解读《白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用共识》

尽早开启长期获益解读《白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用共识》11.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科临床杂志2016,31(13):973-977.02-2020-RESP-1204683-0104主要内容01共识关于孟鲁司特在哮喘急性期的推荐03孟鲁司特作为哮喘长期控制剂在哮喘急性期的应用04孟鲁司特早期起始治疗儿童哮喘02白三烯在多个层面参与哮喘炎症反应白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用共识1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科临床杂志2016,31(13):973-977.指南共识作者主要内容中华医学会儿科学分会呼吸学组支气管哮喘咳嗽变异性哮喘变应性鼻炎安全性《中华实用儿科临床杂志》2016年6月│第31卷│第13期中华医学会儿科学分会呼吸学组白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用共识轻至中度哮喘急性发作时，在短效β2受体激动剂基础上口服孟鲁司特，能更加快速而明显缓解症状，减轻哮喘严重程度2（证据等级：B）2015年版GINA指出，急性期缓解治疗的家庭初始治疗阶段，孟鲁司特可有效减少哮喘加重的风险及改善后续可能发生的哮喘急性发作症状3-5（证据等级：A）建议在哮喘急性发作期症状控制后继续维持白三烯受体拮抗剂治疗至少5-7天或作为控制药物长期维持1孟鲁司特用于哮喘急性期缓解治疗方案11.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科临床杂志2016,31(13):973-977.2.HarmanciK,etal.2006;96(5):731-735.3.GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,2015.Availablefrom:4.RobertsonCF,etal.AmJRespirCritCareMed.

2007;175(4):323-329.5.BacharierLB,etal;CARENetwork.JAllergyClinImmunol.2008;122(6):1127-1135.主要内容01共识关于孟鲁司特在哮喘急性期的推荐03孟鲁司特作为哮喘长期控制剂在哮喘急性期的应用04孟鲁司特早期起始治疗儿童哮喘02白三烯在多个层面参与哮喘炎症反应气道炎症是导致哮喘症状的根本原因气道炎症症状哮喘症状喘息气促胸闷咳嗽触发触发触发触发病毒性呼吸道感染过敏原或刺激物暴露运动天气变化6.GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,2017.Availablefrom:半胱氨酰白三烯是哮喘重要的炎症介质1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科临床杂志2016,31(13):973-977.半胱氨酰白三烯主要由以下细胞合成并释放肥大细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞巨噬细胞半胱氨酰白三烯与CysLTs受体结合而发挥生物效应1234引起支气管平滑肌收缩、血管内皮通透性增加、粘液分泌亢进与呼吸道组织纤维化和重塑有关促进炎性细胞（例如嗜酸性粒细胞）的迁徙、存活和活化与其他炎症介质（例如IL-13）相互作用，放大炎性反应半胱氨酰白三烯

在多个层面参与哮喘炎症反应①支气管收缩②血管通透性增加③粘液分泌亢进气道重塑/组织纤维化炎症反应Th2免疫反应7.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.半胱氨酰白三烯

收缩支气管、增加血管通透性和粘液分泌粘液运输减少气道上皮细胞粘液分泌增加阳离子蛋白（上皮细胞损伤）平滑肌支气管收缩和增殖血管水肿炎症细胞（主要为肥大细胞、嗜酸性粒细胞）释放感觉神经C纤维速激肽释放增加嗜酸性粒细胞募集白三烯8.HayDWP,etal.TrendsPharmacolSci1995;16:304-309.半胱氨酰白三烯

致支气管收缩的效应较组胺强1000倍*一项体外试验显示9：LTC4LTD4LTE4*以摩尔为单位。研究设计：一项体外试验，研究人员从实验室或供应商获得白三烯等炎症介质，从2名因支气管癌而接受手术的哮喘患者中获得肺组织（湿重约200g），这2名哮喘患者病史至少10年，并对白桦花粉过敏。研究旨在确定哮喘患者的肺部产生白三烯的可能性，并确定半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）对过敏原诱导的支气管收缩的作用。9.DahlénSE,etal.ProcNatlAcadSciUSA1983;80(6):1712-1716.LTD4和LTE4可增加粘蛋白mRNA表达100nMLTD4可增加层粘连蛋白β2亚基mRNA表达半胱氨酰白三烯显著增加气道上皮细胞表达粘蛋白

和层粘连蛋白β2亚基表达，可能引起气道重塑一项体外试验显示10：与对照组的组间差异：*P<0.01，**P<0.001研究设计：一项体外试验，旨在探讨半胱氨酰白三烯对气道上皮细胞中粘蛋白（Tn）、层粘连蛋白（Ln）β2亚基合成的影响，并试图确定介导这种效应的白三烯受体。研究者使用LTD4和LTE4刺激BEAS-2B人气道上皮细胞，并使用免疫细胞化学、免疫印迹法、流式细胞术和逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）评估。此外，研究者于LTD4或LTE4刺激前30分钟内在部分细胞培养皿中加入1μM孟鲁司特或BAYu9773，以阻断白三烯效应。10.AltrajaS,etal.RespirRes.2008;9:44.n=12n=1244444444半胱氨酰白三烯与其他炎症介质相互作用a白三烯与这些炎症介质可相互调节活性b白三烯可调节这些炎症介质的活性c这些炎症介质可调节白三烯的活性IL=白介素GMCSF=粒性细胞-巨噬细胞集落剌激因子IFN=干扰素TNF=肿瘤坏死因子NO=一氧化氮PAF=血小板活化因子PAI=纤溶酶原激活物抑制剂ICAM=细胞间粘附分MIP=巨噬细胞炎性蛋白MMP=基质金属蛋白酶EDN=嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素EosProtX=嗜酸性粒细胞蛋白XRANTES=调节激活正常T细胞表达和分泌细胞因子ECP=嗜酸性粒细胞阳离子蛋白NF-κB=核转录因子-κBEGF=上皮生长因子Mac=巨噬细胞分化抗原NGF=神经生长因子MCP=巨噬细胞趋化蛋白TGFβ=转化生长因子-β11.Peters-GoldenM,etal.ClinExpAllergy.2006;36(6):689-703.半胱氨酰白三烯IL-3IL-4IL-5IL-13GMCSFIL-1IFN-γTNF-α内皮素NOPAFPAI-1氧化剂ICAM-1IL-6IL-8IL-10IL-12MIP-1αMIP-1βPAI-1MMP-1组胺EDN趋化因子EosProtXRANTESECPNF-κBEGFMac-1β整合素P选择素IL-16NGFMCP-1C5aTGFβabc半胱氨酰白三烯可调控这些炎症介质这些炎症介质可调控半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯促进嗜酸性粒细胞

迁徙、活化和存活12.RothenbergME.NEnglJMed1998;338(22):1592-1600.13.NagataM,SaitoK.IntArchAllergyImmunol.2003;131Suppl1:7-10.血液组织滚动黏附移行嗜酸性粒细胞组织细胞内皮细胞活化和存活半胱氨酰白三烯选择素整合素半胱氨酰白三烯可以促进Th2细胞分泌细胞因子（例如IL-13）、提高相应受体的表达14，并通过CysLT1受体信号传导，影响免疫反应的启动7Th2细胞分泌的细胞因子也可以促进嗜酸性粒细胞合成和分泌半胱氨酰白三烯、提高CysLT1受体的表达14半胱氨酰白三烯与Th2细胞因子相互作用，

放大炎症反应LTD4嗜酸性粒细胞IL-13受体IL-13CysLT1受体Th2细胞平滑肌细胞7.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.AdaptedfromPeters-GoldenM,etal(2007)半胱氨酰白三烯是哮喘重要的炎症介质，

在多个层面参与哮喘炎症反应7.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.8.HayDWP,etal.TrendsPharmacolSci1995;16:304-309.10.AltrajaS,etal.RespirRes.2008;9:44.11.Peters-GoldenM,etal.ClinExpAllergy.2006;36(6):689-703.14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.①收缩气道平滑肌②增加血管通透性③

促进粘液分泌8可能引起气道重塑，加重哮喘病理改变10引起炎症反应，与其他炎症介质相互作用11影响免疫反应14孟鲁司特起效快速，有效控制哮喘14主要终点结果：15.与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善FEV1（P<0.001）和日间哮喘症状（P<0.001）。16.与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善清晨FEV1（P<0.001）。19.孟鲁司特组、倍氯米松组和安慰剂组的哮喘控制天数百分比分别为41.4%、41.1%和26.8%，孟鲁司特组与倍氯米松组没有显著差异（P=0.929），均高于安慰剂组（均为P<0.001）。20.治疗期间孟鲁司特组80%和沙美特罗组83.3%的患者没有出现哮喘急性发作，两组比较的相对风险为1.20，达到非劣效标准。研究设计：a.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在15岁及以上哮喘患者中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入681名慢性哮喘患者，在2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特10mgqd（n=408）或安慰剂（n=273）治疗12周，最后在3周双盲洗脱期时，部分接受孟鲁司特的患者以盲法的方式转为安慰剂治疗。研究期间，23%的患者同时使用ICS。主要终点为第一秒用力呼气量（FEV1）和日间哮喘症状。b.一项多中心、随机、双盲研究，在6-14岁的哮喘儿童中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入336名6-14岁的哮喘儿童，在2周安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特5mgqd（n=201）或安慰剂（n=135）治疗8周。研究期间，孟鲁司特组39%和安慰剂组33%的儿童同时使用ICS。主要终点为清晨第一秒用力呼气量（FEV1）较基线的变化。c.一项随机、双盲、交叉研究，在轻度哮喘患者中，评估孟鲁司特对呼出气一氧化氮和呼出气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯的作用。研究共纳入20名18-65岁的轻度哮喘患者，在1周导入期后，随机接受孟鲁司特10mgqd或安慰剂治疗2周，在1周洗脱期后，交换治疗方案治疗2周，最后进入1周洗脱期。研究终点包括呼出气一氧化氮水平、呼出气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯水平。d.一项随机、单盲、安慰剂对照的交叉研究，在轻度持续性哮喘患者中，比较白三烯受体拮抗剂与吸入性糖皮质激素的临床疗效和抗炎效果。研究共纳入21名18-65岁的轻度持续性哮喘患者，在1-2周安慰剂导入期后，随机接受氢氟烷曲安奈德450μgqd或孟鲁司特10mgqd治疗4周，在洗脱期后，交换治疗方案治疗4周。主要终点为乙酰甲胆碱PD20，即乙酰甲胆碱激发试验以第一秒用力呼气量（FEV1）降低20%时所吸入的乙酰甲胆碱的剂量来评价气道高反应性。e.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，比较白三烯受体拮抗剂和吸入性糖皮质激素的疗效。研究共纳入782名哮喘患者，在2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特10mgqd（n=339）、倍氯米松200μgbid（n=332）或安慰剂（n=111）治疗6周。主要终点为治疗期间哮喘控制天数的百分比。f.一项多中心、随机、双盲、双模拟研究，比较孟鲁司特联合氟替卡松与沙美特罗联合氟替卡松的疗效。研究共纳入1473名14-73岁的中-重度持续性哮喘患者，在4周氟替卡松导入期后，随机加用沙美特罗84μg/d（n=730）或孟鲁司特10mgqd（n=743）治疗48周。主要终点为治疗期间出现哮喘急性发作的患者百分比，哮喘急性发作定义为哮喘症状加重或恶化，而需要就诊、急诊、住院或使用激素（口服、静注或肌注）。1d1w2w…1天内可见症状改善，作为哮喘控制剂，有助于减少急救用药量15a,16b1周内炎症指标呼出气一氧化氮（FeNO）水平降低17c2周内气道高反应性降低18d治疗持续数周或数月时，有效改善肺功能和哮喘症状19e,20f六项在哮喘患者中开展的研究分别显示15-20：14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed.2007;357(18):1841-1854.15.ReissTF,etal.ArchInternMed.1998;158(11):1213-1220.16.KnorrB,etal.JAMA.1998;279(15):1181-6118.17.SandriniA,etal.Chest.2003;124(4):1334-1340.18.DempseyOJ,etal.JAllergyClinImmunol.2002;109(1):68-74.19.IsraelE,etal.JAllergyClinImmunol.2002;110(6):847-854.20.IlowiteJ,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2004;92(6):641-648.主要内容01共识关于孟鲁司特在哮喘急性期的推荐03孟鲁司特作为哮喘长期控制剂在哮喘急性期的应用04孟鲁司特早期起始治疗儿童哮喘02白三烯在多个层面参与哮喘炎症反应注意：顺尔宁®(孟鲁司特钠)的适应症是哮喘的预防和长期治疗，以及改善过敏性鼻炎引起的症状，口服顺尔宁®治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定，不应用于治疗急性哮喘发作。应告知患者准备适当的抢救用药。哮喘急性期尿白三烯水平显著增加P<0.00121.GreenSA,etal.Thorax.2004;59(2):100-104.研究设计：一项多中心临床研究，旨在分析哮喘患者在急救时和14天随访期间体内的白三烯活性，并探讨气流受限程度与气道内白三烯活性的关系。研究共纳入184名15-54岁的患者，这些患者因出现中至重度哮喘急性发作而被送往医院急救，在到达医院后的60分钟内和住院期间的规定时间测量第一秒用力呼气量（FEV1）。研究人员在患者入院时和/或出院前采集LTE4尿液样本。2周后患者进入随访，在此期间重复测量FEV1并继续采集LTE4尿液样本。一项在184名15-54岁的哮喘患者中开展的研究显示21：AllergolInt.2017Sep;66S:S21-S26.UjinoM,SugimotoN,KoizumiY,RoS,KojimaY,AsaeKH,YamashitaN,OhtaK,andNagaseHLeukotrienereceptorantagonistattenuatedairwayinflammationandhyperresponsivenessinadouble-strandedRNA-inducedasthmaexacerbationmodel在病毒诱发的哮喘急性期模型中，孟鲁司特有效抑制气道高反应性和气道炎症，提示半胱氨酰白三烯是一个重要的治疗靶点研究结论22.UjinoM,etal.AllergolInt.2017;66S:S21-S26.动物试验模型与人体模型存在差异，该研究仅供参考。PBSi.p.阴性对照组（正常小鼠）028424950515253545556时间(天)OVA/明矾i.p.OVA

i.n.简单哮喘模型病毒诱发的哮喘急性期模型OVA/明矾i.p.PBS

i.p.PBS

i.n.PBS

i.p.OVA

i.n.PolyI:Ci.n.PBS

i.n.PBS

i.p.PBS

i.n.PBS

i.p.++++在病毒诱发的哮喘急性期模型中

探讨孟鲁司特的效果22.UjinoM,etal.AllergolInt.2017;66S:S21-S26.动物试验模型与人体模型存在差异，该研究仅供参考。LTRA=白三烯受体拮抗剂，研究使用了孟鲁司特（与PBS缓冲液配成浓度为30mg/kg的溶液500μL）PBS=磷酸盐缓冲液；OVA=卵清蛋白；PolyI:C=聚肌胞苷酸；i.p.=腹腔注射给药；i.n.=鼻腔给药研究设计：一项动物模型研究，旨在探讨半胱氨酰白三烯在病毒诱发的哮喘急性期模型中的作用，因此研究使用病毒双链RNA类似物【聚肌胞苷酸（polyI:C）】设计了一种小鼠模型，并分析同时服用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的效果。研究为期56天，使用6周龄的雄性A/J小鼠，设计①阴性对照组：小鼠在第0、28、42和49天腹腔注射磷酸盐缓冲液（PBS缓冲液），在第50-55天鼻腔给予+腹腔注射PBS缓冲液；②简单哮喘模型：小鼠在第0、28、42和49天腹腔注射卵清蛋白（OVA）10μg/明矾2mg，在第50-52天鼻腔给予OVA+腹腔注射PBS缓冲液，在第53-55天鼻腔给予+腹腔注射PBS缓冲液；③病毒诱发的哮喘急性期模型：分成3组，所有小鼠在第0、28、42和49天腹腔注射OVA10μg/明矾2mg，急性期对照组小鼠在第50-52天鼻腔给予OVA+腹腔注射PBS缓冲液，在第53-55天鼻腔给予polyI:C+腹腔注射PBS缓冲液；缓解治疗组小鼠在第50-52天鼻腔给予OVA+腹腔注射PBS缓冲液，在第53-55天鼻腔给予polyI:C+腹腔注射孟鲁司特（与PBS缓冲液配成浓度为30mg/kg的溶液500μL）；控制治疗组小鼠在第50-52天鼻腔给予OVA+腹腔注射孟鲁司特，在第53-55天鼻腔给予polyI:C+腹腔注射孟鲁司特（剂量与缓解治疗组一致）。研究终点于第56天评估，包括气道高反应性、支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、总细胞计数等。急性期对照组缓解治疗组控制治疗组PBS

i.p.PBS

i.p.LTRAi.p.LTRAi.p+孟鲁司特显著抑制嗜酸粒细胞性气道炎症22.UjinoM,etal.AllergolInt.2017;66S:S21-S26.P<0.0083P<0.0083P<0.0083一项小鼠模型研究显示22：动物试验模型与人体模型存在差异，该研究仅供参考。孟鲁司特显著降低IL-13和IL-922.UjinoM,etal.AllergolInt.2017;66S:S21-S26.孟鲁司特显著降低IL-13孟鲁司特显著降低IL-9n=6-8n=6-8组间比较：与简单哮喘模型相比，*P<0.01；与急性期对照组相比，†P<0.01动物试验模型与人体模型存在差异，该研究仅供参考。一项小鼠模型研究显示22：†孟鲁司特显著降低气道高反应性22.UjinoM,etal.AllergolInt.2017;66S:S21-S26.一项小鼠模型研究显示22：与急性期对照组的组间比较：*P<0.0083，†P<0.00167动物试验模型与人体模型存在差异，该研究仅供参考。哮喘急性期，SABA基础上加用孟鲁司特

进一步快速减轻哮喘严重程度2.HarmanciK,etal.2006;96(5):731-735.*组间比较：P<0.05研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在2-5岁、处于轻-中度哮喘急性期的儿童中探讨在短效β2受体激动剂（SABA）基础上加用孟鲁司特咀嚼片作为初始治疗的安全性和有效性。研究共纳入51名2-5岁的间歇性哮喘患儿，这些患儿仅按需使用SABA。在患儿抵达医院后，临床医师对其进行检查并评估肺指数（PI）评分。基线时PI评分≤6且处于轻-中度哮喘急性期（按照GINA指南标准）的患儿允许进入研究。患儿在第1次沙丁氨醇（0.15mg/kg）雾化治疗后，随机加用孟鲁司特咀嚼片4mg（n=25）或安慰剂（n=26）。1名孟鲁司特组患者因在用药15分钟后出现呕吐而退出研究。在20、40、60和180分钟时，沙丁氨醇雾化吸入再加2倍剂量。第1个小时后研究人员评估口服激素需求，如果PI评分≥4分，则给予患儿口服强的松（1mg/kg）。哮喘急性期的严重程度通过PI评分评估，在20、40、60、90、120、180和240分钟时评估。在240分钟时患者决定是否需要住院。肺指数评分共评估5项参数：吸入空气量、喘息、胸骨凹陷程度、腹式呼吸和血氧饱和度。一项在51名2-5岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示2：90分钟起效哮喘急性期，常规治疗基础上加用孟鲁司特

显著改善肺功能23.ChaudhuryA,etal.LungIndia.2017;34(4):349-354.一项在198名>18岁、处于轻-中度哮喘急性期的哮喘患者中开展的研究显示23：组间比较：aP=0.0033，bP=0.0376，cP=0.0003研究设计：一项随机、单盲、对照研究，在处于轻-中度哮喘急性期的患者中评估常规治疗基础上加用孟鲁司特的疗效。研究共纳入198名>18岁、处于轻-中度哮喘急性期的患者，随机在常规治疗基础上加用孟鲁司特10mgqd（n=99）或安慰剂（n=99）治疗2周，随访4周。研究终点包括第一秒用力呼气量（FEV1）、呼气峰流速（PEFR）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、临床症状发生率和复发率等。加用孟鲁司特较安慰剂显著提高FEV1加用孟鲁司特较安慰剂显著提高PEFR间歇性喘息患儿出现呼吸道疾病症状时，

口服孟鲁司特（哮喘长期控制剂）缓解症状的疗效

与雾化吸入布地奈德相当5.BacharierLB,etal;CARENetwork.JAllergyClinImmunol.2008;122(6):1127-1135.一项为期12个月在238名12-59月龄的间歇性喘息患儿中开展的研究显示5：主要终点结果：布地奈德混悬液或孟鲁司特与安慰剂相比，均没有显著影响12个月内无症状发作的天数（P=0.66）。研究设计：一项为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照研究，在间歇性喘息的学龄前儿童中探讨ICS和白三烯受体拮抗剂短程治疗的有效性。研究共纳入238名12-59月龄的中-重度间歇性喘息患儿，在沙丁胺醇基础上接受为期7天的布地奈德混悬液1mgbid（n=96）、孟鲁司特4mgqd（n=95）或安慰剂（n=47）治疗，12个月内若出现呼吸道疾病相关症状即重复同样的治疗。主要终点为12个月内无症状发作的天数。次要终点包括下呼吸道症状的严重程度（治疗后的14天内症状评分的曲线下面积）、第一次需口服激素的时间、口服激素的疗程数、喘息次数、家长误工天数、家长生活质量、急性喘息发作的非计划就医次数和线性生长率等。P=NSP=NSP=0.022主要内容01共识关于孟鲁司特在哮喘急性期的推荐03孟鲁司特作为哮喘长期控制剂在哮喘急性期的应用04孟鲁司特早期起始治疗儿童哮喘02白三烯在多个层面参与哮喘炎症反应AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):315-322.BisgaardH,ZielenS,Garcia-GarciaML,JohnstonSL,GillesL,MentenJ,TozziCA,andPolosPMontelukastreducesasthmaexacerbationsin2-to5-year-oldchildrenwithintermittentasthma孟鲁司特显著减少2-5岁间歇性哮喘患儿的哮喘急性发作，并延缓哮喘急性发作时间研究结论24.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.孟鲁司特显著减少间歇性哮喘患儿

由上呼吸道感染诱发的哮喘急性发作和ICS使用24.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.哮喘急性发作次数/年孟鲁司特(n=265)

vs.安慰剂(n=257)：1.60vs.2.34

(P≤0.001)研究设计：PREVIA研究是一项多中心、随机、双盲、平行分组研究，在2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效。研究共纳入549名2-5岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿，在2周单盲安慰剂洗脱期后随机接受孟鲁司特4mg或5mgqd（n=278）或安慰剂（n=271）治疗12个月。主要终点为哮喘急性发作的次数。哮喘急性发作定义为连续3天出现日间症状，并同时出现以下一种情况：β受体激动剂使用≥2次/天，或使用口服/吸入糖皮质激素作为急救药物≥1天，或哮喘导致的住院。一项在549名2-5岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示24：孟鲁司特显著减少哮喘急性发作孟鲁司特减少哮喘急性期ICS使用-32%-40%ICS使用次数/年孟鲁司特(n=265)

vs.安慰剂(n=257)：0.66vs.1.10(P=0.027)孟鲁司特显著延缓哮喘急性发作24.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.一项在549名2-5岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示24：*组间比较：P=0.024~2个月孟鲁司特显著降低间歇性哮喘患儿

全年内急性发作风险24.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.一项在549名2-5岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示24：冬春夏秋冬哮喘急性发作的患者百分比(%)安慰剂(n=257)孟鲁司特4或5mgqd(n=265)P=0.017121086420月份(按北半球标准)123456789101112AllergolInt.2018Jan;67(1):72-78.NagaoM,IkedaM,FukudaN,HabukawaC,KitamuraT,KatsunumaT,andFujisawaT;onbehalfoftheLePAT(LeukotrieneandPediatricAsthmaTranslationalResearchNetwork)investigatorsEarlycontroltreatmentwithmontelukastinpreschoolchildrenwithasthma:Arandomizedcontrolledtrial孟鲁司特是轻度持续性哮喘（症状>1次/月、<1次/周）学龄前儿童的有效控制药物研究结论25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.一项在93名1-5岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究25：研究背景与其他哮喘指南相比，日本儿童哮喘指南JGCA建议更早使用哮喘控制药物，例如在哮喘症状>1次/月、<1次/周的学龄前儿童中26，因此研究在该人群中探讨早期起始孟鲁司特与按需SABA相比（无哮喘控制药物）的疗效JGCA推荐的<2岁哮喘儿童的治疗方案26Step1Step2Step3Step4基础治疗按需使用SABALTRA和/或DSCG中剂量ICS高剂量ICS+LTRA添加治疗LTRA和/或DSCG低剂量ICSLTRA或LABA*LABA*或茶碱**JGCA推荐的2-5岁哮喘儿童的治疗方案26Step1Step2Step3Step4基础治疗按需使用SABALTRA和/或DSCG和/或低剂量ICS中剂量ICS高剂量ICS+以下1种或多种药物：LTRA、茶碱、LABA或SFC添加治疗LTRA和/或DSCGLTRA、LABA、SFC或茶碱考虑增加ICS/SFC至更高剂量或使用口服激素在学龄前儿童中尽早使用哮喘控制药物的益处25：有助于预防哮喘急性发作和疾病进展已有研究证实（ICS以外的）哮喘控制药物的早期应用获得了良好的效果口服药物有利于提高儿童的依从性25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.26.ArakawaH,etal.AllergolInt.2017;66(2):190-204.哮喘患儿的纳入与排除标准25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.纳入标准1年龄：1-5岁哮喘严重程度（根据日本儿童哮喘指南JGCA定义）2-5岁儿童：哮喘症状>1次/月，<1次/周1岁儿童：①哮喘症状>1次/月，<1次/周；②≥3次呼气性喘息；③吸入短效β2受体激动剂后，呼气性喘息、劳力性呼吸困难或外周动脉血氧饱和度（SpO2）有所改善；④由医生确诊特应性皮炎、食物过敏或父母有哮喘史排除标准在研究开始前6个月内接受治疗：口服抗过敏药物（包括白三烯受体拮抗剂）、吸入或口服激素、缓释茶碱或长效β2受体激动剂+研究设计25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.日本一项多中心、开放性、随机对照研究随机分组按需SABA（无控制药物）（n=46）孟鲁司特4mg颗粒剂*（n=47）48周研究期间若4周内超过5天出现呼气性喘息和夜间睡眠障碍（或呼气性喘息和呼吸困难），则加用ICS，此后若研究者决定开始降级治疗，则停用ICS主要终点：加用ICS治疗前哮喘急性发作**的次数次要终点：研究开始至首次出现哮喘急性发作的时间、至加用ICS的时间、无症状天数*若年龄满6周岁，给予孟鲁司特咀嚼片5mg**哮喘急性发作定义为：出现严重的喘息伴呼吸困难或血氧不足（SpO2<92%），需要口服激素治疗或住院孟鲁司特与仅按需使用SABA相比

减少~50%的哮喘急性发作25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.1.9次/年0.9*次/年按需SABA(n=46)哮喘急性发作发生率：50%孟鲁司特(n=47)哮喘急性发作发生率：28%*组间比较：P=0.027研究设计：日本一项的多中心、开放性、随机对照研究，在症状>1次/月、<1次/周的学龄前哮喘患儿中比较孟鲁司特控制治疗与按需使用β2受体激动剂（SABA）的疗效。研究共纳入93名1-5岁的轻度持续性哮喘患儿（根据日本儿童哮喘指南定义），随机接受孟鲁司特4mg颗粒剂（n=47，若年龄满6周岁，给予咀嚼片5mgqd）或按需使用SABA（n=46）治疗48周。主要终点是加用ICS治疗前哮喘急性发作的次数，哮喘急性发作定义为出现严重的喘息伴呼吸困难或氧饱和度<92%，需要口服激素治疗或住院。次要终点包括研究开始至首次出现哮喘急性发作的时间、至加用ICS的时间、无症状天数。一项在93名1-5岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示25：孟鲁司特显著降低全年内哮喘急性发作风险25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.-59%HR=0.41(P=0.004)一项在93名1-5岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示25：研究设计：日本一项的多中心、开放性、随机对照研究，在症状>1次/月、<1次/周的学龄前哮喘患儿中比较孟鲁司特控制治疗与按需使用β2受体激动剂（SABA）的疗效。研究共纳入93名1-5岁的轻度持续性哮喘患儿（根据日本儿童哮喘指南定义），随机接受孟鲁司特4mg颗粒剂（n=47，若年龄满6周岁，给予咀嚼片5mgqd）或按需使用SABA（n=46）治疗48周。主要终点是加用ICS治疗前哮喘急性发作的次数，哮喘急性发作定义为出现严重的喘息伴呼吸困难或氧饱和度<92%，需要口服激素治疗或住院。次要终点包括研究开始至首次出现哮喘急性发作的时间、至加用ICS的时间、无症状天数。孟鲁司特组更少哮喘患儿加用ICS-55%HR=0.45(P=0.033)25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.一项在93名1-5岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示25：研究设计：日本一项的多中心、开放性、随机对照研究，在症状>1次/月、<1次/周的学龄前哮喘患儿中比较孟鲁司特控制治疗与按需使用β2受体激动剂（SABA）的疗效。研究共纳入93名1-5岁的轻度持续性哮喘患儿（根据日本儿童哮喘指南定义），随机接受孟鲁司特4mg颗粒剂（n=47，若年龄满6周岁，给予咀嚼片5mgqd）或按需使用SABA（n=46）治疗48周。主要终点是加用ICS治疗前哮喘急性发作的次数，哮喘急性发作定义为出现严重的喘息伴呼吸困难或氧饱和度<92%，需要口服激素治疗或住院。次要终点包括研究开始至首次出现哮喘急性发作的时间、至加用ICS的时间、无症状天数。总结共识推荐在哮喘急性期开启抗白三烯治疗1半胱氨酰白三烯是哮喘早期和贯穿疾病始终的重要炎症介质，可介导一系列气道炎症反应7；孟鲁司特抑制半胱氨酰白三烯与CysLT1受体结合所产生的生理效应，有效控制哮喘14在哮喘急性期，常规治疗基础上加用孟鲁司特（哮喘长期控制剂）有助于缓解症状的严重程度，提高肺功能2,23在哮喘早期*开始孟鲁司特治疗显著减少哮喘急性发作频率24,25*例如间歇性哮喘患儿、症状>1次/月、<1次/周的轻度持续性哮喘患儿1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科临床杂志2016,31(13):973-977.2.HarmanciK,etal.2006;96(5):731-735.7.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed.2007;357(18):1841-1854.23.ChaudhuryA,etal.LungIndia.2017;34(4):349-354.

24.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.注意：顺尔宁®(孟鲁司特钠)的适应症是哮喘的预防和长期治疗，以及改善过敏性鼻炎引起的症状，口服顺尔宁®治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定，不应用于治疗急性哮喘发作。应告知患者准备适当的抢救用药。处方前请参阅产品详细说明书。本资料仅供中国境内的医疗卫生专业人士作为学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人士做出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照中国批准的药品说明书。本资料不得分发或转发。【通用名称】孟鲁司特钠颗粒；孟鲁司特钠咀嚼片【适应症】颗粒剂：适用于1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状（2岁至5岁儿童的季节性过敏性鼻炎和