第三章第三节大环内酯类抗生素的生产

第四章抗生素类药物的生产第一节抗生素类药物概述第二节β-内酰胺抗生素的生产第三节大环内酯类抗生素的生产第四节四环素类抗生素的生产第五节氨基糖苷类抗生素的生产发酵滤液BA萃取液水萃取液BA萃取液脱色液湿晶体青霉素盐15%硫酸调节pH2.0~2.2，加入3.5~4倍体积乙酸丁酯（BA），5℃左右逆流萃取加4~5倍体积的1.5%碳酸氢钠，调节pH6.8~7.2，5℃左右反萃取15%硫酸调节pH2.0~2.2，加入3.5~4倍体积乙酸丁酯（BA），5℃左右逆流萃取加入粉末活性炭，搅拌15~20min，过滤加入过量25%乙酸钾乙醇溶液，真空>0.095Pa，45~48℃共沸结晶真空>0.095Pa，50℃下干燥萃取萃取反萃取脱色结晶干燥青霉素提取工艺流程第三节大环内酯类抗生素的生产一、大环内酯类抗生素特性和分类二、红霉素的结构与性质三、红霉素的生产工艺红霉素(14)螺旋霉素(16)麦迪霉素(16)一、大环内酯类抗生素特性和分类1、结构特性以一个大环内酯（也称糖苷配基）为母核，通过糖苷键与1～3分子的糖相连。乙酰螺旋霉素红霉素克拉霉素2、常用大环内酯类抗生素红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素3、分类

（1）多氧大环内酯抗生素（2）多烯大环内酯抗生素（3）蒽沙大环内酯抗生素（环桥类抗生素）（1）多氧大环内酯抗生素结构特征含有二甲氨基糖→显碱性；不含氨基糖的，显中性。12元环14元环16元环目前没有临床使用红霉素\克拉霉素\竹桃霉素吉他霉素\螺旋霉素\麦迪霉素红霉素(14)螺旋霉素(16)麦迪霉素(16)（1）多氧大环内酯抗生素作用机制抑制细菌蛋白质合成与核糖体的50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶转肽过程，mRNA的移位。（1）多氧大大环内酯抗生生素抗菌谱较窄，与青霉霉素相似而略略广★某些G-杆菌菌：百日咳杆杆菌、弯曲杆杆菌、嗜血杆杆菌等军团菌首选支原体、衣原原体、立克次次体厌氧菌相似G+球菌：金金葡菌、链球球菌、肺炎双双球菌等G+杆菌：白白喉杆菌、破破伤风杆菌等等G-球菌：脑脑膜炎双球菌菌、淋球菌螺旋体、放线线菌略广（2）多烯大大环内酯抗生生素结构特征具有26～28元大环内内酯，含有4～7个共轭轭双键。如：：制霉菌素。作用机制与真菌细胞膜的固醇类成分分结合→改变变真菌细胞膜膜的通透性。。对人有毒性性，对细菌无无效。抗菌谱真菌★（3）蒽沙大大环内酯抗生生素结构特征一个脂类分子子及链桥经过过酰胺键与平平面的芳香基基团的两个不不相邻位置相相结联结的环桥状化合物。如利福霉素、多利霉素等等。作用机理抑制了依赖DNA的RNA聚合酶，，使此酶失去去活性，从而而影响了细菌菌的RNA合合成，起到抑抑菌和杀菌作作用。抗菌谱细菌，特别是是结核杆菌。。★二、红霉素素的结构与与性质（一）结构特点（二）理化性质（三）抗菌谱（一）红霉霉素的结构构特点红色链丝菌菌产生红霉素A、B、C、、DA为抗菌活活性主要成成分，B、、C及D抗抗菌活性弱弱且毒性大大，被视为为杂质，中中国药典要要求作限量量检查。A：C12=-OHC3′=-OCH3B：C12=-HC3′=-OCH3C：C12=-OHC3′=-OHD：C12=-HC3′=-OH（一）红霉霉素的结构构特点14元大环环内酯类（（红霉内酯）无双键偶数碳上有有六个甲基基9位羰基C3、C5、C6、、C11、、C12共共5个羟基基C3与红霉糖相连C5与去氧氨基己己糖（二甲氨基基，碱性））（二）红霉霉素理化性性质1、物理性性质溶解性碱性化合物物，易溶于有机机溶剂（醇类、丙丙酮、氯仿仿、酯类）），不甚溶溶于水；与有机、无无机酸类形形成盐后，而易溶于水。稳定性干燥状态稳稳定，常温温1年效价价不降低。。pH6~8水溶液稳稳定，范围围以外不稳稳定。★（二）红霉霉素理化性性质2、化学特特性碱性：内酯酯环破裂酸性：苷键键水解★（二）红霉霉素理化性性质将C-6羟羟基和C-9羰基进进行保护，，得到一系系列新的药药物易发生分子子内的脱水水环合3、半合成成衍生物（三）红霉霉素的抗菌菌谱较青霉素广广；对G+作用强：金金黄色葡萄萄球菌、链链球菌、肺肺炎双球菌菌、白喉杆杆菌、破伤伤风杆菌等等；对部分G－也较有效：：脑膜炎双双球菌、淋淋球菌等；；临床上常用用于治疗呼呼吸道感染染、皮肤及及软组织感感染、胃肠肠道感染等等；对支原体、、衣原体、、军团菌有有效。★三、红霉素素的生产工工艺（一）孢子制备（二）种子制备（三）发酵生产（四）提取精制（一）孢子子制备1、菌种1952年年，红霉素素链霉菌（（Streptomyceserythreus）→放线菌菌2、工工艺要要点培养基基（g/L）：：淀粉粉10、硫硫酸铵铵3、、玉米米浆10、、氯化化钠3、碳碳酸钙钙2.5、、琼脂脂22、pH7.0～7.2。37℃，，7～10d，，避光培培养（光光会抑制制孢子的的形成））白色或深米米色孢子，，无黑色，，背面产生生红色或棕棕红色色素素。★（二）种子子制备1、种子罐罐35℃，65h；2、繁殖罐罐28～35℃，40h。培养基：花花生饼粉、、蛋白胨、、硫酸铵、、淀粉、葡葡萄糖等。。★（三）发酵酵生产1、培养基基——复合合培养基培养基：黄黄豆饼粉、、玉米浆、、淀粉、葡葡萄糖、碳碳酸钙、硫硫酸铵、磷磷酸二氢钾钾等。（1）碳源：淀粉＋葡葡萄糖。控控制：补料料（2）氮源：黄豆饼粉粉＋硫酸铵铵（玉米浆浆）。控制制：调节C/N比（3）铁盐：降低红霉霉素产量。。控制：尽尽量少（4）前体：丙酸（对对菌丝体生生长有抑制制），控制制：0.2%，连续续或间隙添添加。2、发酵条条件（1））接接种种量量：：10%，，（2））温温度度：：31℃℃，，（3））溶溶氧氧：：通通气气量量1:（（0.8～～1.2））（4））补补料料①葡葡萄萄糖糖、、有有机机氮氮源源、、前前体体（（丙丙酸酸、、丙丙醇醇等等））放放罐罐前前24h停停止止补补料料。。②pH6.6～～7.2③消消泡泡剂剂天天然然油油脂脂（（如如豆豆油油、、菜菜油油等等））（5））发发酵酵液液黏黏度度减慢慢搅搅拌拌转转速速、、降降低低罐罐温温、、增增加加有有机机氮氮补补给给、、滴滴加加氨氨水水。。★（四四））提提取取精精制制方法法：：溶剂剂萃萃取取法法、、离离子子交交换换法法和和大大孔孔树树脂脂吸吸附附法法。。1、、溶溶剂剂萃萃取取法法原理理：：碱性性时时，，碱碱性性化化合合物物溶溶于于有有机机溶溶剂剂；；酸性性时时，，成成盐盐溶溶于于水水。。2、、大大孔孔树树脂脂吸吸附附法法大孔吸吸附树树脂：：CAD-40、SIP-1300串串联吸吸附思考题题大环内内酯类类抗生生素的的结构构、种种类及及特性性。红霉素素的特特性。。红霉素素的生生产工工艺及及控制制要点点。制霉菌菌素多烯类类抗真真菌药药，具具广谱抗抗真菌菌作用用，对念珠菌菌属的抗菌菌活性性高，，新型型隐球球菌、、曲菌菌、毛毛霉菌菌、小小孢子子菌、、荚膜膜组织织浆胞胞菌、、皮炎炎芽生生菌及及皮肤肤癣菌菌通常常对本本品亦亦敏感感。口服治治疗消消化道道念珠珠菌肠肠炎；；局部部应用用治疗疗口腔腔念珠珠菌感感染、、皮肤肤粘膜膜念珠珠菌感感染。。阴道道念珠珠菌病病。利福霉霉素（（rifamycins）由地中海链丝丝菌产生的一一类抗生素，，1950年年发现。它具具有广谱抗菌作用用，对结核杆菌菌、麻风杆菌菌、链球菌、、肺炎球菌等等革兰氏阳性细细菌，特别是耐药药性金黄色葡葡萄球菌的作作用都很强。。9、静夜夜四无无邻，，荒居居旧业业贫。。。12月月-2212月月-22Tuesday,December20,202210、雨中中黄叶叶树，，灯下下白头头人。。。11:46:4111:46:4111:4612/20/202211:46:41AM11、以我独沈久久，愧君相见见频。。12月-2211:46:4111:46Dec-2220-Dec-2212、故人江海别别，几度隔山山川。。11:46:4111:46:4111:46Tuesday,December20,202213、乍乍见见翻翻疑疑梦梦，，相相悲悲各各问问年年。。。。12月月-2212月月-2211:46:4111:46:41December20,202214、他乡生生白发，，旧国见见青山。。。20十十二月202211:46:41上上午11:46:4112月-2215、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。十二二月月2211:46上上午午12月月-2211:46December20,202216、行动出成果果，工作出财财富。。2022/12/2011:46:4111:46:4120December202217、做前，能够够环视四周；；做时，你只只能或者最好好沿着以脚为为起点的射线线向前。。11:46:41上午午11:46上上午11:46:4112月-229、没没有有失失败败，，只只有有暂暂时时停停止止成成功功！！。。12月月-2212月月-22Tuesday,December20,202210、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有结结果果，，但但是是不不努努力力却却什什么么改改变变也也没没有有。。。。11:46:4111:46:4111:4612/20/202211:46:41AM11、成功功就是是日复复一日日那一一点点点小小小努力力的积积累。。。12月月-2211:46:4111:46Dec-2220-Dec-2212、世间成事事，不求其其绝对圆满满，留一份份不足，可可得无限完完美。。11:46:4111:46:4111:46Tuesday,December20,202213、不知香积积寺，数里里入云峰。。。12月-2212月月-2211:46:4111:46:41December20,202214、意意志志坚坚强强的的人人能能把把世世界界放放在在手手中中像像泥泥块块一一样样任任意意揉揉捏捏。。20十十二二月月202211:46:41上上午午11:46:4112月月-2215、楚塞三三湘接，，荆门九九派通。。。。十二月2211:46上上午12月-2211:46December20,202216、少年十十五二十十时，步步行夺得得胡马骑骑。。2022/12/2011:46:4111:46:4120December202217、空空山山新新雨雨后后，，天天气气晚晚来来秋秋。。。。11:46:41上上午午11:46上上午午11:46:4112月月-229、杨柳散和风风，青山澹吾吾虑。。12月-2212月-22Tuesday,December20,202210、阅读一切好好书如同和过过去最杰出的的人谈话。11:46:4111:46:4111:4612/20/202211:46:41AM11、越是没有本本领的就越加加自命不凡。。12月-2211:46:4111:46Dec-2220-Dec-2212、越是无能的的人，越喜欢欢挑剔别人的的错儿。11:46:4111:46:411