学习与记忆的神经生物学

关于学习与记忆的神经生物学第一页，共三十八页，2022年，8月28日第五章学习与记忆的神经生物学第一节概述第二节传统的理论研究第三节学习与记忆的神经基础第四节学习和记忆与突触可塑性第五节学习与记忆的分子机制第六节学习和记忆过程的调控第七节记忆障碍第二页，共三十八页，2022年，8月28日第一节概述一、学习和记忆学习：指人和动物获得关于外界信息的神经过程。记忆：人和动物将获得的外界信息贮存和读出的神经过程。二、进展情况（一）整体（行为）水平（二）细胞水平（三）分子水平三、学习和记忆的分类（一）学习类型（二）记忆类型第三页，共三十八页，2022年，8月28日（一）学习类型

1、联想式学习（联合型学习）：指刺激和反应之间建立联系的学习，即由两种或两种以上刺激所引起的脑内两个以上的中枢之间的活动形成联结而实现的学习过程。典型的联合型学习：尝试与错误学习、经典条件反射和操作性（工具性）条件反射2、非联想式学习：在刺激和反应之间不形成明确联系的学习形式。典型的非联合型学习：习惯化和敏感化。（1）习惯化：指当一个不具有伤害性刺激重复作用时，机体对该刺激的反射性行为反应逐渐减弱的过程。（2）敏感化（假性条件化）：强的刺激引起一定的伤害后，同类的弱刺激引起反应增强的现象。第四页，共三十八页，2022年，8月28日尝试与错误学习桑戴克（E.L.Thorndike，1847～1949)问题箱、迷津箱（T与Y迷津）桑代克用木条钉成的箱子里，有一能打开门的脚踏板。当门开启后，猫即可逃出箱子，并能得到箱子外的奖赏——鱼。试验开始了。一开始，饿猫进入箱子中时，只是无目的地乱咬、乱撞，后来偶然碰上脚踏板，饿猫打开箱门，逃出箱子。学习行为形成的指标是动物通过尝试与错误的经验积累，使正确反应所需的时间逐渐缩短。效果律：在尝试与错误式学习中，具有生物学或社会强化效果的联想能较快形成与巩固，就是效果律；练习律：对某一类情景的各种反应中，只有那些与情景多次重复发生的行为才能巩固和加强，就是练习律。

第五页，共三十八页，2022年，8月28日经典条件反射巴甫洛夫条件刺激（CS、无关刺激、铃声）非条件刺激（US、食物）第六页，共三十八页，2022年，8月28日操作式条件反射(instrumentalconditionedreflex)

斯金纳（，1904-1990

）学习是刺激（S）与反应（R）之间的联结，并在脑内伴随着联想的出现。第七页，共三十八页，2022年，8月28日（二）记忆类型1、陈述性记忆和非陈述性记忆（1）陈述性记忆——外显记忆（explicitmemory）（2）非陈述性记忆——内隐记忆（implicitmemory)2、短时记忆和长时记忆（1）短时记忆（2）长时记忆3、工作记忆与参考记忆（1）工作记忆（操作性记忆）（2）参考记忆第八页，共三十八页，2022年，8月28日第二节传统的理论研究一、脑等位论与机能定位论的统一（一）脑等位论1917年，美国学者拉什利（KarlSpencerLashley）均势（等位性）原理总体活动(整体性)原理巴甫洛夫（二）.机能定位论加尔（FranzJosefGall1758-1828）：颅相说。失语症的临床研究。20世纪40-50年代，定位说得到进一步的发展。二、暂时联系与异源性突触易化第九页，共三十八页，2022年，8月28日二、暂时联系与异源性突触易化（一）巴甫洛夫：认为条件反射建立的基础是条件刺激和非条件刺激在脑内引起的兴奋灶间形成了暂时联系（二）50－60年代，细胞电生理学与电子显微镜的超微结构研究：异源性突触联系

（三）80年代末期，脑生物化学研究

当代神经科学认识到暂时联系的形成，是神经元的普遍机能特性，它的生理学基础是大量异源性突触间的易化――异源性突触易化。第十页，共三十八页，2022年，8月28日第三节学习与记忆的神经基础一、参与学习与记忆的脑结构（一）海马与学习记忆（二）杏仁核和学习记忆（三）间脑与记忆加工（四）联合皮层与学习记忆（五）小脑的学习与记忆功能二、记忆的痕迹理论三、脑的记忆系统（一）陈述性记忆的神经回路（二）非陈述性记忆的神经回路第十一页，共三十八页，2022年，8月28日（一）海马与学习记忆1、海马损伤的研究工作2、海马在学习记忆中的功能第十二页，共三十八页，2022年，8月28日海马损伤的研究工作（1）H.M.病例

顺时性遗忘：不能回忆紧急产生的记忆缺失后一段时间内所经历的事情。（2）大鼠走迷宫行为实验（3）海马在学习记忆过程中的电生理变化实验

Thompson（汤姆逊）（1976年）

（4）延迟性非配对样品的记忆实验Mishkin第十三页，共三十八页，2022年，8月28日海马在学习记忆中的功能（1）海马对建立环境的空间位置记忆有特殊作用，（2）海马在考察环境刺激的耦合关系中起主要作用。（3）海马和杏仁核是感觉体验转化为记忆的关键部位。第十四页，共三十八页，2022年，8月28日（二）杏仁核和学习记忆（1）把感觉体验转化为记忆的另一关键部位。（2）在记忆汇合过程中有重要作用。第十五页，共三十八页，2022年，8月28日（三）间脑与记忆

加工间脑中的丘脑前核、丘脑背内侧核和下丘脑乳头体参与认识记忆1959年，美有一个21岁的雷达技师N.A.逆行性遗忘：不能回忆受伤前一段时间内发生的事情，但对较早发生的事情仍能回忆。1889年，Korsakoff遗忘症

第十六页，共三十八页，2022年，8月28日（四）联合皮层与学习记忆1、颞下联合皮层颞下回可分为两部分，远离枕叶的部分与三维物体的认知学习有关，与枕叶距离较近的部分与二维图形鉴别学习有关。猴的延缓物体不匹配实验2、前额叶联合皮层1935年，杰克逊的延缓反应和交替延缓反应实验前额叶联络区皮层与时间和空间关系的复杂综合功能有关。总结：前额叶联合皮层与运动学习行为、复杂的空间关系的学习、记忆有关；颞、顶枕联合皮层与感觉记忆学习和空间关系的学习记忆有关

第十七页，共三十八页，2022年，8月28日（五）小脑的学习与记忆功能小脑与快速运动反应性学习与记忆有关Thompson的瞬膜反射的进一步实验发现，损毁海马结构，并不影响已建立的瞬膜条件反射，但损毁小脑皮层，则完全不可能建立瞬膜条件反射，已训练好的反射也会消失

第十八页，共三十八页，2022年，8月28日二、记忆的痕迹理论1949年，加拿大神经心理学家Hebb（赫布）提出了记忆痕迹理论。内容：短时记忆的脑机制是脑内神经元快速形成的反响回路；长时记忆的生理机制可能是脑内逐渐形成的生物化学与突触结构形态的变化。这种理论认为：短时记忆是脑内神经元回路中电活动的自我兴奋作用所形成的反响振荡，这种反响振荡可能很快消退，也可能由外部条件促成脑内逐渐发生着化学的或结构的变化，从而使短时记忆发展成长时记忆。（一）短时记忆的反响回路（二）长时记忆的生化基础（三）记忆痕迹的脑形态学基础第十九页，共三十八页，2022年，8月28日（一）短时记忆的反响回路证据电休克处理对短时记忆的影响说明：反响回路的概念对记忆痕迹的保存提供了部分的回答。如果反复记忆，导致短时记忆向长时记忆转化。神经解剖学表明反响环路确实存在1958年，伯恩斯（Berns）制作了孤立大脑皮层白鼠跳台实验（Jarvik等）第二十页，共三十八页，2022年，8月28日(二)长时记忆的生化基础核糖核酸（RNA）与学习H.Hyden（1960）最早报道了关于记忆与RNA关系的实验结果及其理论设想。海登：大鼠走钢丝实验(1959)学习训练后引起脑细胞内RNA变化（1959）伯恩（1970）以涡虫为实验对象进行“迁移”研究。

RNA假设RNA的重要功能是合成蛋白质，RNA与长时记忆痕迹的关系问题，自然包括含着蛋白质合成与记忆关系问题。即长时记忆痕迹的形成，合成新的蛋白质是必需的。第二十一页，共三十八页，2022年，8月28日（三）记忆痕迹的脑形态学基础1、突触前的变化包括突触小体的数目、大小方面的变化，以及神经递质的合成、储存、释放等环节。

2、突触后变化包括受体密度、受体活性、离子通道蛋白和细胞内信使的变化，突触后的反应性和敏感性的改变，增加了敏感就会使同样数量的神经递质产生更大的效果。

3、形态结构的变化包括突触的增多或增大，树突的大小、传导性及其内部的化学组成的改变。第二十二页，共三十八页，2022年，8月28日第二十三页，共三十八页，2022年，8月28日（一）陈述性记忆的神经回路边缘系统中内侧颞叶、内侧丘脑、内侧额叶第二十四页，共三十八页，2022年，8月28日（二）非陈述性记忆的神经回路纹状体第二十五页，共三十八页，2022年，8月28日第四节学习和记忆与突触可塑性一、学习记忆与突触结构的可塑性（一）低等动物学习训练中突触的解剖学变化

（二）哺乳动物学习过程中树突触数目的变化1966年，Rosenzweig（洛森兹威格）“丰富化、贫乏化环境”养育实验二、学习记忆与突触传递效能的可塑性三、学习记忆过程中突触结构可塑性与突触功能可塑性的关系第二十六页，共三十八页，2022年，8月28日Alkon：美国神经疾病传染病研究员，1988年实验海参结果：光感受神经元聚集起来了，并且有着最紧密的聚集末端，在聚集过程中该细胞减少了某些联系并放大了传给较少数细胞的信号。第二十七页，共三十八页，2022年，8月28日“丰富化、贫乏化环境”养育实验21天的大鼠分成三组，饲养在不同的生活环境丰富环境枯燥环境(即隔离环境)标准饲养条件结果：丰富环境下：脑皮层较重较厚，特别在枕区，而且皮层比脑其它区域增加的重量，按比例计算较重，脑内神经元大,树突分枝多，脑内乙酰胆碱脂酶和胆碱脂酶的活动水平较高，RNA/DNA的比值增高。标准环境下的大白鼠其特征介于另外两组之间。在丰富条件下饲养的大鼠在解决问题方面的能力，较其它两组动物为强。丰富环境枯燥环境第二十八页，共三十八页，2022年，8月28日

二、学习记忆与突触传递效能的可塑性

（一）突触传递的长时程增强（LTP）

帕帕兹环路:三突触回路:长时程增强（LTP）:（二）突触传递的长时程压抑（LTD）长时程压抑（LTD）：LTD在学习记忆中的作用（功能）第二十九页，共三十八页，2022年，8月28日帕帕兹环路1937年，神经生理学家提出即海马→穹窿→乳头体→乳头丘脑束→丘脑前核→扣带回→海马第三十页，共三十八页，2022年，8月28日三突触回路

三突触回路：穿通纤维内嗅区皮层海马齿状回苔状纤维

CA1区CA3区第三十一页，共三十八页，2022年，8月28日长时程增强Lomo（1966）在内嗅区皮层给出一串连续性或电紧张性刺激，则可在齿状回记录到场电位或细胞外电活动，刺激停止后5－25分钟，再次记录齿状回的电反应，不但未衰减，反而增强2倍以上,象这种长时程的突触传递效能改变（易化）的现象称之为“长时程增强LTP）。一侧性对侧条件反射性LTP

对侧内嗅区电刺激（CS）

+对侧LTP条件反射同侧内嗅区电刺激（US）第三十二页，共三十八页，2022年，8月28日长时程压抑（LTD）日本，Ito（伊藤正男）含义：在小脑上给予平行纤维（PF）和爬行纤维（CF）同时刺激，在平行纤维与蒲肯野细胞的突触处诱发电位的放电脉冲减少，兴奋性突触后电位变小，持续至少1h以上，这种突触传递效率的长时程降低称为LTD。第三十三页，共三十八页，2022年，8月28日LTD在学习记忆中的作用（功能）1、LTD的诱导可使LTP免于被饱和，使记忆始终保持一定容量。2