自发性脑出血的诊疗研究进展课件

自发性脑出血的诊疗研究进展

许宏伟教授博士中南大学湘雅医院神经内科自发性脑出血的诊疗研究进展1脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH)是指非外伤性脑实质内的出血，根据出血部位不同分为深部出血和脑叶出血。近年来在ICH的病因与发病机制、诊断、内外科治疗、预后等方面的研究取得了显著的进步。脑出血(intracerebralhemorrhage,I2一、流行病学全世界发生率为10-20/10万人口，约占全部中风的12-15％，且随年龄增大而相应增加，男比女多，尤其是55岁以上者，黑人和日本人也多见。一、流行病学3二、病因、发病机制和临床表现1、高血压高血压是所有自发性脑出血最重要且可预防的危险因素，占ICH病人病因的75％。高血压增加ICH的危险，尤其是年龄在55岁以上未服降压药者或吸烟者更是如此。二、病因、发病机制和临床表现4高血压严重性与ICH之间存在一个量效关系曲线。研究证明初始血压与以后发生的ICH有关，特别是初始血压不到110、110-139、140-179、180或以上mmHg者ICH年发生率分别为0、30、113、252/10万。高血压严重性与ICH之间存在一个量效关系曲线。5大量研究研究显示：高血压直接损害或加重普通年龄相关脑小动脉的负担和磨损，最终导致ICH的发生。大量研究研究显示：高血压直接损害或加重普通年龄相关脑小动脉的62、脑血管淀粉样变（CAA）

CAA是指嗜刚果红的淀粉样β蛋白沉积在脑皮质和软脑膜血管壁内，长期被认为是无高血压或凝血病的老年人ICH的病理基础。2、脑血管淀粉样变（CAA）7CAA为一般沉积于皮质和皮质下动脉、小动脉和毛细血管，而该部位为高血压脑出血的好发部位，所累及的动脉中层和外膜几乎完全被该物质取代，易引起动脉破裂或发展为粟粒样动脉瘤，最后造成脑出血。CAA为一般沉积于皮质和皮质下动脉、小动脉和毛83、低胆固醇血症大量研究证实血清胆固醇小于4.1mmol/L时，ICH发病率高或死亡率高，特别是伴有高血压、遗传因素如编码α亚基的ⅩⅢ因子（参与交联纤维蛋白的形成）的变异者更是如此。3、低胆固醇血症94、血管结构病变潜在的血管结构病变是可能被发现且可治疗的另一种原因。10％的动脉瘤破裂引起ICH。动静脉畸形、海绵状血管瘤和肿瘤是引起小部分ICH的其它结构病变原因。血管畸形可引起4-5％的ICH，是年轻人ICH的主要原因。4、血管结构病变105、以前的缺血性中风急性脑梗死出血转化被认为是溶栓引起的ICH的原因之一，不仅在急性脑梗死，而且在心肌梗塞的病人接受全身溶栓治疗时均可出现。以前的脑梗死可使自发性ICH相对危险率增加5-22倍。5、以前的缺血性中风116、凝血病凝血功能障碍、使用抗凝药等血液学的原因占全部ICH的8％，其中华法令抗凝治疗者引起ICH最多。6、凝血病127、药物滥用它是最后考虑的原因，占全部ICH0.5％但在青少年和年轻人中的比例较高，尤其是可卡因和苯丙胺的滥用常见。去甲麻黄碱、升压药或肾上腺素能激动剂也可引起ICH，尤其是持续或大剂量使用时。7、药物滥用138、酗酒酗酒在西方国家很常见，可增加脑实质和蛛网膜下腔出血的危险。最近芬兰的一个大样本荟萃研究发现，饮酒与ICH呈“I”型量效关系，但趋势不明显。8、酗酒149.ApoE等位基因ApoE基因在人体中有三种等位基因：ε2、ε3（最常见的形式）和ε4,ApoE的等位基因2和4是与脑叶出血密切相关的基因型。9.ApoE等位基因1510、ICH的复发

是指一次出血完全停止后，再一次血管破裂出血近年来研究表明ICH不是一种单时程疾病，复发性ICH并不少见，且病死率、致残率较高，预后不良。10、ICH的复发16再出血的部位多为脑叶-脑叶型，基底节-基底节型，几乎与首次病灶不同，好发于对侧，尤其是基底节-基底节型。复发时间易发生于首次ICH后不久。复发原因很多，但以高血压和CAA为主。研究表明ICH复发与血压控制不良密切相关。再出血的部位多为脑叶-脑叶型，基底节-基底节型，几乎与首次病1711、脑出血后的继续出血是指一次出血不断发展，在一定时间内血液成分从病变血管不断渗漏的过程，可使血肿扩大，脑组织移位加重，多在24小时内发生，其原因和发生机理目前尚无统一认识。11、脑出血后的继续出血18(1)血肿扩大的发生率与时间：脑出血后是否存在继续出血是由脑CT上血肿扩大来判断的。脑出血后继续出血的发生率报道不一。大量研究证实脑出血继续出血多在24小时内发生。

(1)血肿扩大的发生率与时间：19(2)影响继续出血的相关因素:脑出血后继续出血的原因和发生机理目前尚无统一认识。可能与年龄、血压、血管病理学改变、出血部位、机体的凝血状态、血肿形态、慢性肝病、卒中史、长期饮酒和服用阿斯匹林等因素有关。。

(2)影响继续出血的相关因素:。20(3)血肿扩大的后果：严重血肿扩大的最终后果常常是脑组织移位加重，引起脑疝，导致早期死亡。由于血肿扩大常常发生在24小时内，而血肿周围组织的水肿常常于24-48小时内达到高峰，所以24小时内症状进行性加重，常常提示活动性出血或血肿扩大。(3)血肿扩大的后果：21首次CT血肿大小、活动出血速度、血肿最终体积、出血部位、颅内代偿能力及早期血肿周围组织水肿程度等其它个体差异，可能与病情恶化有关。首次CT血肿大小、活动出血速度、血肿最终体积、出血部位、颅内2212、血肿周围局部血流量（rCBF）变化以前的临床研究已证实ICH后出现CBF广泛减少，不仅仅局限在病灶周围，还可累及双侧半球，甚至对侧小脑半球。而最近进行的一些临床研究显示ICH后并未出现CBF的减少，未发现血肿周围缺血、缺氧的证据。12、血肿周围局部血流量（rCBF）变化2313、脑水肿脑出血病人病情恶化或死亡的重要原因是出血后脑水肿导致的脑疝形成。近年来，随着对脑出血的研究不断增多，对脑出血后脑水肿的病理机制有了新的认识。13、脑水肿24(1)脑出血后脑水肿的分类:分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿，主要是根据血脑屏障是否受到损伤。血管源性水肿的形成是血脑屏障受损及通透性增加，水肿液为血浆成分的漏出。细胞毒性脑水肿则是细胞毒性物质的作用导致细胞能量代谢发生障碍，细胞内外正常离子浓度梯度消失。(1)脑出血后脑水肿的分类:25(2)脑水肿产生的病理机制:缺血因素血肿成分—凝血酶、血红蛋白、血小板和白细胞、血浆蛋白(2)脑水肿产生的病理机制:26脑水肿产生的病理机制

脑出血后水肿形成是导致脑组织结构和功能损伤的重要原因之一。脑出血后水肿产生迅速,在脑出血后1～2h即可出现,并呈进行性加重,24h达高峰,持续4～5d后开始消退，一般持续约两周左右。脑水肿产生的病理机制27脑水肿产生的病理机制脑出血患者如经规范保守治疗2周,临床症状无改善或由好转而再次加重或出现新的症状，复查头颅CT原发灶无加重或无新病灶出现而原病灶周边水肿带增宽,即可诊断为迟发性脑水肿。脑水肿产生的病理机制28脑水肿产生的病理机制迟发性脑水肿持续时间长，水肿程度重，对脑组织结构和功能损伤严重，加重病情，影响预后。而迟发性脑水肿的机制，目前尚不清楚，主要与血红蛋白的毒性作用、补体的激活以及炎症反应等有关。脑水肿产生的病理机制29

脑出血后迟发性脑水肿产生的机制相当复杂。多种因素参与了脑出血后迟发性脑水肿的形成。目前认为迟发性水肿机制与补体系统的激活、红细胞溶解后血红蛋白的释放及炎性介质的参与等有关。

301.补体系统的激活正常情况下,脑内补体系统的激活和抑制处于平衡状态。脑出血时,脑实质内补体系统的激活，从而破坏脑内原有的平衡。动物实验研究证实,脑实质内补体系统的激活在迟发性脑水肿起重要作用,消耗体内补体可减轻脑出血后早期和迟发性脑水肿。补体的级联反应通过触发多种机制发生1.补体系统的激活正常情况下,脑内补体系统的激活和抑制处于31脑水肿产生的病理机制脑出血时补体介导的损害主要有3种途径:(1)直接破坏血脑屏障,引起脑水肿;(2)通过膜攻击作用使红细胞溶解、神经元死亡;(3)引起炎性细胞因子释放、增加凝血酶的产生,加重脑损伤。脑水肿产生的病理机制脑出血时补体介导的损害主要有3种途径32

1.1.直接破坏血脑屏障,引起脑水肿补体激活产生大量过敏毒素C3a和C5a,促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎症介质组胺,导致血管通透性增加,破坏血脑屏障;C5a与血管内皮上的受体结合后产生自由基,杀死内皮细胞,也可产生弹性蛋白酶以扰乱内皮细胞间连结,改变血脑屏障的通透性,从而破坏屏障功能。膜攻击复合(MAC)可发挥旁观者效应,插入损伤神经周围的血管平滑肌细胞膜破坏血脑屏障。

1.1.直接破坏血脑屏障,引起脑水肿331.2通过膜攻击作用使红细胞溶解、神经元死亡激活补体末端途径产生C5b～9(MAC),可直接插入细胞表面,形成双向亲水孔道,使Ca2+内流,细胞内电解质丢失,最终细胞发生渗透性溶解死亡。C5a对神经细胞凋亡起直接神经毒性作用,而脑出血后神经细凋亡又可加重继发性脑损害。1.2通过膜攻击作用使红细胞溶解、神经元死亡341.3引起炎性反应激活的补体片段可触发Ca2+反应,激活Ca2+相关的第二信号系统,引起趋化性细胞因子IL28合成,使血管内皮表达黏附分子使白细胞进入脑实质,释放蛋白酶和氧化酶,破坏细胞膜结构和功能。MAC还可沉积于细胞膜,引起细胞膜渗透性增加和细胞水肿。MAC也可直接激活单核细胞,导致细胞因子、活性氧自由基和金属基质蛋白酶等的产生,引起迟发性神经元死亡,加剧炎症反应。1.3引起炎性反应352.血红蛋白降解产物在脑水肿中的毒性作用

脑出血后红细胞在补体的作用下溶解破裂释放Hb,而Hb对神经组织具有毒性作用。试验表明Hb的毒性作用是通过其降解产物(铁、胆绿素及CO)导致的。2.血红蛋白降解产物在脑水肿中的毒性作用

36血红素加氧酶-1(HO-1)作为血红素降解的起始酶和限速酶,在Hb的病理损伤中起着重要的作用。脑出血后,Hb的释放是诱导HO-1激活的主要原因。脑出血后HO-1表达上调，在出血后第3天达到高峰,并可持续很长时间，非铁血红素在出血后1-2周达到高峰。应用HO-1抑制剂能够明显减轻Hb导致的迟发性脑水肿。血红素加氧酶-1(HO-1)作为血红素降解的起始酶和限速酶,37

2.1铁和氧化应激大量证据表明,铁和氧化应激与脑出血后迟发性脑水肿有密切关系。红细胞溶解后释放大量的Hb,产生大量的血红素,同时诱导HO-11的明显上调,导致代谢产物瀑布式的释放。

2.1铁和氧化应激38铁在脑内可达到很高水平。脑内铁超载可通过多种途径引起脑损伤,其中公认的途径是通过脂质过氧形成自由基,自由基攻击DNA和引起脑氧化损伤。脂质过氧化导致神经元脂膜和亚细胞器受损,Na-K-ATP酶等失活,导致离子转运障碍,大量的水钠滞留于细胞内;同时会破坏血管内皮细胞,导致血脑屏障结构受损、血管通透性增加、产生细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。铁在脑内可达到很高水平。脑内铁超载可通过多种途径引起脑损伤,39

2.2Hb的降解产物胆绿素和CO的损伤作用胆绿素在胆绿素还原酶催化作用下很快生成胆红素,大量胆红素的堆积会导致对神经系统的毒性作用。胆红素造成脑损伤的机制主要有以下几个方面：1抑制突触间小囊泡的蛋白质磷酸化；2干扰高能磷酸盐的水；3降低线粒体的活性；4干扰DNA的合成；5干扰蛋白质的合成；6影响离子转运。CO类似于NO,能引起脑组织损伤。2.2Hb的降解产物胆绿素和CO的损伤作用403炎症反应

许多研究表明，脑出血后存在明显的炎症反应，炎症反应参与了脑出血后继发性脑水肿的病理生理过程。实验性脑出血研究结果显示，在脑出血12h内血肿周边毛细血管周围即有中性粒细胞和单核细胞渗出，于2-3d达到高峰，并持续1周左右.3炎症反应41

3.1细胞因子可能直接作用于血管内皮细胞影响其通透性而致脑水肿;还可能脑血肿周围的多核白细胞聚集和激活释放炎症介质、诱导粘附因子的合成与释放加重脑水肿;还可能通过破坏血脑屏障,引起血脑屏障的通透性增加而导致脑水肿;炎性反应导致局部血管痉挛甚至栓塞,引起的脑血肿周围脑组织缺血缺氧可能促进脑水肿形成。

423.2神经系统内的小胶质细胞与血液中的单核巨噬细胞极为相似。正常情况下，小胶质细胞处于休眠状态，当脑出血后，小胶质细胞迅速被激活一方面通过吞噬作用对神经细胞造成损伤；另一方面通过分泌或释放炎性因子和其他细胞毒性物质对神经细胞造成损伤。3.2神经系统内的小胶质细胞与血液中的单核巨噬细胞极为相似。43脑出血后血肿压迫引起周围脑组织缺血以及血液循环障碍、酸中毒和和代谢紊乱,血浆和细胞中的血管活性物质引起血管痉挛、血管扩张或通透性改变,红细胞毒性效应和血红蛋白裂解产物导致的水肿形成与血脑屏障破坏促进了出血区脑水含量的增加,血浆中的膜性成分及胞内大分子物质经组织间隙渗透入脑组织,加重脑水肿,促进颅内压增高,甚至产生脑疝。因此,积极治疗脑水肿是改善脑出血预后的关键。脑出血后血肿压迫引起周围脑组织缺血以及血液循环障碍、酸中毒和441.脱水剂的应用1.1甘露醇甘露醇为治疗脑水肿常用药,它通过渗透作用使脑组织脱水,减轻脑细胞周围水肿及间质水肿,降低颅内压,保护脑细胞。其脱水效果并非与其使用剂量和次数呈正相关,而是随着甘露醇的使用次数的增加,脱水效果反而减弱,甚至可加重脑水肿。1.脱水剂的应用1.1甘露醇451.2速尿速尿为强效利尿剂,主要通过抑制肾小管对Na+、K+、Cl-的重吸收而利尿,近年研究发现速尿还可抑制Na+进入正常和受损的脑组织与脑脊液,使脑水肿减轻,而且能降低脑脊液的生成速率,降低颅内压,有利于水肿液的消散。与甘露醇联合交替使用,甘露醇用量及用药次数相应减少,又避免了颅内压的“反跳”,延长脱水时间,避免并发症的发生。1.2速尿461.3甘油甘油主要通过提高血浆晶体渗透压起作用。它在肝脏分解成二氧化碳并产生热量,且能有效抑制Na+、K+2ATP酶,使脑脊液分泌减少。甘油果糖有抗酮体产生的作用,可用于糖尿病及肾功能不全者。与甘露醇相比其起效慢但作用时间长,无反跳现象,适于长期脱水降颅压及昏迷患者。临床常用静脉滴注10%甘油盐水或10%甘油果糖,每6～12小时重复一次,作用持续4～6小时。1.3甘油471.4人血白蛋白人血白蛋白通过提高血浆胶体渗透压起脱水降颅压作用,可较长时间保持良好的血流动力学及氧的运输,并补充蛋白质、参与氨基酸代谢和产生能量，还能与血肿中的金属离子结合以阻止对脂质过氧化的催化作用,对伴有意识障碍、病情重、出血量或血肿占位效应明显的患者疗效好,尤其适用于血容量不足、低蛋白血症的脑水肿患者。1.4人血白蛋白48因其增加心脏负荷,故心功能不全者慎用。当血脑屏障广泛破坏时白蛋白可渗出至毛细血管血管外加剧脑水肿,应引起注意。自发性脑出血的诊疗研究进展课件492.七叶皂甙钠

七叶皂甙钠富含酶键三皂甙。具有明显的高渗脱水作用,具有很强的清除自由基和稳定血管内皮细胞膜的作用,特别对毒性最强的羟自由基,通过阻断自由基的连锁反应,降低自由基毒性,并经歧化作用而解毒。且B-七叶皂甙钠作用温和,无应用激素的禁忌症,亦无使用激素产生的不良反应。2.七叶皂甙钠503.激素一直以来，激素在脑出血治疗中的应用备受争议。目前多数观点认为,激素不适宜于脑水肿的治疗,因激素对后期出现的血管源性脑水肿用激素疗效虽好,但此时病情发展较重,再用激素弊大于利。尽管如此,仍可试用于血压增高不明显,意识障碍较重者,早期使用,适可而止。3.激素51

4.钙离子拮抗剂的应用:钙离子拮抗剂选择性扩张小血管有助于改善局部脑组织的微循环，改善细胞代谢，减轻细胞水肿。可特异性地与Ca2+通道的有关受体可逆性地结合,调节Ca2+流入血管平滑肌内,逆转血管痉挛,改善脑血流,且对灌注不足部位血流量的增加高于正常部位,同时可减少脑细胞外Ca2+进入脑细胞内,降低钙超载,减轻脑水肿,降低颅内压。4.钙离子拮抗剂的应用:525.补体抑制剂抑制补体活化从而减轻迟发性脑水肿.现常用N-乙酰肝素，效果佳，可明显减轻脑出血动物模型血肿周围水肿。可能是脑出血治疗过程中的一个重要步骤，但目前仍停留在动物实验阶段。5.补体抑制剂53脑出血后迟发性脑水肿的发生机制不清,目前尚无有效的预防措施,一旦确诊应及时给予治疗。应用脱水剂可减轻脑水肿；应用七叶皂甙钠以抗渗出、对抗炎性介质的作用；应用钙离子拮抗剂可改善血肿周围微循环,减轻水肿；并继续应用清除自由基药物及脑保护剂等。。自发性脑出血的诊疗研究进展课件54随着对于影响脑出血后脑水肿产生的因素研究的逐步深入,人们对于脑水肿产生的机制将更加清楚。不同拮抗或抑制导致脑水肿的物质与脱水剂相结合,将成为迟发性脑水肿防治的新途径自发性脑出血的诊疗研究进展课件5514、多灶性脑出血（AMCH）指各种原因引起的脑内同时或几乎同时（48小时内）发生的2个或2个以上病灶的脑出血。高血压是最常见的原因之一，其次依次为淀粉样脑血管病、脑血管畸形、瘤卒中、白血病等。14、多灶性脑出血（AMCH）56发病机制可能有以下情况多处病灶同时出血多处病灶先后出血发病机制可能有以下情况5715、恶化性卒中表示任何原因导致神经功能恶化的卒中。神经功能恶化的时间过程很可能与其机制有关，最早48-72小时内出现的临床症状加重更可能与缺血或脑出血的加重有关（进展性卒中），而临床症状的延迟加重（3-7天）则更可能与全身性原因有关（恶化性卒中）。15、恶化性卒中5816、脑出血后意识状况的分级分级意识状态主要体症Ⅰ清醒或嗜睡伴不同程度偏瘫及/或失语Ⅱ嗜睡或朦胧伴不同程度偏瘫及/或失语Ⅲ浅昏迷偏瘫、瞳孔等大Ⅳ昏迷偏瘫、瞳孔等大或不等大Ⅴ深昏迷去脑强直或四肢轻瘫，单或双侧瞳孔散大

16、脑出血后意识状况的分级5917、脑室出血的临床分型

脑室CT表现评分有微量或少量出血1侧脑室出血小于脑室的一半2出血大于脑室的一半3脑室内充满血液并扩大4第三脑室脑室内有积血大小正常1脑室内充满血液并扩大2

第四脑室脑室内有积血大小正常1脑室内充满血液并扩大2总分12说明：总分为12分，轻度为1-4分，中度为5-8分，重度为9-12分。

17、脑室出血的临床分型60三、诊断

结合病史、临床表现、辅助检查，ICH的诊断一般不难，重要的是要查明引起出血的原因，以预防复发。三、诊断61头颅CT扫描是诊断ICH的金指标，是目前最敏感和最特异的检查。MRI和MRA能精确查明血管畸形、动脉瘤等病变。脑叶出血或脑室出血者，不管年龄大小或有无高血压史均应作脑血管造影头颅CT扫描是诊断ICH的金指标，是目前最敏感和最特异的检查62美国心脏学会制定的ICH管理指南提出对无明确出血原因而又适宜手术，特别是年轻、血压正常、病情稳定的病人，应推荐作脑血管造影，造影的时间取决于病人的病情和手术的缓急。美国心脏学会制定的ICH管理指南提出对无明确出血原因而又适宜63四、治疗目前尚没有任何一种方法被确实可靠的依据证明有效，因此预防尤为重要，特别是防治高血压是降低发病率、致残率和死亡率的最有效措施。四、治疗64ICH治疗经验及研究进展1、急救处理NICU监护至少24小时血压和心电监护保障气道通畅，必要时气管插管ICH治疗经验及研究进展652、高血压的处理

血压升高是一种保护性反应，过度降低会降低脑灌注压(CPP),从而加重脑损伤。2、高血压的处理66血压一般维持在200/120mmHg以下有高血压史的病人应使平均动脉压维持在100-130mmHg手术后平均动脉压不超过110mmHg颅内高压的病人应监测ICP，使CPP维持在70-100mmHg血压一般维持在200/120mmHg以下67血压升高时建议使用拉贝洛尔，作用快、易计算、对ICP或rCBF的自动调节机制几乎无影响，故它是对付中等血压升高的首选药。但哮喘病人禁用。血压升高时建议使用拉贝洛尔，作用快、易计算、对ICP或rCB68ICH发病的最初几小时内可按以下原则处理：如SBP＞230mmHg或DBP＞140mmHg（间隔5分钟两次检测结果）用硝普钠。ICH发病的最初几小时内可按以下原则处理：69如SBP180-230mmHg或DBP105-140mmHg或平均动脉压＞130mmHg（间隔20分钟两次检测结果），静脉用拉贝洛尔、艾司洛尔，也可服依那普利；如SBP＜180mmHg和DBP＜105mmHg，则推迟降压治疗如SBP180-230mmHg或DBP105-140mmHg70血压过低应升压时应首先考虑扩容，必要时应用升压药，尤其是SBP＜90mmHg时血压过低应升压时应首先考虑扩容，必要时应用升压药，尤其是S713、颅内高压的处理：ICP升高是导致急性期死亡的主要原因，降低ICP可改善预后气管插管和过度换气与渗透疗法，常常是降低ICP和逆转即将发生脑疝的最快方法3、颅内高压的处理：72过度换气应适时选择病人正确使用，不能作为常规或预防性措施任意使用渗透疗法中甘露醇是最广泛应用中风ICP增高时葡萄牙中风协会一致观点推荐使用甘露醇过度换气应适时选择病人正确使用，不能作为常规或预防性措施任73ICH病人应避免用皮质类固醇，因为它有很多副作用且临床研究无效有脑积水的病人可作脑室外引流，根据临床表现和ICP值来定ICH病人应避免用皮质类固醇，因为它有很多副作用且临床研究无744、癫痫发作的控制：癫痫可加重神经损害，大多发生在在ICH发病时或24小时内预防性抗癫痫治疗，最好用苯妥英钠。4、癫痫发作的控制：755、急性脑卒中时葡萄糖的应用

不宜使用10％以上的高渗葡萄糖液体，并常规定时检查血糖，根据血糖增高情况，应用胰岛素控制。5、急性脑卒中时葡萄糖的应用766、钙拮抗剂的应用

临床研究证实钙拮抗剂(尼莫地平)可以改善血肿以外的局部脑血流下降和继发的缺血性损害推荐应用钙离子通道阻滞剂尼莫通或尼莫地平治疗6、钙拮抗剂的应用777.雌激素疗法。动物实验表明，雌激素受体-a的激活在脑出血发挥保护性作用。给对照雄性大鼠注射雌二醇-b后，可以显著的减轻大鼠实验性脑出血后脑水肿及神经功能缺失。在脑出血后两小时注射雌二醇-b，可以降低脑出血诱导的HO-1表达。研究表明17b-雌二醇可能是自发性脑出血有潜力的治疗药物。7.雌激素疗法。788.神经保护剂治疗目前认为脑出血血肿周围继发性缺血损害也可用神经保护剂治疗，动物实验表明，胞二磷胆激动剂，金属蛋白酶抑制剂等均可减轻血肿周围水肿。可能机制为抑制自由基和游离脂肪酸释放、稳定神经细胞膜、降低谷氨酸诱导的神经元毒性作用、保护血管基底膜完整、解除血管痉挛、降低钙超载等而发挥作用。8.神经保护剂治疗799、外科治疗

手术适应症：

Ⅰ级患者多为皮层下或壳核出血，且出血量不多，一般不需手术，但出血量较大（＞30ml）时也可考虑手术，9、外科治疗

手术适应症：

Ⅰ级患者多为皮层下或壳核出血，80Ⅱ级患者绝大多数适于手术，但Ⅱ级如出血量不多也可先内科保守治疗，根据病情变化而定Ⅲ级最适合手术自发性脑出血的诊疗研究进展课件81Ⅳ级患者绝大多数也适于手术，若患者高龄、体弱、病情进展较快并已出现脑疝、估计预后不佳者、很少考虑手术；Ⅴ级已处于晚期，一般不手术Ⅳ级患者绝大多数也适于手术，若患者高龄、体弱、病情进展较快并82手术时机

根据具体情况而定一般主张早期（24小时内）或超早期（7小时内）手术时机83手术方法

①开颅清除血肿②穿刺吸除血肿法：适应于各部位出血，创伤小、操作简单，目前已日益受到瞩目，被广泛应用手术方法8410、康复治疗尽早开始，其强度取决于病人的状态和残疾程度急性期一般康复6-12周最初三个月神经功能恢复较快，是康复治疗的最佳时期10、康复治疗85五、预后ICH总的预后差，自发性ICH的6月死亡率为23-58％，存活者中也有超过30％的病人遗留功能障碍最近研究证实血肿破入脑室及量的多少与脑水肿的出现及严重程度也是ICH的独立预后因素五、预后86

谢谢！

87自发性脑出血的诊疗研究进展

许宏伟教授博士中南大学湘雅医院神经内科自发性脑出血的诊疗研究进展88脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH)是指非外伤性脑实质内的出血，根据出血部位不同分为深部出血和脑叶出血。近年来在ICH的病因与发病机制、诊断、内外科治疗、预后等方面的研究取得了显著的进步。脑出血(intracerebralhemorrhage,I89一、流行病学全世界发生率为10-20/10万人口，约占全部中风的12-15％，且随年龄增大而相应增加，男比女多，尤其是55岁以上者，黑人和日本人也多见。一、流行病学90二、病因、发病机制和临床表现1、高血压高血压是所有自发性脑出血最重要且可预防的危险因素，占ICH病人病因的75％。高血压增加ICH的危险，尤其是年龄在55岁以上未服降压药者或吸烟者更是如此。二、病因、发病机制和临床表现91高血压严重性与ICH之间存在一个量效关系曲线。研究证明初始血压与以后发生的ICH有关，特别是初始血压不到110、110-139、140-179、180或以上mmHg者ICH年发生率分别为0、30、113、252/10万。高血压严重性与ICH之间存在一个量效关系曲线。92大量研究研究显示：高血压直接损害或加重普通年龄相关脑小动脉的负担和磨损，最终导致ICH的发生。大量研究研究显示：高血压直接损害或加重普通年龄相关脑小动脉的932、脑血管淀粉样变（CAA）

CAA是指嗜刚果红的淀粉样β蛋白沉积在脑皮质和软脑膜血管壁内，长期被认为是无高血压或凝血病的老年人ICH的病理基础。2、脑血管淀粉样变（CAA）94CAA为一般沉积于皮质和皮质下动脉、小动脉和毛细血管，而该部位为高血压脑出血的好发部位，所累及的动脉中层和外膜几乎完全被该物质取代，易引起动脉破裂或发展为粟粒样动脉瘤，最后造成脑出血。CAA为一般沉积于皮质和皮质下动脉、小动脉和毛953、低胆固醇血症大量研究证实血清胆固醇小于4.1mmol/L时，ICH发病率高或死亡率高，特别是伴有高血压、遗传因素如编码α亚基的ⅩⅢ因子（参与交联纤维蛋白的形成）的变异者更是如此。3、低胆固醇血症964、血管结构病变潜在的血管结构病变是可能被发现且可治疗的另一种原因。10％的动脉瘤破裂引起ICH。动静脉畸形、海绵状血管瘤和肿瘤是引起小部分ICH的其它结构病变原因。血管畸形可引起4-5％的ICH，是年轻人ICH的主要原因。4、血管结构病变975、以前的缺血性中风急性脑梗死出血转化被认为是溶栓引起的ICH的原因之一，不仅在急性脑梗死，而且在心肌梗塞的病人接受全身溶栓治疗时均可出现。以前的脑梗死可使自发性ICH相对危险率增加5-22倍。5、以前的缺血性中风986、凝血病凝血功能障碍、使用抗凝药等血液学的原因占全部ICH的8％，其中华法令抗凝治疗者引起ICH最多。6、凝血病997、药物滥用它是最后考虑的原因，占全部ICH0.5％但在青少年和年轻人中的比例较高，尤其是可卡因和苯丙胺的滥用常见。去甲麻黄碱、升压药或肾上腺素能激动剂也可引起ICH，尤其是持续或大剂量使用时。7、药物滥用1008、酗酒酗酒在西方国家很常见，可增加脑实质和蛛网膜下腔出血的危险。最近芬兰的一个大样本荟萃研究发现，饮酒与ICH呈“I”型量效关系，但趋势不明显。8、酗酒1019.ApoE等位基因ApoE基因在人体中有三种等位基因：ε2、ε3（最常见的形式）和ε4,ApoE的等位基因2和4是与脑叶出血密切相关的基因型。9.ApoE等位基因10210、ICH的复发

是指一次出血完全停止后，再一次血管破裂出血近年来研究表明ICH不是一种单时程疾病，复发性ICH并不少见，且病死率、致残率较高，预后不良。10、ICH的复发103再出血的部位多为脑叶-脑叶型，基底节-基底节型，几乎与首次病灶不同，好发于对侧，尤其是基底节-基底节型。复发时间易发生于首次ICH后不久。复发原因很多，但以高血压和CAA为主。研究表明ICH复发与血压控制不良密切相关。再出血的部位多为脑叶-脑叶型，基底节-基底节型，几乎与首次病10411、脑出血后的继续出血是指一次出血不断发展，在一定时间内血液成分从病变血管不断渗漏的过程，可使血肿扩大，脑组织移位加重，多在24小时内发生，其原因和发生机理目前尚无统一认识。11、脑出血后的继续出血105(1)血肿扩大的发生率与时间：脑出血后是否存在继续出血是由脑CT上血肿扩大来判断的。脑出血后继续出血的发生率报道不一。大量研究证实脑出血继续出血多在24小时内发生。

(1)血肿扩大的发生率与时间：106(2)影响继续出血的相关因素:脑出血后继续出血的原因和发生机理目前尚无统一认识。可能与年龄、血压、血管病理学改变、出血部位、机体的凝血状态、血肿形态、慢性肝病、卒中史、长期饮酒和服用阿斯匹林等因素有关。。

(2)影响继续出血的相关因素:。107(3)血肿扩大的后果：严重血肿扩大的最终后果常常是脑组织移位加重，引起脑疝，导致早期死亡。由于血肿扩大常常发生在24小时内，而血肿周围组织的水肿常常于24-48小时内达到高峰，所以24小时内症状进行性加重，常常提示活动性出血或血肿扩大。(3)血肿扩大的后果：108首次CT血肿大小、活动出血速度、血肿最终体积、出血部位、颅内代偿能力及早期血肿周围组织水肿程度等其它个体差异，可能与病情恶化有关。首次CT血肿大小、活动出血速度、血肿最终体积、出血部位、颅内10912、血肿周围局部血流量（rCBF）变化以前的临床研究已证实ICH后出现CBF广泛减少，不仅仅局限在病灶周围，还可累及双侧半球，甚至对侧小脑半球。而最近进行的一些临床研究显示ICH后并未出现CBF的减少，未发现血肿周围缺血、缺氧的证据。12、血肿周围局部血流量（rCBF）变化11013、脑水肿脑出血病人病情恶化或死亡的重要原因是出血后脑水肿导致的脑疝形成。近年来，随着对脑出血的研究不断增多，对脑出血后脑水肿的病理机制有了新的认识。13、脑水肿111(1)脑出血后脑水肿的分类:分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿，主要是根据血脑屏障是否受到损伤。血管源性水肿的形成是血脑屏障受损及通透性增加，水肿液为血浆成分的漏出。细胞毒性脑水肿则是细胞毒性物质的作用导致细胞能量代谢发生障碍，细胞内外正常离子浓度梯度消失。(1)脑出血后脑水肿的分类:112(2)脑水肿产生的病理机制:缺血因素血肿成分—凝血酶、血红蛋白、血小板和白细胞、血浆蛋白(2)脑水肿产生的病理机制:113脑水肿产生的病理机制

脑出血后水肿形成是导致脑组织结构和功能损伤的重要原因之一。脑出血后水肿产生迅速,在脑出血后1～2h即可出现,并呈进行性加重,24h达高峰,持续4～5d后开始消退，一般持续约两周左右。脑水肿产生的病理机制114脑水肿产生的病理机制脑出血患者如经规范保守治疗2周,临床症状无改善或由好转而再次加重或出现新的症状，复查头颅CT原发灶无加重或无新病灶出现而原病灶周边水肿带增宽,即可诊断为迟发性脑水肿。脑水肿产生的病理机制115脑水肿产生的病理机制迟发性脑水肿持续时间长，水肿程度重，对脑组织结构和功能损伤严重，加重病情，影响预后。而迟发性脑水肿的机制，目前尚不清楚，主要与血红蛋白的毒性作用、补体的激活以及炎症反应等有关。脑水肿产生的病理机制116

脑出血后迟发性脑水肿产生的机制相当复杂。多种因素参与了脑出血后迟发性脑水肿的形成。目前认为迟发性水肿机制与补体系统的激活、红细胞溶解后血红蛋白的释放及炎性介质的参与等有关。

1171.补体系统的激活正常情况下,脑内补体系统的激活和抑制处于平衡状态。脑出血时,脑实质内补体系统的激活，从而破坏脑内原有的平衡。动物实验研究证实,脑实质内补体系统的激活在迟发性脑水肿起重要作用,消耗体内补体可减轻脑出血后早期和迟发性脑水肿。补体的级联反应通过触发多种机制发生1.补体系统的激活正常情况下,脑内补体系统的激活和抑制处于118脑水肿产生的病理机制脑出血时补体介导的损害主要有3种途径:(1)直接破坏血脑屏障,引起脑水肿;(2)通过膜攻击作用使红细胞溶解、神经元死亡;(3)引起炎性细胞因子释放、增加凝血酶的产生,加重脑损伤。脑水肿产生的病理机制脑出血时补体介导的损害主要有3种途径119

1.1.直接破坏血脑屏障,引起脑水肿补体激活产生大量过敏毒素C3a和C5a,促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎症介质组胺,导致血管通透性增加,破坏血脑屏障;C5a与血管内皮上的受体结合后产生自由基,杀死内皮细胞,也可产生弹性蛋白酶以扰乱内皮细胞间连结,改变血脑屏障的通透性,从而破坏屏障功能。膜攻击复合(MAC)可发挥旁观者效应,插入损伤神经周围的血管平滑肌细胞膜破坏血脑屏障。

1.1.直接破坏血脑屏障,引起脑水肿1201.2通过膜攻击作用使红细胞溶解、神经元死亡激活补体末端途径产生C5b～9(MAC),可直接插入细胞表面,形成双向亲水孔道,使Ca2+内流,细胞内电解质丢失,最终细胞发生渗透性溶解死亡。C5a对神经细胞凋亡起直接神经毒性作用,而脑出血后神经细凋亡又可加重继发性脑损害。1.2通过膜攻击作用使红细胞溶解、神经元死亡1211.3引起炎性反应激活的补体片段可触发Ca2+反应,激活Ca2+相关的第二信号系统,引起趋化性细胞因子IL28合成,使血管内皮表达黏附分子使白细胞进入脑实质,释放蛋白酶和氧化酶,破坏细胞膜结构和功能。MAC还可沉积于细胞膜,引起细胞膜渗透性增加和细胞水肿。MAC也可直接激活单核细胞,导致细胞因子、活性氧自由基和金属基质蛋白酶等的产生,引起迟发性神经元死亡,加剧炎症反应。1.3引起炎性反应1222.血红蛋白降解产物在脑水肿中的毒性作用

脑出血后红细胞在补体的作用下溶解破裂释放Hb,而Hb对神经组织具有毒性作用。试验表明Hb的毒性作用是通过其降解产物(铁、胆绿素及CO)导致的。2.血红蛋白降解产物在脑水肿中的毒性作用

123血红素加氧酶-1(HO-1)作为血红素降解的起始酶和限速酶,在Hb的病理损伤中起着重要的作用。脑出血后,Hb的释放是诱导HO-1激活的主要原因。脑出血后HO-1表达上调，在出血后第3天达到高峰,并可持续很长时间，非铁血红素在出血后1-2周达到高峰。应用HO-1抑制剂能够明显减轻Hb导致的迟发性脑水肿。血红素加氧酶-1(HO-1)作为血红素降解的起始酶和限速酶,124

2.1铁和氧化应激大量证据表明,铁和氧化应激与脑出血后迟发性脑水肿有密切关系。红细胞溶解后释放大量的Hb,产生大量的血红素,同时诱导HO-11的明显上调,导致代谢产物瀑布式的释放。

2.1铁和氧化应激125铁在脑内可达到很高水平。脑内铁超载可通过多种途径引起脑损伤,其中公认的途径是通过脂质过氧形成自由基,自由基攻击DNA和引起脑氧化损伤。脂质过氧化导致神经元脂膜和亚细胞器受损,Na-K-ATP酶等失活,导致离子转运障碍,大量的水钠滞留于细胞内;同时会破坏血管内皮细胞,导致血脑屏障结构受损、血管通透性增加、产生细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。铁在脑内可达到很高水平。脑内铁超载可通过多种途径引起脑损伤,126

2.2Hb的降解产物胆绿素和CO的损伤作用胆绿素在胆绿素还原酶催化作用下很快生成胆红素,大量胆红素的堆积会导致对神经系统的毒性作用。胆红素造成脑损伤的机制主要有以下几个方面：1抑制突触间小囊泡的蛋白质磷酸化；2干扰高能磷酸盐的水；3降低线粒体的活性；4干扰DNA的合成；5干扰蛋白质的合成；6影响离子转运。CO类似于NO,能引起脑组织损伤。2.2Hb的降解产物胆绿素和CO的损伤作用1273炎症反应

许多研究表明，脑出血后存在明显的炎症反应，炎症反应参与了脑出血后继发性脑水肿的病理生理过程。实验性脑出血研究结果显示，在脑出血12h内血肿周边毛细血管周围即有中性粒细胞和单核细胞渗出，于2-3d达到高峰，并持续1周左右.3炎症反应128

3.1细胞因子可能直接作用于血管内皮细胞影响其通透性而致脑水肿;还可能脑血肿周围的多核白细胞聚集和激活释放炎症介质、诱导粘附因子的合成与释放加重脑水肿;还可能通过破坏血脑屏障,引起血脑屏障的通透性增加而导致脑水肿;炎性反应导致局部血管痉挛甚至栓塞,引起的脑血肿周围脑组织缺血缺氧可能促进脑水肿形成。

1293.2神经系统内的小胶质细胞与血液中的单核巨噬细胞极为相似。正常情况下，小胶质细胞处于休眠状态，当脑出血后，小胶质细胞迅速被激活一方面通过吞噬作用对神经细胞造成损伤；另一方面通过分泌或释放炎性因子和其他细胞毒性物质对神经细胞造成损伤。3.2神经系统内的小胶质细胞与血液中的单核巨噬细胞极为相似。130脑出血后血肿压迫引起周围脑组织缺血以及血液循环障碍、酸中毒和和代谢紊乱,血浆和细胞中的血管活性物质引起血管痉挛、血管扩张或通透性改变,红细胞毒性效应和血红蛋白裂解产物导致的水肿形成与血脑屏障破坏促进了出血区脑水含量的增加,血浆中的膜性成分及胞内大分子物质经组织间隙渗透入脑组织,加重脑水肿,促进颅内压增高,甚至产生脑疝。因此,积极治疗脑水肿是改善脑出血预后的关键。脑出血后血肿压迫引起周围脑组织缺血以及血液循环障碍、酸中毒和1311.脱水剂的应用1.1甘露醇甘露醇为治疗脑水肿常用药,它通过渗透作用使脑组织脱水,减轻脑细胞周围水肿及间质水肿,降低颅内压,保护脑细胞。其脱水效果并非与其使用剂量和次数呈正相关,而是随着甘露醇的使用次数的增加,脱水效果反而减弱,甚至可加重脑水肿。1.脱水剂的应用1.1甘露醇1321.2速尿速尿为强效利尿剂,主要通过抑制肾小管对Na+、K+、Cl-的重吸收而利尿,近年研究发现速尿还可抑制Na+进入正常和受损的脑组织与脑脊液,使脑水肿减轻,而且能降低脑脊液的生成速率,降低颅内压,有利于水肿液的消散。与甘露醇联合交替使用,甘露醇用量及用药次数相应减少,又避免了颅内压的“反跳”,延长脱水时间,避免并发症的发生。1.2速尿1331.3甘油甘油主要通过提高血浆晶体渗透压起作用。它在肝脏分解成二氧化碳并产生热量,且能有效抑制Na+、K+2ATP酶,使脑脊液分泌减少。甘油果糖有抗酮体产生的作用,可用于糖尿病及肾功能不全者。与甘露醇相比其起效慢但作用时间长,无反跳现象,适于长期脱水降颅压及昏迷患者。临床常用静脉滴注10%甘油盐水或10%甘油果糖,每6～12小时重复一次,作用持续4～6小时。1.3甘油1341.4人血白蛋白人血白蛋白通过提高血浆胶体渗透压起脱水降颅压作用,可较长时间保持良好的血流动力学及氧的运输,并补充蛋白质、参与氨基酸代谢和产生能量，还能与血肿中的金属离子结合以阻止对脂质过氧化的催化作用,对伴有意识障碍、病情重、出血量或血肿占位效应明显的患者疗效好,尤其适用于血容量不足、低蛋白血症的脑水肿患者。1.4人血白蛋白135因其增加心脏负荷,故心功能不全者慎用。当血脑屏障广泛破坏时白蛋白可渗出至毛细血管血管外加剧脑水肿,应引起注意。自发性脑出血的诊疗研究进展课件1362.七叶皂甙钠

七叶皂甙钠富含酶键三皂甙。具有明显的高渗脱水作用,具有很强的清除自由基和稳定血管内皮细胞膜的作用,特别对毒性最强的羟自由基,通过阻断自由基的连锁反应,降低自由基毒性,并经歧化作用而解毒。且B-七叶皂甙钠作用温和,无应用激素的禁忌症,亦无使用激素产生的不良反应。2.七叶皂甙钠1373.激素一直以来，激素在脑出血治疗中的应用备受争议。目前多数观点认为,激素不适宜于脑水肿的治疗,因激素对后期出现的血管源性脑水肿用激素疗效虽好,但此时病情发展较重,再用激素弊大于利。尽管如此,仍可试用于血压增高不明显,意识障碍较重者,早期使用,适可而止。3.激素138

4.钙离子拮抗剂的应用:钙离子拮抗剂选择性扩张小血管有助于改善局部脑组织的微循环，改善细胞代谢，减轻细胞水肿。可特异性地与Ca2+通道的有关受体可逆性地结合,调节Ca2+流入血管平滑肌内,逆转血管痉挛,改善脑血流,且对灌注不足部位血流量的增加高于正常部位,同时可减少脑细胞外Ca2+进入脑细胞内,降低钙超载,减轻脑水肿,降低颅内压。4.钙离子拮抗剂的应用:1395.补体抑制剂抑制补体活化从而减轻迟发性脑水肿.现常用N-乙酰肝素，效果佳，可明显减轻脑出血动物模型血肿周围水肿。可能是脑出血治疗过程中的一个重要步骤，但目前仍停留在动物实验阶段。5.补体抑制剂140脑出血后迟发性脑水肿的发生机制不清,目前尚无有效的预防措施,一旦确诊应及时给予治疗。应用脱水剂可减轻脑水肿；应用七叶皂甙钠以抗渗出、对抗炎性介质的作用；应用钙离子拮抗剂可改善血肿周围微循环,减轻水肿；并继续应用清除自由基药物及脑保护剂等。。自发性脑出血的诊疗研究进展课件141随着对于影响脑出血后脑水肿产生的因素研究的逐步深入,人们对于脑水肿产生的机制将更加清楚。不同拮抗或抑制导致脑水肿的物质与脱水剂相结合,将成为迟发性脑水肿防治的新途径自发性脑出血的诊疗研究进展课件14214、多灶性脑出血（AMCH）指各种原因引起的脑内同时或几乎同时（48小时内）发生的2个或2个以上病灶的脑出血。高血压是最常见的原因之一，其次依次为淀粉样脑血管病、脑血管畸形、瘤卒中、白血病等。14、多灶性脑出血（AMCH）143发病机制可能有以下情况多处病灶同时出血多处病灶先后出血发病机制可能有以下情况14415、恶化性卒中表示任何原因导致神经功能恶化的卒中。神经功能恶化的时间过程很可能与其机制有关，最早48-72小时内出现的临床症状加重更可能与缺血或脑出血的加重有关（进展性卒中），而临床症状的延迟加重（3-7天）则更可能与全身性原因有关（恶化性卒中）。15、恶化性卒中14516、脑出血后意识状况的分级分级意识状态主要体症Ⅰ清醒或嗜睡伴不同程度偏瘫及/或失语Ⅱ嗜睡或朦胧伴不同程度偏瘫及/或失语Ⅲ浅昏迷偏瘫、瞳孔等大Ⅳ昏迷偏瘫、瞳孔等大或不等大Ⅴ深昏迷去脑强直或四肢轻瘫，单或双侧瞳孔散大

16、脑出血后意识状况的分级14617、脑室出血的临床分型

脑室CT表现评分有微量或少量出血1侧脑室出血小于脑室的一半2出血大于脑室的一半3脑室内充满血液并扩大4第三脑室脑室内有积血大小正常1脑室内充满血液并扩大2

第四脑室脑室内有积血大小正常1脑室内充满血液并扩大2总分12说明：总分为12分，轻度为1-4分，中度为5-8分，重度为9-12分。

17、脑室出血的临床分型147三、诊断

结合病史、临床表现、辅助检查，ICH的诊断一般不难，重要的是要查明引起出血的原因，以预防复发。三、诊断148头颅CT扫描是诊断ICH的金指标，是目前最敏感和最特异的检查。MRI和MRA能精确查明血管畸形、动脉瘤等病变。脑叶出血或脑室出血者，不管年龄大小或有无高血压史均应作脑血管造影头颅CT扫描是诊断ICH的金指标，是目前最敏感和最特异的检查149美国心脏学会制定的ICH管理指南提出对无明确出血原因而又适宜手术，特别是年轻、血压正常、病情稳定的病人，应推荐作脑血管造影，造影的时间取决于病人的病情和手术的缓急。美国心脏学会制定的ICH管理指南提出对无明确出血原因而又适宜150四、治疗目前尚没有任何一种方法被确实可靠的依据证明有效，因此预防尤为重要，特别是防治高血压是降低发