免疫学系列-微生物学基础

第33章逆转录病毒

逆转录病毒:一组含有逆转录酶的RNA病毒。逆转录病毒

慢病毒属：HIV

δ逆转录病毒属：人类嗜T细胞病毒（HTLV）

HTLV-1:成人T细胞白血病反转录病毒的共同特征形态：球形，有包膜，80～120nm基因：+SSRNA，二聚体，核心中反转录酶复制：通过DNA中间体能与宿主细胞DNA整合病毒有组织亲嗜性，出芽方式释放

人类免疫缺陷病毒（HIV）

HumanImmunodeficiency

Virus

是获得性免疫缺陷综合征(Acquired ImmunodeficiencySyndrome,AIDS）的病原体艾滋病即AIDS的音译人类免疫缺陷病毒HIV：获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的病原体【发现、命名】1981年：美国首次报道AIDS；1983年：法国巴斯德研究所首次分离到1株逆转录病毒，称为淋巴结肿大相关病毒（LAV）；

1984年：美国国立卫生研究院（NIH）也分离几株，称为人类嗜TC病毒III型（HTLV-III）；

1986年：国际病毒分类委员会将二者统一命名为HIV人类免疫缺陷病毒HIV：【全球流行情况】

2002年12月：目前全球累计HIV感染人数达4200万；2002年内：全世界有310万人死于爱滋病;

新增感染HIV的人数约500万;

非洲仍然是世界上爱滋病发病最严重的地区，其次是亚洲和太平洋地区（病毒携带者总数已达到720万）。每天感染16000人人类免疫缺陷病毒HIV：【我国目前流行情况】

人数：2002年底，我国HIV感染者已达100余万。专家估计，如果不能有效控制，到2010年，估计中国爱滋病患者将接近两千万。流行趋势：开始从吸毒、卖淫等易感人群向普通人群蔓延。

传播途径：静脉吸毒共用注射器，占63.7%；性途径占8.1%；经采血（浆）途径占9.3%；Epidemiology(till2003)中国两大艾滋病流行区DistributionofHIVInfectionsbyAgeAGenerationLost一代人的丧失HIV的生物学性状形态结构HIV复制HIV分型抵抗力培养特性HIV模式图生物学特性1、形态和结构形态：HIV呈球形，直径80～120nm核电镜下的HIV

外膜结构

衣壳蛋白p24p17内膜蛋白核衣壳蛋白p7逆转录酶gp41gp120RNA脂双层包膜

外层:脂双层包膜+

内层:p17内膜蛋白

核心:致密柱状核心gp120：包膜表面刺突gp41：跨膜蛋白病毒RNA逆转录酶、整合酶、蛋白酶等衣壳蛋白p24HIVRNAP24衣壳蛋白P17内膜蛋白Gp120Gp41包膜蛋白逆转录酶HIV结构示意图2、HIV的生活周期

增殖周期包括5个阶段：

吸附穿入脱壳复制与合成装配与释放

吸附

HIV主要通过gp120与宿主细胞膜表面的相应受体结合进入细胞。

CD4抗原辅助受体CD4+细胞HIVgp120结合CD4/辅助受体HIV的生活周期－吸附进入细胞CD4+T细胞是主要的靶细胞人

HeLa细胞转染CD4抗原的人HeLa细胞没有感染感染装配成核衣壳病毒RNARNA：DNA双链DNA双链DNA整合到宿主细胞基因组中形成前病毒RNAmRNA子代病毒的基因组子代病毒蛋白以出芽的方式释放HIV的复制HIV的释放HIV的生活周期3、分型

HIV有两型：HIV-1，引起全球流行；

HIV-2，呈地域性流行（西非）；基因组变异频繁，同一感染者的HIV基因也有差异。4.培养特性

仅感染表面有CD4分子的细胞，只有在激活的细胞中，才能发生增殖性感染HIV对理化因素的抵抗力不强，56℃加热10分钟化学消毒剂：0.2%次氯酸纳、0.1%漂白粉、70%乙醇、0.3%过氧化氢、1%戊二醛等处理

10分钟均能灭活病毒。室温（20℃-22℃）可存活7天5、抵抗力四、致病性和免疫性1.传染源a）HIV无症状携带者b）艾滋病患者血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液、脑脊液、骨髓等标本中均可分离到病毒。

2）血液传播：医源性吸毒者1）性传播：STD之一同性恋异性恋

2.传播途径3）母婴传播：胎盘产道哺乳3、HIV的致病特点和机理HIV感染和致病的主要特点:选择性地侵犯CD4+的细胞，引起以CD4+细胞缺陷和功能障碍为中心的严重免疫缺陷。CD4+细胞:Th细胞，单核-巨噬细胞、树突状细胞、神经胶质细胞、皮肤的朗格汉斯细胞及肠道粘膜的杯状细胞等。

（1）CD4+细胞受损；（2）HIV干扰T细胞的抗原识别；（3）HIV诱导的自身免疫应答；（4）HIV超抗原成分的致病作用；（5）HIV的播散；（6）HIV的其它病理作用。

HIV的主要致病机制：

①病毒在细胞内增殖干扰细胞的正常代谢；②子代病毒出芽释放导致细胞被破坏；细胞融合被感染的CD4+

细胞gp120阳性未感染的CD4+细胞gp120阴性③融合形成多核巨细胞，其寿命明显缩短；gp120CD4④HIV诱导细胞凋亡；凋亡小体受染CD4+细胞细胞毒性

T细胞⑤特异性细胞毒效应HIV干扰T细胞的抗原识别

CD4与MHC-Ⅱ类分子的相互作用是T细胞识别抗原肽所必需的，HIVgp120与CD4分子的结合干扰了T细胞对抗原的识别，使T细胞不能对HIV发生有效的免疫应答。

HIV诱导的自身免疫应答

HIVgp120和MHC-Ⅱ类分子均能与CD4分子的相同区域结合，提示这两种分子可能存在共同决定簇，因此针对HIVgp120的特异性抗体能与MHC-Ⅱ类分子发生交叉反应，破坏免疫活性细胞。HIV超抗原成分的致病作用

HIV基因编码产物有超抗原样作用，其致病机制为：①作为T细胞的强活化剂，过度激活T细胞，最终导致T细胞无能反应或细胞死亡；②激活多克隆B细胞，造成B细胞功能紊乱。

HIV的播散

HIV在单核/巨噬细胞内低度增殖，并将病毒播散至其它组织。HIV的其它病理作用HIV感染单核/巨噬细胞，可损伤其趋化、粘附、杀伤和抗原提呈能力；HIV可诱导巨噬细胞分泌大量IL-1和TNF-α，导致患者长期低热，并引起恶病质；受染的DC抗原提呈功能下降并可将病毒传播给CD4+T细胞。HIV引起以CD4+细胞缺陷和功能障碍为中心的严重免疫缺陷。

（1）细胞免疫功能低下（2）体液免疫功能紊乱（3）侵犯多种组织器官CD4+T细胞数量减少

健康人外周血中CD4+T细胞数量为1000个/ml，晚期AIDS患者则在100个/ml以下。迟发型变态反应减弱或消失；T细胞对有丝分裂原、特异性抗原、同种异体抗原的增殖反应低下；由T细胞或NK细胞引起的细胞毒性反应CD4+T细胞功能障碍

体液免疫功能紊乱

在疾病早期由于B细胞的多克隆性激活可出现高免疫球蛋白血症、多种自身抗体产生、CIC形成。随着病情的发展，抗体的产生能力下降。通过感染单核-巨噬细胞、DC、神经胶质细胞、皮肤的朗格汉斯细胞及肠道粘膜的杯状细胞等少量表达CD4分子的细胞，HIV被播散到全身，引起中枢神经系统、肺、肠及其它器官感染致病。侵犯多种组织器官4、HIV感染的临床特点

原发感染急性期

无症状潜伏期

艾滋病相关综合征

艾滋病

原发感染急性期

HIV增殖、扩散---感染者血清中出现HIV抗原;出现发热、咽炎、肌肉痛、关节痛、淋巴结肿大、皮肤斑丘疹和粘膜溃疡等自限性症状。

无症状潜伏期感染者无明显症状；外周血中HIV抗原含量很低或检测不到;少量病毒在细胞内低水平持续复制，大部分HIV以前病毒的形式整合于宿主细胞的染色体内；持续6个月至10年。艾滋病相关综合征当机体受到某些因素激发，HIV在细胞内大量复制并造成免疫系统进行性损害；患者出现发热、盗汗、疲倦、慢性腹泻、体能消耗和持续性淋巴结肿大等症状。

典型的AIDS有三大临床表现：①机会感染②恶性肿瘤的发生③神经系统异常不加干预，2年内死亡机会感染是AIDS患者死亡的重要原因之一；涉及细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原体，以卡氏肺囊虫、白色念珠菌、HSV、CMV、肝炎病毒、隐球菌、鼠弓形体等常见。卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的,象鹅口疮,不危及生命但十分讨厌.

左图为念珠菌性肺炎恶性肿瘤的发生

如kaposi肉瘤和B细胞淋巴瘤等恶性肿瘤。神经系统异常

约有1/3的AIDS患者出现中枢神经系统疾病，如艾滋病痴呆综合征，表现为记忆衰退、偏瘫、颤抖、痴呆等神经、精神症状。5、机体对病毒的免疫力

机体可以产生多种抗体和细胞免疫，但不足以清除病毒。原因：①病毒的潜伏感染状态;②病毒包膜糖蛋白的变异；③机体免疫低下不足以清除病毒等因素有关。五、微生物学检查法1、检测抗体

ELISA

快速检测HIV抗体筛选实验Westernblot（免疫印迹试验）确证实验2、检测病毒抗原常检测HIV的P24蛋白。病毒感染的急性期出现，潜伏期常为阴性，病情发展至艾滋病症状出现时又可检出。

3、检测病毒核酸

六、防治原则（1）预防HIV感染综合措施（2）疫苗的研究（3）抗病毒治疗（1）预防HIV感染的综合措施

①建立HIV感染的监测网络系统。②加强宣传教育，普及预防知识，打击卖淫、嫖娼、贩毒及抵制吸毒等；③加强血源和移植器官的筛选与管理；④加强国境检疫等。

尚未获得理想的疫苗，在疫苗研究中遇到的最大难题仍然是HIV包膜的高度变异性，目前的研究主要有以下几方面：基因工程疫苗人工合成疫苗重组活疫苗

HIV突变株疫苗

由于HIV病毒株快速变异，使获得具有广泛保护性的疫苗研制变得十分困难。（2）疫苗的研制

一个病人体内病毒氨基酸序列的变化为

1-6%变化最大的蛋白是gp120病毒多态性HIV从感染患者到出现临床症状，病毒已发生很大变化

目前使用多种药物的综合治疗，以防止耐药的发生。主要有三类：核苷类逆转录酶抑制剂

非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂（3）抗病毒治疗

“鸡尾酒疗法”被证明可以有效控制病毒复制扩散、延缓病毒感染者发病时间和延长病人生命

鸡尾酒疗法“鸡尾酒”疗法一种蛋白酶抑制剂+两种逆转录酶抑制剂。每一种药物针对艾滋病毒繁殖周期中的不同环节，从而抑制或杀灭艾滋病毒，从而使患者的发病时间延后数年。华裔科学家－何大一博士Th