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文档简介
肠促胰素和2型糖尿病中国糖尿病患病发病率已达9.7%NEnglJMed2010;362:1090-1101
中国人群肥胖程度越高,糖尿病患病率越高2030<18.5
18.5-24.9
25.0-9.9≥30BMI(kg/m2)患病率(%)糖尿病合计糖尿病前期4.511.27.613.112.819.918.526.7Yangetal:NEnglJMed2010;362:1090-1101010中国糖尿病和糖尿病前期患者的患病率与体重指数的关系2型糖尿病患者β细胞功能进行性下降Lebovitz.DiabetesReviews
1999;7:139–53
(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58)HOMA:homeostasismodelassessment6.2%–正常值上限HbA1c中位数(%)常规治疗*时间(年)罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化后时间(年)2468100推荐治疗达标目标<7.0%†867.576.5023451ADOPT二甲双胍格列苯脲随着病程延长血糖控制逐渐恶化UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍
†美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704随治疗强化低血糖风险逐渐增加Patientsreporting≥1hypoglycaemicevent/year(%)0.8%1.7%7.9%21.2%32.6%p<0.0001Wrightetal.JDiabetesComplicat2006;20:395–401MET,metformin;SU,sulphonylurea基础胰岛素基础+餐前胰岛素饮食控制二甲双胍磺脲类低血糖事件发生≥1次/年的患者(%)2型糖尿病的现状与挑战小结随着生活方式的改变,中国糖尿病发病率不断增加,总发病率已达9.7%目前的治疗策略主要针对胰岛素抵抗、胰岛素分泌、抑制葡萄糖吸收多数药物(胰岛素、磺脲类、格列酮类)治疗后导致体重进一步增加(UKPDS,ACCORD研究),治疗过程中低血糖的发生限制药物的应用和达标NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492–498.口服糖耐量试验与静脉糖耐量试验血糖(mg/dL)时间(分钟)C-肽(nmol/L)时间(分钟)希望的曙光——“肠促胰素效应”的发现口服葡萄糖静注葡萄糖N=650g葡萄糖80年代通过检测C肽来反映胰岛素应答,确证了肠促胰素效应的存在StrictlyConfidential.ProprietaryinformationofNovartis.ForinternaluseONLY.March2010.GAL10.497.Novartis.12肠促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP:葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1:胰高糖素样肽-1Aminoacidsshowninorangearehomologouswiththestructureofglucagon.体内GLP-1被DPP-4降解及灭活GLP-1作用小结肠促胰素增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌,减少肝糖输出延缓胃排空促进饱感,降低食欲2型糖尿病患者肠促胰素效应降低,其中GLP-1水平降低
但作用正常内源性GLP-1在体内被DPP-4酶降解糖尿病治疗策略依赖葡萄糖GLP-1(艾塞那肽)-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖)DPP-4抑制剂(西格列汀)不依赖葡萄糖外源性胰岛素格列奈类磺脲类罗格列酮二甲双胍吡格列酮抑制葡萄糖吸收胰岛素抵抗胰岛素分泌
治疗方案目前治疗方案对体重的影响
体重
HbA1c<7%1.MaloneM.AnnPharmacother.2005;39:2046-2055.2.GlucotrolPI.NewYork,NY:PfizerInc;2010.3.ActosPI.Deerfield,IL:TakedaPharmaceuticalsAmericaInc;2009.4.AvandiaPI.ResearchTrianglePark,NC:GlaxoSmithKline;2007.5.NathanDM,etal.DiabetesCare.2008;31:173-175.6.HolmanRR.NEnglJMed.2007;357:1716-1730.7.GlucophagePI.Princeton,NJ:Bristol-MyersSquibbCompany;2009.8.JanuviaPI.WhitehorseStation,NJ:MerckandCompanyInc;2010.9.DruckerDJ.JClinInvest.2007;117:24-32.10.GolayA.IntJObes(Lond).2008;32:61-72.PPPPPP*Approximatelyhalfofthestudiesindrug-naïveT2DpatientshaveshownsignificantweightlosswithMETcomparedwithbaselineorcomparatordrugs;however,pooledanalyseshavesuggestednosignificanteffectvsplacebo10SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation
*GLP-19胰岛素5,6
DPP-48
噻唑烷二酮3,4
磺脲1,2
二甲双胍7艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的希拉巨蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有53%的同源性体外试验中与人细胞表面GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解灭活作用艾塞那肽:一种GLP-1受体激动剂AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88.ReprintedfromRegulatoryPeptides,117,NielsenLL,etal,Pharmacologyofexenatide(syntheticexendin-4):apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes,77-88,2004,withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly.DPP-4灭活位点HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2H
AEG
T
FTSDVS
SY
L
EGQAAKEFIAWLVKGR–NH2艾塞那肽人GLP-1GLP-1葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌3002001000
胰岛素(pmol/L)时间(min)-30060120180240********安慰剂GLP-1葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******时间(min)安慰剂GLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018024020100时间(min)****安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.2型糖尿病患者Beta细胞功能进行性降低
艾塞那肽可以促进Beta细胞增殖与新生生理盐水Exendin-4艾塞那肽每日一次治疗2周后增加糖尿病小鼠胰岛体积1008060402型糖尿病诊断时间
(年)-细胞功能
(%)200诊断当时仅余50%–10–9–8–7–6–5–4–3–2–1123456艾塞那肽作用机制总结调节摄食中枢*延缓胃排空抑制胰高糖素分泌减少肝糖输出血糖依赖性的控制胰岛素分泌恢复第一时相胰岛素保护Beta细胞降低心血管风险及死亡率减少并发症风险†WhenBYETTAisusedwithanSFU,thereisanincreasedriskofhypoglycaemia
1.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:77-88.3.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.4.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2006;8:436-447.
SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation艾塞那肽临床研究历程9年以上临床使用经验1300万患者处方经验发表了超过723篇论著,其中125篇经同行审阅百泌达现已被包括ADA/EASD列入2型糖尿病治疗药物,并被列入AACE/ACE,NICE以及中国2010糖尿病防治指南-0.5-1.5-10-0.9*-0.6*+0.1-0.7-1.4
*-1.9
*-2.0-1.5-1.0-0.50ITT30-weekdata;N=1446;Mean(SE);*p<0.005;Weightwasasecondaryendpoint.
Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.HbA1c变化(%)体重变化(kg)安慰剂BID艾塞那肽5µgBID艾塞那肽10µgBIDAMIGO研究(合并结果):
艾塞那肽降低HbA1c及体重Mean(SE);N=138;Evaluablemealtolerancecohort.p<.0001forchangeinPPGfrombaselinetoweek30,exenatidevsplacebogroup.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.时间(min)时间(min)安慰剂BID艾塞那肽5µgBID艾塞那肽10µgBID多个3期临床试验的合并结果基线血糖(mmol/L)30周进餐安慰剂进餐艾塞那肽-30030609012015018058111316151412109765-300306090120150180166789101112131415AMIGO研究(合并结果):
30周时艾塞那肽降低餐后血糖AMIGO研究(合并结果):恶心随时间延长而减少,而体重持续减轻ITT30-weekdata;N=1446.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.时间(周)恶心发生率(%)>12-16>24-281000-4>16-20>20-24>28>4-8>8-1201530456075安慰剂5µg艾塞那肽BID10µg艾塞那肽BID体重减轻0-2-4体重减轻(Kg)第4周时剂量从5µg增加至10µg的患者开放性延长期研究:艾塞那肽治疗82周进行性降低体重与基线相比体重的平均变化(kg±SEM)时间(周)安慰剂对照试验0102030405060708090-5-4-3-2-10开放性延长期研究(所有受试者用10μgBID)均数(SE);N=393;完成研究的患者;82周的数据;体重变化是次要终点。基线体重:安慰剂组=98kg,5µg=98kg,10µg=100kg.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.安慰剂10µg艾塞那肽
BID10µg艾塞那肽
BID10µgBID5µgBID10µg艾塞那肽BID艾塞那肽治疗3年降低HbA1c及体重N=217;MeanAdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.156基线99.3±1.2kg0265278104130-6-4-20156周-5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg;p<0.0001)治疗(周)WeightChangefromBaseline(kg)HbA026527810413015645678910基线8.2±0.1%156周-1.0%(95%CI:-1.1to-0.8%;p<0.0001)治疗(周)1c(%)-5-4-3-2-1012345-65-55-45-35-25-15-5515253510%68%6%16%和基线相比HbA1c(%)变化和基线相比体重变化(lbs)N=217
KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.
SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation68%的患者HbA1c和体重均下降基线HbA1c9%的患者艾塞那肽治疗后HbA1c降低更显著2.5-yearcompleters;n=241atweeks30and130;mean±SE
KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286开放标签延伸期研究 基线HbA1c(%)
基线HbA1c9%
(n=59)
9.7
基线HbA1c<9%(n=182)
7.8-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.030周156周-0.9%-2.0%-0.6%-2.1%ChangeinHbA1c(%)安慰剂对照开放延伸试验(合并):3.5年时脂代谢改变TG=triglycerides;SBP=systolicBP;DBP=diastolicBPKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.安慰剂对照研究/开放标签延伸期研究(合并)平均变化(%)N=151; *p<.001 **p<.05TGLDLTC***+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530SBPDBP-4%*-2%HDL***安慰剂对照开放延伸试验(合并):基线时ALT升高组3.5年时ALT显著降低KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286Week156BetweenGroupDifference:-1.7kg(95%Cl:-3.2to-0.2kg;p=0.0266)基线ALT正常(n=101)基线ALT升高(n=116)BaselineWeight(kg)22治疗(周数)与基线相比体重的变化(kg)02652781041301560-2-4-6基线ALT正常(n=101)基线ALT升高(n=116)Baseline(IU/L)99+138+2治疗(周数)与基线相比ALT的变化(IU/L)0265278104130156-12.5-15.0-10.5-7.5-5.0-2.502.55.0Week156:-10IU/L(95%CI:-13to-8IU/L)艾塞那肽显著降低亚洲人群的HbA1c与体重HbA1c改变(%)体重改变(Kg)DiabetesResearchAndClinicalPractice83(2009):69-79艾塞那肽用于亚洲人群66%的患者HbA1c与体重都降低DiabetesResearchAndClinicalPractice83(2009):69-79安慰剂艾塞那肽与基线相比A1C(%)的变化与基线相比体重(kg)的变化0246-2-4-604812-4-8-12艾塞那肽:8%安慰剂:19%艾塞那肽:4%安慰剂:16%艾塞那肽:23%安慰剂:28%艾塞那肽:66%安慰剂:36%AMIGO研究及开放延伸试验小结KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.在用二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者中加用艾塞那肽治疗≥3年:显著持续改善血糖控制进行性降低体重改善血脂、血压及ALT恶心随时间延长而减少,而体重持续减轻在亚洲患者中艾塞那肽同样能显著降低HbA1c与体重艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:终点时2组HbA1c降低相似Intent-to-treatsample,N=138;LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20METSFUinHbA1c变化(%)艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)-1.43-1.39-1.27-1.34艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:
终点时HbA1c达标患者百分比051015202530354045≤7.0%HbA1c≤6.5%HbA1c患者百分比艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.40381422Intent-to-treatsample,N=138;LSmean±SEM;*p<.001,exenatideversusinsulinglargine;**p=.016,exenatideversusinsulinglargine.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:
餐后2小时血糖波动-0.500.51.01.52.02.53.0早晨中午晚上****餐后血糖波动(mmol/L)艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:
治疗期间的体重变化甘精胰岛素艾塞那肽时间(周)024681216182022242832体重变化(kg)-3-2-1012N=138;Intent-to-treatsample,LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.n=70n=68艾塞那肽和甘精胰岛素相比:HbA1c及体重变化Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.andLillyUSA,LLC.
-5-4-3-2-1012311%3%24%63%百泌达(n=231)甘精胰岛素
(n=245)5%10%63%23%和基线相比体重变化(磅)和基线相比HbA1c
(%)变化SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation-35-25-15-55152535艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:
低血糖发生率艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)低血糖发生率(%)0510152025303540所有患者用二甲双胍治疗的患者用磺脲类药物治疗的患者*Intent-to-treatsample,N=138;LSmean(SEM);*p=0.010BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-232.617.434.530.0HbA1c≤7%治疗达标患者(%)*32%24%05101520253035艾塞那肽预混胰岛素HbA1c变化
(%)-1.04%-0.89%-2.0-1.5-1.0-0.50.0ITTsample;leftpanel;ITTsample,meanchange±SEshown;NSD=nonsignificantdifferences;Rightpanel:between-groupdifference*p=.038NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.-0.15%(95%CI,-0.32to0.01,p=.067)艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验:
终点时HbA1c变化血糖(mmol/L)**†**‡早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后03:0078910111213艾塞那肽,0周艾塞那肽,52周78910111213预混胰岛素,0周预混胰岛素,52周早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后03:00ITTsample,mean(SE)shown;significantlylowermeanglucoselevelobservedforexenatide*p<.001,premixedinsulin**p=.0370;
†p=.0040;‡p=.002.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.Copyright©2007Springer-Verlag.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag.艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验:
7点自我血糖监测谱时间(周)体重变化(kg)5.4kg**02481216284052-3-2-10123******艾塞那肽预混胰岛素ITTsample,mean(SE)shown.p<.001,exenatideversuspremixedinsulinatpostbaselinetimepoints.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.Copyright©2007Springer-Verlag.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag.+2.9kg-2.5kg艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验:
体重变化比较研究总结:
艾塞那肽和胰岛素血糖改善作用相似与甘精胰岛素头对头对照试验:艾塞那肽能达到相似的血糖控制艾塞那肽减轻体重甘精胰岛素增加体重艾塞那肽能提供更严格的餐后血糖控制,甘精胰岛素降低更多空腹血糖与门冬胰岛素头对头对照试验:艾塞那肽能达到相似的血糖控制艾塞那肽减轻体重预混胰岛素增加体重对于空腹血糖作用相似艾塞那肽更好地控制餐后血糖,更多患者达到HbA1c≤7.0%2-hrPPG(mg/dL)阶段1终点阶段2终点AfterPeriod1,patientswereswitchedtotheothertherapy;PatientswithT2D;Evaluablepopulation:exenatide-sitagliptin,n=29;sitagliptin-exenatide,n=32;Mean±SEAdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.艾塞那肽西他列汀基线110130150170190210230250270艾塞那肽降低餐后2小时血糖的程度较西格列汀更大胰岛素分泌指数1艾塞那肽西格列汀PatientswithT2D;Evaluablepopulation,n=61forbothtreatmentgroups;GeometricLSmean±SEStandardmealsadministeredatt=0min1.AdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;2.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.基线时胰岛素分泌指数几何平均数2:0.40.55
P=0.020.81.00.550.82艾塞那肽较西格列汀更大程度地改善胰岛素分泌指数PatientswithT2D;Evaluablepopulation,n=61foralltreatmentgroups;Mean±SD;AcetaminophenwasadministeredimmediatelybeforethestandardmealAdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.时间(分)标准餐BaselineExenatideSitagliptin-3003060901201501802102400.02.55.07.510.012.515.017.520.0血浆乙酰氨基酚(ug/ml)艾塞那肽延缓胃排空,西格列汀无此作用和基线相比热量摄入变化(kcal)1PatientswithT2D;Evaluableadlibcohort,n=25forbothtreatmentgroups;LSmean±SEStandardmealsadministeredatt=0min1.AdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;2.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.基线平均热量摄入2:1071kcal艾塞那肽西格列汀P=0.0227-134+130-200-1000100200300-134+130-300艾塞那肽降低平均热量摄入艾塞那肽对西格列汀作用机制研究:总结DeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.艾塞那肽较西格列汀显著降低餐后2小时血糖和西格列汀相比,艾塞那肽能引起更大幅度的降低:整个餐后时间段的血糖餐后血糖波动餐后胰高糖素水平胰岛素分泌指数的改善延缓胃排空减少热量摄入空腹血糖的变化艾塞那肽和西格列汀相似百泌达®何时启用,对患者获益更大?百泌达在2型糖尿病的治疗地位SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation口服药治疗血糖控制不佳超重/肥胖或饮食控制困难寻求最佳的治疗方案单一口服药口服药联合治疗胰岛素治疗饮食控制和运动ADA/EASD关于2型糖尿病的共识声明诊断:生活方式+二甲双胍生活方式+二甲双胍+基础胰岛素
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