(0~19)11191559061372ABBBBABABAA1B1B2B3B4A2B5A3B6A41611218417108314BAABABABAAB7A5A6B8A7B9A8B10A9A1090随机化〔Randomization)区组随机表(0~19)3盲法试验〔BlindTrialTechnique〕单盲法试验SingleBlindTrialTechnique双盲法试验

DoubleBlindTrialTechnique双盲、双模拟法试验Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 91盲法试验〔BlindTrialTechnique〕单盲法双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药试验药1A药安慰剂对照药2B药安慰剂服A药组：(A试验药，B安慰剂1＋4)服B药组：(B试验药，A安慰剂2＋3)3492双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以A药、B药或不标明A药、B药，只标明入试病例序号。2.编随机表盲底分别2个信封，由试验负责医师与试验申办单位分别保存，试验完毕后全部病例报告表〔CRF〕验收后启盲〔或总结后启盲〕。必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单位。3.药盒上编号〔病人序号〕4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与本卷须知5.有确保受试者平安的措施。93盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验的试验药与对照药病人的依从性〔Patientcompliance)病人能否按规定服药忘服未能按要求服药自动减量或停药加服其他药物解决方法病人充分理解，给予合作加强管理方案中设计门诊病例最好不超过1/394病人的依从性〔Patientcompliance)病人能否疗效评价标准我国新药有效性评价采用4级评定标准：痊愈〔Cure〕：病症、体征、实验室〔化验等〕检查与专业特异指标均转为正常。显效〔MarkedlyImprovement〕：以上4个方面之一未恢复正常。进步〔Improvement〕：有2个方面未恢复正常。无效〔Failure〕：治疗3天后无变化或恶化。以痊愈＋显效的病例数统计有效率。95疗效评价标准我国新药有效性评价采用4级评定标准：38不良事件与所试药物之间关系的判定96不良事件与所试药物之间关系的判定39Karch与Lasagna提出不良反响判定标准与药物有关(1)该反响的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反响时，体液或组织中已有相应的药物浓度；(2)该反响符合所疑药物的反响类型；(3)该反响在停药后改善，重复给药又再现。很可能有关(1)该反响的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反响符合所疑药物的反响类型；(3)停药后该反响得到改善；(4)病人的临床状态不能合理解释该反响。可能有关(1)该反响的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反响符合所疑药物的反响类型；(3)病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。可能无关不符合上述标准的任何反响。97Karch与Lasagna提出不良反响判定标准与药物有关40不良反响与试验药物的关系98不良反响与试验药物的关系41药物不良反响主观病症评价方法99药物不良反响主观病症评价方法4210043严重不良事件〔SAE〕报告制度在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监视管理部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名并注明日期。101严重不良事件〔SAE〕报告制度在临床试方案设计中出现的问题〔1〕目的不明确入选标准设置不当或不全病例排除或剔除标准不全诊断标准无依据试验设计无统计人员参加各中心病例分配不均匀未考虑盲法102方案设计中出现的问题〔1〕目的不明确45方案设计中出现的问题〔2〕对照药选择不当非随机给药剂量与推荐剂量不符疗效判断标准无依据缺乏客观疗效观察指标不良反响观察指标不全研究流程不合理CRF设计不合理103方案设计中出现的问题〔2〕对照药选择不当46Ⅲ期临床试验为治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和平安性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。104Ⅲ期临床试验为治疗作用确证阶段。47Ⅲ期临床试验方案设计要点应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：«新药审批方