物理有机化学脂肪素亲核取代反应课件

气相中的取代反应研究得最多的是带负电荷的亲核试剂进攻中性分子。气相的反应与液相有很大不同，用对液相反应的理解去看气相反应会有些难以理解。例如，下列表中某些反应是强烈放热的，但反应速率却很慢。Thisisperplexingbecausethepotentialenergyofanionandaneutralmoleculeinthegasphasemustdecreaseasionandmoleculedrawneartoeachotherallowingstabilizingion-dipoleforcestobecomeimportant.Itseemsreasonablethatoncetheyareclosetogether,ifreactionbetweenthemwerehighlyexothermic,thisreactionshouldproceedveryrapidly.I.SN2ReactionsintheGasphase气相中的取代反应研究得最多的是带负电荷的亲核试剂进攻中性分子1reactionk(10-9cm3molecule-1s-1)ΔH0(kcalmol-1)ΔH0(kJmol-1)OH-+CH3Cl1.6-47.5-199F-+CH3Cl0.8-28.5-119CH3O-+CH3Cl0.49-39.3-164CH3S-+CH3Cl0.78-31.0-13037Cl-+CH335Cl0.0060.00.0CN-+CH3Cl<0.001-27.2-114RateconstantsforSN2reactionsinthegasphasereactionk(10-9cm3molecule-1s-12OlmsteadandBrauman提出了一种机理来解释这种现象。根据他们的双井机理，当离子和中性分子接近时，势能降低，当形成一种松散的离子-分子络合物时，势能达到最低。但当离子和分子进一步再接近以发生取代时，其势能就会升高，当达到过渡态时为最高，然后逐渐再降低，其最低处相应于产物分子和离去基离子的松散的络合物。ReactioncoordinatediagramforanexothermicNuc－

+RX→NucR+X－

reactioninthegasphase.这样的反应的速率即使在过渡态的势能低于起始物也不一定快，其原因在于熵控制。从较松的络合物A到较紧的过渡态的熵变是较大的负值，而离解成产物是正的。气相中的反应速率与起始物和过渡态的熵差有关，也与过渡态的能垒高低有关。OlmsteadandBrauman提出了一种机理来解3比较SN2反应的气相和液相的反应进程图，必然会有两个问题：(l)为什么气相反应中会有两个能量低谷而在液相反应中却没有？(2)为什么气相反应中的自由能通常比在液相中的相同反应低很多？

例如，氯负离子与溴甲烷的反应is2.5Kcalmol-1(10.5kJmol-1)belowthatofthereactantsinthegasphasebut17.7kcalmol-1(74.1kJmol-1)aboveindimethylformamidesolvent。Theanswertothefirstquestionisthat在液相当亲核试剂与底物分子的偶极相互作用时，其势能确有降低，但亲核试剂在接近底物分子时也要去溶剂化，这种去溶剂化使势能升高，并且足以抵消与底物分子的偶极相互作用所产生的势能降低。Theanswertothesecondquestionalsoinvolvessolvationofthenucleophileinsolution.Thedifferenceinpotentialenergybetweengroundstateandtransitionstateinsolutionissolargebecauseinthestartingmaterialthenucleophileissolvated（溶液中底物是溶剂化的，因此位能较低）andthusstabilized.Inthetransitionstateitisappreciablydesolvated．（在过渡态是去溶剂化的）比较SN2反应的气相和液相的反应进程图，必然会有两个问题：(4Ⅱ、Ionpairtheory1.AMORECOMPLETEPICTUREOFSN1PATHWAYS虽然有些取代反应遵循极限的SN1机理，很多经由正离子中间体的取代反应其机理可能有下列一或两点的“修正”：（l）Thesolventprovidesnucleophilicassistancetoionization:（2）Thenucleophileattacksacarbocation-leavinggroupionpairratherthanafreecarbocation．NucleophilicAssistancebytheSolventtoIonization事实上经典的SN1和SN2可以被认为是两种极限的机理。它们之间是泾渭分明的。事实上人们早就认识到亲核取代反应应该是有着机理谱的。很多实验证明了亲核取代反应机理谱的存在。Ⅱ、Ionpairtheory虽然有些取代反应遵循极限5在40年代，GrunwaldandWinstein发展了一种线性自由能关系，用来检验底物在SN1亲核取代反应中有没有受到溶剂的亲核协助(而电离)。一开始，他们选择了t-butylchloride作为模型化合物，认为叔丁基氯能在任何情况下都不需要在亲核协助下电离。利用叔丁基氯建立了一套溶剂电离标度，称为Y值：(理论上Y只反映溶剂的电离能力而不包括亲核能力)。GrunwaldandWinstein把Y值用在线性自由能关系中。在这个式中，misasubstrateparameterandindicatestheextenttowhichtheparticularsubstratebeingexamineddependsonsolventionizingpower－thatis,itindicatesthedegreetowhichthesubstrateundergoesunassistedionization.Ks0:叔丁基氯在某一其它溶剂中的反应速率常数；EvidencefromLinearFree-EnergyRelationships在40年代，GrunwaldandWinstein发展了6但是后来Schleyer在研究下列化合物（1）的重排时发现，其实在叔丁基氯的电离过程中溶剂的亲核协助还是很严重的。1-氯金刚烷在各种溶剂中的溶剂解速率对Y值作图，发现在有亲核性的溶剂中是很好的直线，但在氟代溶剂中却严重偏离直线。氟代溶剂具有高的电离能力，但没有亲核性。在这些溶剂中，1-氯金刚烷的溶剂解速率比按这些溶剂的Y值所对应的要快很多。在乙醇中，叔丁基氯比1-氯金刚烷快3000倍，但在非亲核性的97%六氟异丙醇/水中只快3倍。因此，叔丁基氯在亲核性溶剂中一定是在亲核协助下电离的。这其实就是指出了通常的SN1反应并不是“纯”的SN1,底物并不完全靠自身电离，因为氯代叔丁烷的亲核取代通常被认为是标准的SN1机理。1-氯金刚烷的电离被认为不可能有亲核协助。但是后来Schleyer在研究下列化合物（1）的重排时发现，7A:acetone,E:ethanol,M:methanolA:acetone,E:ethanol,M:met8Bentley认为他设计的式子可以把1-氯金刚烷的溶剂解速率与绿代叔丁烷的溶剂解速率联系起来，Y:与以前的定义同，但用的是1-氯金刚烷为标准化合物；m的定义也与前同，但也是以1-氯金刚烷为1；溶剂的亲核性用N表示，并且有下式为定义：其中0.3Y用于校正溶剂的电离能力对于对甲苯磺酸甲酯溶剂解速率的敏感性，l是底物对溶剂的亲核性的敏感性参数。原以为这样设计的Y值可以很好地表示溶剂的极性而与底物无关。但实际上发现溶剂的电离能力还与底物的离去基有关。例如，对甲苯磺酸-1-金刚烷酯的溶剂解速率与1-氯金刚烷的溶剂解速率不成线性关系。这样就要建立不同离去基的不同的Y值。Bentley认为他设计的式子可以把1-氯金刚烷的溶剂解速率9Evidencefromα-HydrogenIsotopeffectsSN2反应的α-氘同位素效应的值在大约为1.因为在SN2的过渡态中，中心碳原子的前后都有基团，α-氢的弯曲振动自由度受阻。但在limitingSN1中，没有亲核试剂进攻，其α-氘同位素效应的值预期和实测都要大于1.其大小与离去基的种类有关，其典型值对磺酸酯为1.22和1.25，氯为1.15，溴为1.13.溶剂解反应中其α

-同位素效应介于这些值和1之间的就是有溶剂的亲核协助。IonPairsasIntermediatesinNucleophilicSubstitution现在有很多证据证明在绝大多数的SN1反应中，acarbocationelectrostaticallyremovedfromitsleavinggroupisneverformedbutinsteadthenucleophileattacksanionpair．Evidencefromα-HydrogenIsoto10溶剂解反应常常得到取代和消除的混合物。如果是纯粹的SN1机理，离去基完全与碳正分离，则离去基的性质就不应影响到产物的取代与消除的比例，这个比例应仅与介质有关。Evidencefromproducts

溶剂解反应常常得到取代和消除的混合物。如果是纯粹的SN1机理11下表给出了不同叔丁基衍生物在三种溶剂中的溶剂解的产物比。水作为电离能力最强的溶剂，不同叔丁基衍生物的溶剂解的产物比确实与离去基无关。但在极性较小的溶剂中，产物比确与离去基有关，这说明中间体中该离去的负离子还是距碳正离子很近，以致影响到C+其后的反应。MolpercentalkeneXint-Bu-XH2O75ºCC2H5OH75ºCCH3COOH75ºCCl7.644.273Br6.636.069.5I6.032.3S+(CH3)2ClO46.517.811.7PartitionBetweenEliminationandSubstitutionint-Butyl-XSolvolysis下表给出了不同叔丁基衍生物在三种溶剂中的溶剂解的产物比。水作12从烯丙型底物的研究也得到相同的结论。烯丙位的离去基离去后带正电荷的p-轨道可以与双键共轭，产生离域的烯丙基正离子，如果该离子是自由的，从a和b应得相同比例的中间体，得到的产物P1和P2的比例也应相同。但事实上在很多反应中未重排的产物为主。Again,theresultindicatesanintermediateinwhichtheleavinggroupisstillcloselyassociatedwiththeion.从烯丙型底物的研究也得到相同的结论。烯丙位的离去基离去后带正13产物的立体化学也提供了离子对的证据。虽然有些手性底物反应后得到完全外消旋的产物，如二苯甲基类，但有些叔碳的底物，虽然无论如何都应按不需亲核协助的自动电离的SN1方式反应，但就是得到部分外消旋的产物。一个例子是化合物11，当它在甲醇中溶剂解，得到46%外消旋，54%构型翻转的产物。位阻很大的化合物12在醋酸中得到醋酸酯，90%外消旋，10%构型翻转。l-phenylethylchloride(13)在醋酸中得到部分外消旋的1-苯基醋酸乙酯，eventhoughadditionofacetateiondoesnotincreasetherate.11EvidencefromStereochemistry

产物的立体化学也提供了离子对的证据。虽然有些手性底物反应后得14这些结果都可以用底物解离成紧密离子(contactionpair)对来解释。碳正的前面被离去基所保护，溶剂只能从背面进入。部分外消旋可以是产生于紧密离子对阶段碳正离子的reorientation，也可以产生于紧密离子对进一步变成溶剂分隔离子对，这时溶剂可以从碳正的两边进入。反应物消失的速度(或产物生成)常由滴定生成的酸根离子来测定所以常表示为titrametricrateconstant,kt.表示手性消失的可以有两种速率：kα：总的光学活性消失的速率，krac,还没反应的原料的外消旋速率，kex,未反应掉的原料的同位素交换速率。这些结果都可以用底物解离成紧密离子(contaction15Winstein小组发现，在溶剂解反应中，光学活性消失的速率(kα)经常大于产物生成速率(kt)(kα>kt)。例如，对氯二苯氯甲烷在醋酸中的溶剂解的kα/kt比在30到70之间;在含水丙酮中大约是5.外消旋速度快意味着除了生成产物造成的外消旋以外，还有其他过程使原料比生成产物更快地外消旋化。这种过程可以是自由的离去基与自由的碳正的重新结合，也可能是离子对的返回。但第一种可能可以被排除，因为在有额外加的同位素标记的*X－存在下，起始物外消旋的速率要比同位素交换(X－

for*X－)快得多。Winstein小组发现，在溶剂解反应中，光学活性消失的速率16因此，一定存在着某种中间体，其中的C-X键已经断了，但正负离子还是紧密聚在一起，这可能就是离子对。Goering等人发展了一种能测定更接近实际电离速率的方法。他们用芳香酸酯为底物，通常用对硝基苯甲酸酯。下列反应说明如果把酸中的羰基氧用同位素标记，一旦电离，由于酸根负离子中两个氧是等同的，因此当正负离子重新结合时，标记氧就趋于在羰基和烷氧上平均分布，而这个过程一定快于外消旋化。确实，对各种取代的二苯甲基酯底物，未反应底物的外消旋总是慢于氧的平均化。苯甲酸α-苯基乙酯的情况也相似。因此，测得的标记氧扩散的速度是最接近于电离速度的。但还是存在氧电离下来后，来不及两个氧平均化，原来的烷氧又连上去的可能。因此，一定存在着某种中间体，其中的C-X键已经断了，但正负离17Goering已证明对于对硝基苯甲酸-α,γ-二甲基烯丙基酯确实是在氧平衡前返回，对于对硝基苯甲酸-α-苯基-γ-甲基烯丙基酯是在氧平衡达到或几乎达到才返回。ChangandLeNoblehaveintroducedamoreeasilyusedvariantofGoering’smethod.Insteadof18Otheyuse17Oastheisotopiclabelandfollowitsequilibrationby17Onmr.Goering已证明对于对硝基苯甲酸-α,γ-二甲基烯丙基酯18至此，可知有的SN1反应经由离子对进行。因此，应对离子对进行讨论。可以看到，有紧密离子对和溶剂分隔离子对。最初关于两种离子对存在的证据来自于Winstein观察到所谓特殊盐效应。对于经由离子中间体进行的有机反应，其反应速率随介质的介电常数的增大而增大。因此，SN1反应会由于加入非同离子而加速。对于通常的溶剂解反应，例如醋酸，含水丙酮和乙醇，这种速率的增加服从下列线性关系式：ContactandSolvent-SeparatedIonPairk0:未加盐时的速率；ksalt:反应液中加盐后的速率但是，有些反应体系不完全遵循这个规律，即使加的盐完全没有亲核性。例如，下列化合物在醋酸中溶剂解，至此，可知有的SN1反应经由离子对进行。因此，应对离子对进行19例如，下列化合物在醋酸中溶剂解，当加入很少量非亲核性的LiClO4时，反应会突然加速，当LiClO4继续增加，其反应速率的增加逐渐变慢，直到符合上式的线性关系。Winstein解释这是因为在电离时生成了紧密离子对和溶剂分隔离子对。例如，下列化合物在醋酸中溶剂解，当加入很少量非亲核性的LiC20其他更近的实验证明紧密离子对和溶剂分隔离子对都是重要的。例如，手性的2-金刚烷基衍生物溶剂解得到的产物略为有点构型保持，这与反应主要是在溶剂分隔离子对阶段进行相符的。在对甲苯磺酸氘代同金刚烷酯(17)的溶剂解中，在正离子18阶段可以发生两种重排，氢负迁移得中间体19，烷基迁移得20.两种迁移可以根据氘所在的位置来区别。消除只发生在较快的烷基迁移所生成的中间体(可能是个紧密离子对)，从另一个较慢的氢迁移所得的中间体(可能是个溶剂分隔离子对)只生成取代产物。其他更近的实验证明紧密离子对和溶剂分隔离子对都是重要的。例如21综合考虑前面的实验事实，就可以提出亲核取代反应的机理有成如下的各种可能性：TheSN1--SN2MechanisticSpectrumSneenandLarsen甚至提出SN2反应其实是亲核试剂从背面进攻紧密离子对。但是这种提法可能是不对的，因为伯卤代烃电离需要15-40kcalmol-1

的活化能，而实验中观察到的活化能并没有这么大。综合考虑前面的实验事实，就可以提出亲核取代反应的机理有成如下22Ⅳ、

InfluenceofSolvent,Nucleophile,LeavingGroupandSubstrateStructure反应条件会极大地影响脂肪亲核取代反应的机理。但讨论主要集中在两种极端情况，SN2和SN1。1.Thesolvent溶剂在亲核取代反应中起到两种角色。首先它对反应物和过渡态起到溶剂化作用，第二，它也经常起到亲核试剂的作用。但在这一节中主要讨论前一作用。溶剂极性对反应速率的影响一定程度上与反应的电荷有关。Ⅳ、InfluenceofSolvent,Nucle23物理有机化学脂肪素亲核取代反应课件24物理有机化学脂肪素亲核取代反应课件25SN2reactionsinsolutionSN2可以被分成4种电荷类型。只有类型2的过渡态的极性大于起始物，因此只有这类反应当溶剂极性由小变大时其反应速率将会增大。溶剂极性从小变大将使类型1、3和4类SN2反应变慢。在质子溶剂中这4种情况都已被证实，但是在亲核试剂体积不大的情况下。当从质子性溶剂变成非质子极性溶剂，多数SN2反应的速率变化不大，但第一类反应，即带电荷的小体积的亲核试剂OH-,F-,andCl-的反应速率将被大大地加速。人们把反应活化能的变化分解成更具体的底物、亲核试剂和过渡态转移自由能，试图来解释这些溶剂化效应。做法是选定一种质子性的标准溶剂和要转移入的某种非质子极性溶剂。过渡态转移自由能是通过计算反应物的转移自由能和在两种溶剂中的活化自由能得到的。SN2reactionsinsolution过渡态转移26下表给出了电荷类型1的许多反应的这几种转移自由能。可以看到变化最大的是对亲核试剂。ΔGtr(Nuc－)很大，并且是正值，因为负离子最容易被氢键所溶剂化。过渡态也是负的，但因为负电荷被高度分散，ΔG‡tr

几乎为零。以这种模式对其他几种反应类型进行分析的结果揭示了其从质子性溶剂转移到非质子极性溶剂时反应速率变化不明显的原因。例如，对类型3，正的ΔGtr.(Nuc－)被负的ΔGtr(RX+)部分地抵消了，因为体积较大的易极化的正离子的溶剂化在非质子极性溶剂中比在质子溶剂中要好。Thus(CH3)3S+hasaΔGtrfrommethanoltodimethylformamideof－4.2kcalmol－1(－17kJmol－1).下表给出了电荷类型1的许多反应的这几种转移自由能。可以看到变27Freeenergiesoftransferofsubstrate,nucleophileandtransitionstatefrommethanoltodipolaraproticsolventsReaction(n’)bSolventclogks/kCH3OH

CH3I+Cl-(n’=1.30)DMFCAN5.94.6-0.68(-2.8)-0.55(-2.3)8.9(37)8.6(36)0.14(.59)1.8(7.5)CH3I+Br-(n’=1.0)DMF4.2-0.68(-2.8)6.7(28)0.27(1.13)CH3I+SCN-(n’=0.45)DMFACN2.21.4-0.68(-2.8)-0.55(-2.3)3.7(15)3.5(15)0.0(0.0)1.1(4.6)CH3I+N3-DMF4.6-0.68(-2.8)6.7(28)-0.27(-1.13)CH3I+CH3O-DMSO5.4-0.68(-2.8)7.2(30)-0.82(-3.4)CH3I+CN-DMF5.7-0.68(-2.8)8.5(35)0.0(0.0)a

ΔGtrinkcalmol-1.ValueinkJmol-1areinparentheses.b

n’definedbyFreeenergiesoftransferofs28Parker,Gutmann等人已经分析了类型1SN2反应与AG‡tr之间的关系，以及溶剂的donornumbers(DN)和acceptornumbers(AN)之间的关系。SN2反应活化自由能的变化遵循下列关系式，其中Δ(AN)是acceptornumber的变化。而Δ(AN)本身与ΔGtr(Cl－)成线性关系analternativeformulationisthereforeEquation4.33:n’值已在上表中列出。阴离子越小从质子溶剂转移到非质子溶剂的速率差越大。下式是个大约的半定量关系：这个极简单的关系式说明了在这类反应中离子溶剂化效应对反应有着控制性的作用Parker,Gutmann等人已经分析了类型1SN2反29物理有机化学脂肪素亲核取代反应课件30好的亲核试剂应容易把未共用电子对提供给反应物，使反应很容易进行。但亲核试剂的亲核性(nucleophilicity)与它的碱性(夺质子的能力)并不成比例。早期对SN2反应的研究多数是在质子溶剂中进行的，很快就发现亲核性和碱性并不平行。例如，甲醇中I－的亲核性比CH3O－强得多。也发现如果仅考虑到碳，则一个亲核试剂如果对一个底物是好的话，就对所有底物都是好的亲核试剂。Swain和Scott建议，试剂在质子溶剂中的亲核性可以用常数n来表示。该常数也是从线性自由能关系来：TheNucleophileinSN2ReactionswherekistherateofanSN2reactioninwhichthenucleophilehasnucleophilicitynandthesubstratehassensitivitys.标准反应是碘甲烷在25ºC甲醇中的溶剂解(k0)。人为指定碘甲烷的s值为1.Theparameternforagivennucleophile,Nuc－,thenisdefinedbytheequation(2).（1）（2）好的亲核试剂应容易把未共用电子对提供给反应物，使反应很容易进31如果一个试剂的亲核性强于甲醇，其n值是正值。如果亲核性小于甲醇，其n值是负值。Methanolhasannvalueofzero.下表列出了一些试剂的n值和相应的共轭酸在甲醇中的pKa，可以看到两者是很不一致的。如果一个试剂的亲核性强于甲醇，其n值是正值。如果亲核性小于甲32物理有机化学脂肪素亲核取代反应课件33物理有机化学脂肪素亲核取代反应课件34物理有机化学脂肪素亲核取代反应课件35显然碱性与亲核性并不完全一致。但Bordwelll发现，ifthedonoratomiskeptconstantandifthereisnochangeinstericinteractionsthereisusuallyanexcellentcorrelationbetweenbasicityandnucleophilicity.

他的研究是在非质子溶剂中进行的，因为在质子溶剂中，可观察的碱性范围很窄。下图在DMSO中，亲核试剂27，28和29对苄氯的SN2取代的反应速率对27，28和29相应的共轭酸的pKa作图曲线，注意27和28的各点是完全在平行的直线上，虽然这些点覆盖了6个pKa单位。29的活性小于27和28，因为两个邻位氢的空间冲突使环不能在同一平面上，导致在SN2反应的过渡态有较大的位阻显然碱性与亲核性并不完全一致。但Bordwelll发现，if36Plotoflogkvs.pKHAfornitranionsreactingwithPhCH2ClinMe2SOat25ºC.

4.15C－>O－>N－Figure4.15Plotoflogkvs.pKHAfornit3727类型做成结构为30的衍生物其点也偏离直线了，也是因为SN2过渡态的位阻。下图是与前图相似的，但包括了化合物31和32的数据。可以看到donoratom的活性次序是C－>O－>N－，但活性差不大。事实上活性是与底物有关的，如果进攻对甲苯磺酸正丙酯，其活性次序就成为O－>N－>C－。但其斜率，称为Brønstedβ

值，对这两图中的直线几乎都是相同的。如果β代表电荷从负离子转移到亲电试剂的分数，这个分数显然对于很大范围不同活性不同亲核原子是不变的。这个结果与ProssandShaik的模型是相符的，但与Hammond假设不符，Hammond假设认为随着活性的改变其过渡态的结构也随之改变。27类型做成结构为30的衍生物其点也偏离直线了，也是因为SN38Plotoflogkvs.pKHAfornitranion,oxanion,andcarbanionnucleophilesreactingwithPhCH2ClinMe2SOat25ºC.4.16C－>O－>N－Plotoflogkvs.pKHAfornit39总结：Bordwell发现，如果donoratom不变，并且空间阻碍的情况也恒定，则碱性与亲核性是相当一致的。他用下列几个化合物为母体化合物，变换其取代基，测定其对苄氯的亲核取代反应的k值（在DMSO中），并以其共轭酸的pKHA对k值作图。得很好的直线关系，但如果引入能产生立体位阻的取代基，则其k值与pKHA的对应点不在上述直线上。总结：Bordwell发现，如果donoratom不变，并40在中等到低的介电常数的溶剂中，负离子的亲核性受到正离子的极大影响，因为在这些溶剂中正负离子紧密地结合在一起。因此，正离子络合剂如冠醚能极大的提高负离子的亲核活性。穴醚比冠醚更有效。这些络合剂可以作为很有效的相转移催化剂，使离子试剂溶于非极性溶剂如苯中。这样溶解后正离子受到冠醚或穴醚的络合，负离子相对是非络合的，因此就会表现得特别的活泼。在中等到低的介电常数的溶剂中，负离子的亲核性受到正离子的极大41TheNucleophileinSN1Reactions在SN1反应中，亲核试剂的亲核性对反应的影响是不明显的，也较难测定。反应速率不是由亲核性所决定，在能生成平行竞争产物的反应中，其产物比例也不能很好地反映各种试剂的亲核性，因为在中间体是很不稳定的碳正离子的情况下，亲核试剂的反应是受扩散速度所控制，对于中间体是较稳定的碳正，反应速度与溶剂的reorganization速率有关。Richie试图规避这些问题，他设计了一个比一般溶剂解反应所生成的要更稳定的碳正离子，测定各种亲核试剂与其反应的速率。他发现该物与一系列亲核试剂反应时，其反应速率与试剂的单电子氧化势(电离势)成很好的线性关系。TheNucleophileinSN1Reactio42TheLeavingGroup由于离去基是带一个负电荷的，所以好的离去基应是有强的携带电荷的能力。但溶剂对不同的离去基的离去能力的影响是无可置疑的。在R相同而L不同时，理论上电负性大者更容易带着一对电子离去。但对PhCH+(L)CH3,卤素的离去次序并不符合电负性大离去快的规律，而是I>Br>Cl>F，这是因为C-X键的键能相差较大，原子序数大的C-X键能小而可极化度大，C-I在过渡态发生σ-键变形，大大有利于SN2亲核试剂的进攻。TheLeavingGroup43对SN2反应，磺酸基和卤素的离去能力是相当的，其相对活性与亲核试剂和溶剂有关。在乙醇作溶剂时，如果试剂的亲核能力强，如p-CH3C6H4S–则tosylate的活性处于Cl和Br之间；如果亲核试剂是较弱的C2H5O－,这时其过渡态可能较“松”，则tosylate的活性大于Cl,Br,I.离去基离去所形成的碱的碱性越强，则越不容易离去。因此，对一般反应都成立。但在酸性溶液中形成氧盐，离去倾向就大大增强，所以醇在H2SO4-NaBr混合液中加热即可形成溴化物。对SN1反应，磺酸基的离去能力比卤素好。对SN2反应，磺酸基和卤素的离去能力是相当的，其相对活性与亲44AllreactionswereruninethanolsolventThefollowingTablegivesleaving-groupreactivitiesforsomeSN2reactions.离去基X底物和亲核试剂Temp(ºC)kX/kBrI1nC3H7X+p-CH3C6H4S-253.5I2C2H5X+C2H5O-251.9Br1.0Cl3nC3H7X+p-CH3C6H4S-250.0074Cl4C2H5X+C2H5O-400.0024-OSO2C6H4CH35nC3H7X+p-CH3C6H4S-250.44-OSO2C6H4CH36C2H5X+C2H5O-253.6Allreactionswereruninetha45Hoffmann认为kOTs/kBr比值是过渡态中离去基团键断裂程度的量度。这是对SN2反应而言的。但对SN1反应，Hoffmann的假设是与Hammond的假设相矛盾的，Hoffmann认为大的kOTs/kBr

比例表示大的电荷分离，而Hammond是说较活泼的底物应有早期过渡态，并有较小的电荷分离程度。ThereasonforthisconflictisthatHoffmann'sgroupofsupposedSN1reactionsprobablycontainedmanyreactionsproceedingbytheksprocess;BinghamandSchleyer,examiningdependenceofreactionrateonsolvent,wereunabletodetectanysignificantvariationintransitionstatechargeseparationinaseriesofbridgeheadderivativesofvaryingkOTs/kBr.Hoffmann认为kOTs/kBr比值是过渡态中离去基团46表4.14反映了极性非质子溶剂对离去基活性的影响。用N3-作为亲核试剂，当从甲醇为溶剂转变成DMF为溶剂，氯作为离去基增速最小，碘负离子最大。这主要是由于过渡态溶剂化的不同。氯的体积小，其电荷较集中，因此在甲醇中的过渡态的溶剂化作用大，转移到DMF中时自由能增加了;thetransitionstatewiththelarger,morepolarizableiodideleavinggrouphasslightlylowerfreeenergyinDMF.ThesametrendoccurswiththemorepolarizablenucleophileSCN－,butthedifferencearesmaller.reactionlogkDMFb/kCH3OH(RX)(Y－)(‡)N3－

+CH3Cl3.3－0.5(－2)6.7(28)1.6(6.7)N3－

+CH3Br3.9－0.4(－2)6.7(28)1.0(4.1)N3－

+CH3I4.6－0.7(－3)6.7(28)－0.3(－1.3)SCN－

+CH3Cl1.4－0.5(－2)3.7(15)1.2(5.0)SCN－

+CH3Br1.7－0.4(－2)3.7(15)1.0(4.1)SCN－

+CH3I2.2－0.7(－3)3.7(15)0.0(0.0)表4.14反映了极性非质子溶剂对离去基活性的影响。用N3-作47Substituentsthatformstrongbases,suchas－OH,－OR,－NH2,－SR,arepoorleavinggroups;convertingthemintoaformwithapositivecharge(－OH2+,－N2+,－SR2+)willmakethemmuchmorereactive.Protonationisafeasiblewaytodothisinmanyinstances.Effectofhalo,carbonyl,orcyanogroupsTherearesomestructure-reactivityrelationshipsinSN2reactionsthatappearatfirsttoberatheranomalous.Forexample,α-halogensdecreasetherateofSN2substitutions.TherateofreactionofthechlorinatedmethaneswithallnucleophilesdecreasesintheorderCH3Cl>CH2Cl2>CHCl3>CCl4.Theeffectiselectronic,exertingitselfthroughtheenthalpy(焓),notjusttheentropy(熵)ofactivation.Furthermoreβ-halogensarealsodeactivatingandtheeffectisgreaterthandeactivationbyaβ-methylorβ-ethylgroup.Substituentsthatformstrong48Theeffectof

α-carbonylandα-nitrilegroupsismorecomplicated.Whethertheyaccelerateordeceleratereactiondependsonthestrengthofthenucleophile.Ifthenucleophileisstrong,theratetendstobeenhancedbutifitisweaktherateisdepressed.Forexample,phenacylbromide41reactsmuchfasterthanbenzylbromide42withpotassiumiodideinacetonbutwhenanamineisthenucleophiletheorderisreversed.这种现象可以用ProssandShaik’svalence-bondstate-correlationdiagrams来解释。根据价键模型的理论，SN2反应的活化能可以下式表示：Theeffectofα-carbonylandα-49f:

能量差(INuc－ARX)(称之为gap)分数；ARX:底物的电子亲合能；INuc:亲核试剂给出一个电子的电离势；β：假定交叉点与实际过渡态的能量差，基本是一个常数。对一个给定的ΔH,f的大小取决于三电子键的强度(delocalization).如果离去基团和Nuc不变，可以假定ΔH也不变,因此f成为delocalization的函数了。(实际上与R的结构有关了）上述条件下，活化能E*只取决于substrate的electronaffinity和三电子键的离域能力f;但必须指出,(INuc－ARX)值在对究竟底物的ARX还是f对E*起更重要作用方面有决定性的影响。如果这个gap大，则f的变化就会比较强烈地改变E*；如果gap小，则f的变化对E*的影响也小。因此，当gap较小时，增大ARX才有可能较大地增大E*.f:能量差(INuc－ARX)(称之为gap)分数；ARX50根据Valence-BondModel，在SN2反应中，涉及到4个电子和4个能量上敏感的价键形式，这4种价键形式起源于这4个电子的不同分布：根据Valence-BondModel，在SN2反应中，涉51Gap大，则f的变化会强烈地影响E*;f的变化对E*的变化起主导作用；Gap小则f的变化对E*的变化不起主导作用，而ARX的变化对E*的变化起主导作用。什么时候gap大，什么时候gap小？Nuc的亲核性弱，INuc大，(INuc-ARX)大Nuc的亲核性强，INuc小，(INuc-ARX)小象Cl那样的吸电基团取代氢后的effect:Willimproveacceptorability,ARX增大；但也会使三电子键的delocalize增大(f增大)。但计算结果表明后一项的效应比前一项更大，因此，E*增大（离域能力增大，更稳定，X－不易离去），所以增加一个氯，SN2反应更难了。Gap大，则f的变化会强烈地影响E*;f的变化对E*52增加羰基作为取代基的效应：同增加Cl取代基一样，ARX增大了，但离域能力也增大了，两者竞争的结果，ARX增加较为显著。这时如果亲核试剂的亲核性强，即INuc小，则gap小，从而f对E*的影响不起主导作用。所以被羰基取代的反应物的活性比羰基未取代的大；如果亲核试剂的亲核性弱，即INuc大，则gap大，则f增大对E*的影响比ARX增大对E*的影响要大，这时反应物的活性降低，反应速度变慢。增加羰基作为取代基的效应：同增加Cl取代基一样，ARX增大了53SN1Reactions中的影响因素α-Trifluoromethyl,CyanoandCarbonylsubstituents：SN1反应受推电子基团所促进。是否中心碳上连有强吸电基的底物就不可能按SN1机理进行溶剂解了呢？事实上并非如此。CF3是强吸电的钝化基团，根据溶剂的不同，化合物46的溶剂解比47快105－107，但47的溶剂解反应机理确实会从limitingSN1变到亲核协助的机理，dependingonthesolvents！其ρ值在－6.7到－11.9。SN1Reactions中的影响因素α-Trifluor54氰基是强吸电子的，因此Taft取代基指数对-CH2CN是1.30，对-CH2CF3是0.92。但奇怪的是α-氰基对SN1的钝化作用比α-CF3小，甚至比β-cyano还小，这从下列数据可以看出：这种现象可以用下列共振式解释：α-carbonyl的表现与α-氰基相似，底物中的氢被羰基取代后，SN1反应的速度并不发生显著的变慢：氰基是强吸电子的，因此Taft取代基指数对-CH2CN是1.55其原因也是有下列共振式的关系：带未共用电子对的杂原子取代基：这类取代基由于有如下的共振结构：因此如氯，虽然吸电子，但并不降低SN1活性很多，如下列数据：上述结果只有定性的意义，因为三个化合物可能会有不同程度的亲核协助，但反映了吸电子诱导和给电子共轭平衡的结果，C2H5O-基还是促进反应的，但对F,是减速的基团．其原因也是有下列共振式的关系：带未共用电子对的杂原子取代基：56Vinylcations乙烯基卤代物对亲核取代是比较惰性的，也可以推断乙烯基碳正离子能量较高，也难以生成。事实上如离去基的离去倾向很大，比如三氟甲磺酸根(triflate,OTf),它也可以是SN1机理，生成C+:根据分子轨道法计算和价电子对互斥理论，乙烯基C+应是线性结构。实验上，在环上的乙烯基反应物环越小水解速率越小，因为环越小，越不容易形成线型结构。Vinylcations根据分子轨道法计算和价电子对互斥理57化合物73的溶剂解的ρ+=-4.1，说明是典型的SN1过渡态；化合物74因为有三个芳基稳定C+，因此较差的离去基Br也能像OTf一般离去。苯基碳正离子更难生成，但重氮盐的分解可以，另外在下列反应中也生成了PhenylC+化合物73的溶剂解的ρ+=-4.1，说明是典型的SN1过58实验上C+生成的证据：得到这样两个产物，是经过重排的，说明有C+生成过。别的例子有：但有人将下列化合物进行SN1反应，发现生成炔，说明没有取代基的C=C+太不稳定，以致发生消除，说明至少要有一个取代基。实验上C+生成的证据：得到这样两个产物，是经过重排的，说明有59对下列化合物，其溶剂解的历程可总结成下图：对下列化合物，其溶剂解的历程可总结成下图：60SRN1ReactionSN1,SN2是脂肪族亲核取代反应机理，但对某些结构的底物，还存在着SRN1机理。这SRN1机理是1966年提出来的，因为当时发现有许多底物组成的反应体系，对SN1和SN2非常惰性，但它们又确实发生了亲核取代。但radicalscavengers例如氧，铜(II)盐等存在时反应完全被阻断了，因此提出了如下的机理：SRN1Reaction这SRN1机理是1966年提出来61SRN1反应中研究得最多的底物是(1)和(2)，或连在α-碳的苯环上有一个硝基。但实验证明对SN1和SN2机理很不活泼的底物如(3)和(4)也会以SRN1的机理发生亲核取代。SRN1机理中的leavinggroup也有不少，如N3,NO2,PhSO2,CH3,Ph等。其中有些在SN1和SN2中极不活泼的。底物中硝基的作用是提供一个低能量的LUMO轨道，以接受一个电子进入底物。一旦这个电子进入碳与离去基的轨道C-X,则该键就发生断裂，下面列了一些键断裂的相对速率：SRN1反应中研究得最多的底物是(1)和(2)，或连在α-碳62可以看到α-甲基加速反应，α-叔丁基使反应变慢。应该指出，α-甲基和α-叔丁基都使去稳定化。为什么α-叔丁基使反应变慢？可能的解释是α-C(CH3)3阻止了第三个电子向C-X转移。可以看到α-甲基加速反应，α-叔丁基使反应变慢。应该指出，63什么原因使substrate不经SN1、SN2历程而经由SRN1机理发生亲核取代呢？显然底物必须接受一个电子快于它离解成离子对(SN1)或被亲核试剂进攻形成C-Nuc键(SN2).因此某些底物经由SRN1历程的唯一原因是因为它们经由SN1或SN2历程进行反应的速度太慢。但SRN1机理的底物通常必须是非常好的电子接受体，因此这类底物常常含有硝基，一旦第三个电子进入C-X键，通常情况下立即分解，这种离解不需要活化能，因此的离解是第三个电子进入C-X键的驱动力。有许多反应看似是亲核取代，但实际上是通过自由基机理的，但不一定是SRN1机理。例如下列反应一度认为是SN2机理，现在看来至少部分是通过SRN1机理。什么原因使substrate不经SN1、SN2历程而经由SR64另一例子是胺与CCl4的反应：(CH3)3SnNa是个极好的电子给予体，可在远离有机卤化物时就给出一个电子给有机卤化物；CCl4中的氯原子的电负性使它可以轻易地吸收电子而使三电子键稳定。另一例子是胺与CCl4的反应：(CH3)3SnNa是个极好的65气相中的取代反应研究得最多的是带负电荷的亲核试剂进攻中性分子。气相的反应与液相有很大不同，用对液相反应的理解去看气相反应会有些难以理解。例如，下列表中某些反应是强烈放热的，但反应速率却很慢。Thisisperplexingbecausethepotentialenergyofanionandaneutralmoleculeinthegasphasemustdecreaseasionandmoleculedrawneartoeachotherallowingstabilizingion-dipoleforcestobecomeimportant.Itseemsreasonablethatoncetheyareclosetogether,ifreactionbetweenthemwerehighlyexothermic,thisreactionshouldproceedveryrapidly.I.SN2ReactionsintheGasphase气相中的取代反应研究得最多的是带负电荷的亲核试剂进攻中性分子66reactionk(10-9cm3molecule-1s-1)ΔH0(kcalmol-1)ΔH0(kJmol-1)OH-+CH3Cl1.6-47.5-199F-+CH3Cl0.8-28.5-119CH3O-+CH3Cl0.49-39.3-164CH3S-+CH3Cl0.78-31.0-13037Cl-+CH335Cl0.0060.00.0CN-+CH3Cl<0.001-27.2-114RateconstantsforSN2reactionsinthegasphasereactionk(10-9cm3molecule-1s-167OlmsteadandBrauman提出了一种机理来解释这种现象。根据他们的双井机理，当离子和中性分子接近时，势能降低，当形成一种松散的离子-分子络合物时，势能达到最低。但当离子和分子进一步再接近以发生取代时，其势能就会升高，当达到过渡态时为最高，然后逐渐再降低，其最低处相应于产物分子和离去基离子的松散的络合物。ReactioncoordinatediagramforanexothermicNuc－

+RX→NucR+X－

reactioninthegasphase.这样的反应的速率即使在过渡态的势能低于起始物也不一定快，其原因在于熵控制。从较松的络合物A到较紧的过渡态的熵变是较大的负值，而离解成产物是正的。气相中的反应速率与起始物和过渡态的熵差有关，也与过渡态的能垒高低有关。OlmsteadandBrauman提出了一种机理来解68比较SN2反应的气相和液相的反应进程图，必然会有两个问题：(l)为什么气相反应中会有两个能量低谷而在液相反应中却没有？(2)为什么气相反应中的自由能通常比在液相中的相同反应低很多？

例如，氯负离子与溴甲烷的反应is2.5Kcalmol-1(10.5kJmol-1)belowthatofthereactantsinthegasphasebut17.7kcalmol-1(74.1kJmol-1)aboveindimethylformamidesolvent。Theanswertothefirstquestionisthat在液相当亲核试剂与底物分子的偶极相互作用时，其势能确有降低，但亲核试剂在接近底物分子时也要去溶剂化，这种去溶剂化使势能升高，并且足以抵消与底物分子的偶极相互作用所产生的势能降低。Theanswertothesecondquestionalsoinvolvessolvationofthenucleophileinsolution.Thedifferenceinpotentialenergybetweengroundstateandtransitionstateinsolutionissolargebecauseinthestartingmaterialthenucleophileissolvated（溶液中底物是溶剂化的，因此位能较低）andthusstabilized.Inthetransitionstateitisappreciablydesolvated．（在过渡态是去溶剂化的）比较SN2反应的气相和液相的反应进程图，必然会有两个问题：(69Ⅱ、Ionpairtheory1.AMORECOMPLETEPICTUREOFSN1PATHWAYS虽然有些取代反应遵循极限的SN1机理，很多经由正离子中间体的取代反应其机理可能有下列一或两点的“修正”：（l）Thesolventprovidesnucleophilicassistancetoionization:（2）Thenucleophileattacksacarbocation-leavinggroupionpairratherthanafreecarbocation．NucleophilicAssistancebytheSolventtoIonization事实上经典的SN1和SN2可以被认为是两种极限的机理。它们之间是泾渭分明的。事实上人们早就认识到亲核取代反应应该是有着机理谱的。很多实验证明了亲核取代反应机理谱的存在。Ⅱ、Ionpairtheory虽然有些取代反应遵循极限70在40年代，GrunwaldandWinstein发展了一种线性自由能关系，用来检验底物在SN1亲核取代反应中有没有受到溶剂的亲核协助(而电离)。一开始，他们选择了t-butylchloride作为模型化合物，认为叔丁基氯能在任何情况下都不需要在亲核协助下电离。利用叔丁基氯建立了一套溶剂电离标度，称为Y值：(理论上Y只反映溶剂的电离能力而不包括亲核能力)。GrunwaldandWinstein把Y值用在线性自由能关系中。在这个式中，misasubstrateparameterandindicatestheextenttowhichtheparticularsubstratebeingexamineddependsonsolventionizingpower－thatis,itindicatesthedegreetowhichthesubstrateundergoesunassistedionization.Ks0:叔丁基氯在某一其它溶剂中的反应速率常数；EvidencefromLinearFree-EnergyRelationships在40年代，GrunwaldandWinstein发展了71但是后来Schleyer在研究下列化合物（1）的重排时发现，其实在叔丁基氯的电离过程中溶剂的亲核协助还是很严重的。1-氯金刚烷在各种溶剂中的溶剂解速率对Y值作图，发现在有亲核性的溶剂中是很好的直线，但在氟代溶剂中却严重偏离直线。氟代溶剂具有高的电离能力，但没有亲核性。在这些溶剂中，1-氯金刚烷的溶剂解速率比按这些溶剂的Y值所对应的要快很多。在乙醇中，叔丁基氯比1-氯金刚烷快3000倍，但在非亲核性的97%六氟异丙醇/水中只快3倍。因此，叔丁基氯在亲核性溶剂中一定是在亲核协助下电离的。这其实就是指出了通常的SN1反应并不是“纯”的SN1,底物并不完全靠自身电离，因为氯代叔丁烷的亲核取代通常被认为是标准的SN1机理。1-氯金刚烷的电离被认为不可能有亲核协助。但是后来Schleyer在研究下列化合物（1）的重排时发现，72A:acetone,E:ethanol,M:methanolA:acetone,E:ethanol,M:met73Bentley认为他设计的式子可以把1-氯金刚烷的溶剂解速率与绿代叔丁烷的溶剂解速率联系起来，Y:与以前的定义同，但用的是1-氯金刚烷为标准化合物；m的定义也与前同，但也是以1-氯金刚烷为1；溶剂的亲核性用N表示，并且有下式为定义：其中0.3Y用于校正溶剂的电离能力对于对甲苯磺酸甲酯溶剂解速率的敏感性，l是底物对溶剂的亲核性的敏感性参数。原以为这样设计的Y值可以很好地表示溶剂的极性而与底物无关。但实际上发现溶剂的电离能力还与底物的离去基有关。例如，对甲苯磺酸-1-金刚烷酯的溶剂解速率与1-氯金刚烷的溶剂解速率不成线性关系。这样就要建立不同离去基的不同的Y值。Bentley认为他设计的式子可以把1-氯金刚烷的溶剂解速率74Evidencefromα-HydrogenIsotopeffectsSN2反应的α-氘同位素效应的值在大约为1.因为在SN2的过渡态中，中心碳原子的前后都有基团，α-氢的弯曲振动自由度受阻。但在limitingSN1中，没有亲核试剂进攻，其α-氘同位素效应的值预期和实测都要大于1.其大小与离去基的种类有关，其典型值对磺酸酯为1.22和1.25，氯为1.15，溴为1.13.溶剂解反应中其α

-同位素效应介于这些值和1之间的就是有溶剂的亲核协助。IonPairsasIntermediatesinNucleophilicSubstitution现在有很多证据证明在绝大多数的SN1反应中，acarbocationelectrostaticallyremovedfromitsleavinggroupisneverformedbutinsteadthenucleophileattacksanionpair．Evidencefromα-HydrogenIsoto75溶剂解反应常常得到取代和消除的混合物。如果是纯粹的SN1机理，离去基完全与碳正分离，则离去基的性质就不应影响到产物的取代与消除的比例，这个比例应仅与介质有关。Evidencefromproducts

溶剂解反应常常得到取代和消除的混合物。如果是纯粹的SN1机理76下表给出了不同叔丁基衍生物在三种溶剂中的溶剂解的产物比。水作为电离能力最强的溶剂，不同叔丁基衍生物的溶剂解的产物比确实与离去基无关。但在极性较小的溶剂中，产物比确与离去基有关，这说明中间体中该离去的负离子还是距碳正离子很近，以致影响到C+其后的反应。MolpercentalkeneXint-Bu-XH2O75ºCC2H5OH75ºCCH3COOH75ºCCl7.644.273Br6.636.069.5I6.032.3S+(CH3)2ClO46.517.811.7PartitionBetweenEliminationandSubstitutionint-Butyl-XSolvolysis下表给出了不同叔丁基衍生物在三种溶剂中的溶剂解的产物比。水作77从烯丙型底物的研究也得到相同的结论。烯丙位的离去基离去后带正电荷的p-轨道可以与双键共轭，产生离域的烯丙基正离子，如果该离子是自由的，从a和b应得相同比例的中间体，得到的产物P1和P2的比例也应相同。但事实上在很多反应中未重排的产物为主。Again,theresultindicatesanintermediateinwhichtheleavinggroupisstillcloselyassociatedwiththeion.从烯丙型底物的研究也得到相同的结论。烯丙位的离去基离去后带正78产物的立体化学也提供了离子对的证据。虽然有些手性底物反应后得到完全外消旋的产物，如二苯甲基类，但有些叔碳的底物，虽然无论如何都应按不需亲核协助的自动电离的SN1方式反应，但就是得到部分外消旋的产物。一个例子是化合物11，当它在甲醇中溶剂解，得到46%外消旋，54%构型翻转的产物。位阻很大的化合物12在醋酸中得到醋酸酯，90%外消旋，10%构型翻转。l-phenylethylchloride(13)在醋酸中得到部分外消旋的1-苯基醋酸乙酯，eventhoughadditionofacetateiondoesnotincreasetherate.11EvidencefromStereochemistry

产物的立体化学也提供了离子对的证据。虽然有些手性底物反应后得79这些结果都可以用底物解离成紧密离子(contactionpair)对来解释。碳正的前面被离去基所保护，溶剂只能从背面进入。部分外消旋可以是产生于紧密离子对阶段碳正离子的