生理学及病理生理学课件

生理学及病理生理学25金中初21生理学及病理生理学25金中初212

浙江大学金中初《生理学及病理生理学》课程《病理生理学》2浙江大学金中初《生理学及病理生理学》课程《病理生3应激-2

3应激-24HSP诱导生成机制（参考）

HS基因转录表达调控分子机制：

顺式调控启动序列：

HS反应元件(HSE)-启动子-HS基因

HSE:-107bp～-18bp,由3个bp重复序列“nGAAn”组成,高保守性。

HSF

(HS转录因子):通常HSF以单体与HSP结合(无转录活性),应激时变为三聚体(有转录活性)与HSE结合-激活→HSPmRNA水平↑→HSP↑。4HSP诱导生成机制（参考）HS基因转录表达调5图HSP诱导生成的机制（参考）

启动HS基因转录(HSmRNA)

和选择翻译表达应激原

HSF（单体）

HSF（三体）（细胞核）生成HSP↑

结合激活HSE5图HSP诱导生成的机制（参考）启动HS基因转录(6HSP基本功能分子伴侣概念:一类介导蛋白质分子内/分子间相互作用的起

“蛋白质自稳调节物”蛋白质。功能：邦助蛋白质折迭、装配、移位、

维持和降解,对新生蛋白的三维结构和正确定位进行时空控制,从而达到稳定细胞结构,维持蛋白质活性和细胞正常生理功能，起

“蛋白质自稳调节物”作用。6HSP基本功能分子伴侣7

▪概念:应激时,受损蛋白质暴露疏水区，易被HSP底物识别区识别,利于清除受损蛋白。

▪机制；应激时，单体HSF从与HSP结合中解离，形成HSF聚体并与HSE结合，调控HS基因转录表达,HSP↑↑↑，通过识别区识别受损蛋白质并经酶解清除。

(右图)清除/修复受损的蛋白质应激原↓(细胞)蛋白质受损/肽链错误折迭(疏水区暴露)↓HSP与受损蛋白结合↓HSF游离,磷酸化,三聚体形成↓结合激活HSE,启动HS基因转录(HSmRNA)和翻译(选择性)↓

HSP(↑↑↑)↓

清除受损蛋白(与蛋白质N端结合,由肽链内切酶水解)7▪概念:应激时,受损蛋白清除/修复受损的蛋白质8应激原篮斑/交感-肾上腺髓质激活→NE、CA↑下丘脑-垂体-肾上腺皮质激

→CRH、GC↑催乳素、胰高糖素、ADH、内啡肽等↑

胰岛素等↓神经内分泌改变HSP↑AP↑机能代谢改变细胞反应小结：神经内分泌和细胞反应（自习）8应激原篮斑/交感-肾上腺髓质激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质激9应激时机体的代谢变化▪特点：三高一低(高代谢率、高血糖、高血脂、

低蛋白合成)。

•高代谢率：能量代谢↑；物质代谢-分解↑,合成↓。

•糖利用↓(胰岛素)/糖分解↑：应激性高血糖/糖尿。

•脂肪动员(脂解激素)：血游离脂酸和酮体↑。

•蛋白质合成↓，分解与破坏↑：负氮平衡、尿氮↑。9应激时机体的代谢变化▪特点：三高一低(高代谢率、高血糖、10应激时机体的功能变化(自习)￭CNS系统

•良性应激：调动CNS功能

•劣性应激：CNS功能紊乱和

心理或精神障碍(认知障碍或精神创伤性应激障碍)￭免疫系统

•良性应激：免疫功能增强

•劣性应激：免疫功能的抑制和紊乱“自免病”

•神经-内分泌与免疫系统相互调节作用￭心血管系统

•良性应激：心血管防御￭心血管系统

•劣性应激(交感-肾上腺系统过度兴奋)：原发性高血压、心肌缺血、心律失常￭消化系统：

•慢性应激：厌食或进入增加

•劣性应激：胃肠粘膜受损,胃肠运动异常,“应激性溃疡”或“溃疡性结肠炎”￭血液系统：急性应激促凝、慢性应激贫血￭泌尿生殖系统：

•尿少,比重高,水钠排泄减少

•生殖和性功能负效应10应激时机体的功能变化(自习)￭CNS系统￭心血管系统11应激与疾病概念：应激性疾病：应激起主要致病作用的疾病,如应激性溃疡。应激相关性疾病：应激在疾病发生发展中是一个重要的原因或诱因,如应激相关心血管疾病(原发性高血压、冠心病和心律失常)。心身疾病(躯体病)与心理精神障碍：概念。11应激与疾病概念：12应激性溃疡概念：

由应激引起的消化道(胃、十二指肠)粘膜急性溃疡。病变特点：

急性、多发、浅表、愈合快。临床实验依据:图豚鼠应激性胃溃疡捆梆浸水(24oC)应激模型.A.对照,B.24h.C.48hABC12应激性溃疡概念：病变特点：图豚鼠应激性胃溃疡13应激性溃疡发病机制-1胃黏膜缺血(基本条件)：•缺血致膜HCO3--粘液屏障破坏,胃腔H+顺梯度入膜(图示)•缺血不能运走H+或不能被血HCO3-中和而积蓄H+致损膜•粘膜再生差受损后难修复图胃粘液-HCO3-屏障pH2.31±0.04

HCO3-

→←H+↑pH↓pH7.26±0.15上皮粘液胃腔13应激性溃疡发病机制-1胃黏膜缺血(基本条件)：图胃14▪胃腔H+向黏膜内逆向弥散(必要条件)：

•胃腔pH越低(pH＜1.5),H+反弥散使粘膜固有

层pH越低,直至pH梯度消失。•反弥散量与粘膜血流量相关，粘膜血流减少,H+

运走和HCO3-缓冲减少,致膜内pH↓↓。▪其它因素：

•糖皮质激素分泌增多：抑/减胃黏液分泌和细胞

蛋白合成。

•胃黏膜合成PGs减少：减弱对胃黏膜保护。

•酸中毒、胆汁逆流等：促进损膜作用。应激性溃疡发病机制-214▪胃腔H+向黏膜内逆向弥散(必要条件)：应激性溃疡发病生理学及病理生理学25金中初21生理学及病理生理学25金中初2116

浙江大学金中初《生理学及病理生理学》课程《病理生理学》2浙江大学金中初《生理学及病理生理学》课程《病理生17应激-2

3应激-218HSP诱导生成机制（参考）

HS基因转录表达调控分子机制：

顺式调控启动序列：

HS反应元件(HSE)-启动子-HS基因

HSE:-107bp～-18bp,由3个bp重复序列“nGAAn”组成,高保守性。

HSF

(HS转录因子):通常HSF以单体与HSP结合(无转录活性),应激时变为三聚体(有转录活性)与HSE结合-激活→HSPmRNA水平↑→HSP↑。4HSP诱导生成机制（参考）HS基因转录表达调19图HSP诱导生成的机制（参考）

启动HS基因转录(HSmRNA)

和选择翻译表达应激原

HSF（单体）

HSF（三体）（细胞核）生成HSP↑

结合激活HSE5图HSP诱导生成的机制（参考）启动HS基因转录(20HSP基本功能分子伴侣概念:一类介导蛋白质分子内/分子间相互作用的起

“蛋白质自稳调节物”蛋白质。功能：邦助蛋白质折迭、装配、移位、

维持和降解,对新生蛋白的三维结构和正确定位进行时空控制,从而达到稳定细胞结构,维持蛋白质活性和细胞正常生理功能，起

“蛋白质自稳调节物”作用。6HSP基本功能分子伴侣21

▪概念:应激时,受损蛋白质暴露疏水区，易被HSP底物识别区识别,利于清除受损蛋白。

▪机制；应激时，单体HSF从与HSP结合中解离，形成HSF聚体并与HSE结合，调控HS基因转录表达,HSP↑↑↑，通过识别区识别受损蛋白质并经酶解清除。

(右图)清除/修复受损的蛋白质应激原↓(细胞)蛋白质受损/肽链错误折迭(疏水区暴露)↓HSP与受损蛋白结合↓HSF游离,磷酸化,三聚体形成↓结合激活HSE,启动HS基因转录(HSmRNA)和翻译(选择性)↓

HSP(↑↑↑)↓

清除受损蛋白(与蛋白质N端结合,由肽链内切酶水解)7▪概念:应激时,受损蛋白清除/修复受损的蛋白质22应激原篮斑/交感-肾上腺髓质激活→NE、CA↑下丘脑-垂体-肾上腺皮质激

→CRH、GC↑催乳素、胰高糖素、ADH、内啡肽等↑

胰岛素等↓神经内分泌改变HSP↑AP↑机能代谢改变细胞反应小结：神经内分泌和细胞反应（自习）8应激原篮斑/交感-肾上腺髓质激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质激23应激时机体的代谢变化▪特点：三高一低(高代谢率、高血糖、高血脂、

低蛋白合成)。

•高代谢率：能量代谢↑；物质代谢-分解↑,合成↓。

•糖利用↓(胰岛素)/糖分解↑：应激性高血糖/糖尿。

•脂肪动员(脂解激素)：血游离脂酸和酮体↑。

•蛋白质合成↓，分解与破坏↑：负氮平衡、尿氮↑。9应激时机体的代谢变化▪特点：三高一低(高代谢率、高血糖、24应激时机体的功能变化(自习)￭CNS系统

•良性应激：调动CNS功能

•劣性应激：CNS功能紊乱和

心理或精神障碍(认知障碍或精神创伤性应激障碍)￭免疫系统

•良性应激：免疫功能增强

•劣性应激：免疫功能的抑制和紊乱“自免病”

•神经-内分泌与免疫系统相互调节作用￭心血管系统

•良性应激：心血管防御￭心血管系统

•劣性应激(交感-肾上腺系统过度兴奋)：原发性高血压、心肌缺血、心律失常￭消化系统：

•慢性应激：厌食或进入增加

•劣性应激：胃肠粘膜受损,胃肠运动异常,“应激性溃疡”或“溃疡性结肠炎”￭血液系统：急性应激促凝、慢性应激贫血￭泌尿生殖系统：

•尿少,比重高,水钠排泄减少

•生殖和性功能负效应10应激时机体的功能变化(自习)￭CNS系统￭心血管系统25应激与疾病概念：应激性疾病：应激起主要致病作用的疾病,如应激性溃疡。应激相关性疾病：应激在疾病发生发展中是一个重要的原因或诱因,如应激相关心血管疾病(原发性高血压、冠心病和心律失常)。心身疾病(躯体病)与心理精神障碍：概念。11应激与疾病概念：26应激性溃疡概念：

由应激引起的消化道(胃、十二指肠)粘膜急性溃疡。病变特点：

急性、多发、浅表、愈合快。临床实验依据:图豚鼠应激性胃溃疡捆梆浸水(24oC)应激模型.A.对照,B.24h.C.48hABC