医疗器械管理规范无菌医疗器械实施细则简介

无菌医疗器械生产质量管理国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心王延伟主要讲解内容一、无菌医疗器械简介二、常用无菌医疗器械的主要性能指标三、医疗器械管理规范无菌医疗器械实施细则简介四、无菌医疗器械质量管理相关标准一、无菌医疗器械简介（一）相关术语无菌：无存活微生物的状态。灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。消毒：是指杀灭病原微生物或有害微生物，将其数量减少到无害化程度。

无菌加工：在受控的环境中进行产品容器和（或）装置的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。初包装：与产品直接接触的包装。一、无菌医疗器械简介（二）无菌医疗器械分类

（为便于解释,按使用形式划分）植入性无菌医疗器械有源无源（按材料划分为）金属材料医用高分子材料（人工脏器、整形材料及人工器官）陶瓷材料复合材料衍生材料组织工程一次性使用无菌医疗器械（按品种划分为）输液（血）、注器具医用导管卫生敷料其它一、常用无菌医疗器械简介（三）无菌医疗器械的基本要求1、灭菌主要为环氧乙烷气体灭菌、辐照灭菌和湿热灭菌。

2、初包装

初包装若无特殊说明，一旦被打开就要立即使用。初包装要求不借助于工具便能打开，并留下打开过的迹象。3、标识

包装上一般要有产品标准中规定的生产信息、使用信息。另外还要有法规所要求的信息(如注册证号)。这些信息要求清晰、正确、完整。4、性能要求

二、常用无菌医疗器械性能要求

及相关标准1、人工脏器2、整形材料3、一次性使用输液、输血、注射器具4、一次性卫生敷料5、各种医用导管6、无菌医疗器械质量检验相关标准（见附件）二、常用无菌医疗器械性能要求

及相关标准1、人工器官具有良好的生物安全性和生物相容性化学稳定性。化学试验包括对材料本身的试验及其浸提物的试验。要有良好的物理机械性能。

二、常用无菌医疗器械性能要求

及相关标准2、整形材料有良好的生物相容性；有一定的柔软性并保持一定强度；容易加工成所要求的复杂形状；耐水、耐汗、耐唾液、耐溶剂，并有一定的耐热和耐寒性；易染色；质轻并易于清洗。

二、常用无菌医疗器械性能要求

及相关标准3、一次性使用输液、输血、注射器具材料要求及标准（附表1）GB15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》YY0242《医用输液、输血、注射器用聚丙烯专用料》YY114《医用输液、输血、注射器用聚乙烯专用料》标准的原料，产品技术要求及标准（附表2）

二、常用无菌医疗器械性能要求

及相关标准一次性使用塑料血袋为例（GB14232.1《人体血液及液成分袋式塑料容器第1部分：传统型血袋》)：1、灭菌塑料血袋应经过高压蒸汽灭菌或其他确认过的方法灭菌；灭菌方法不应对塑料血袋的材料及其内装液产生不良影响，且不使各连接处松动、塑料材料热合强度下降和塑料血袋产生明显变形。2、热原塑料血袋不应对血液及血液成分的疗效产生不良作用，不应释放出能产生热原反应的物质二、常用无无菌医疗器器械性能要要求及及相相关标准一次性使用用塑料血袋袋为例（GB14232.1《人体血液液及液成分分袋式塑料料容器第第1部分：：传统型血血袋》)：生物学评价价按GB/T16886.1规定进进行。应考考虑评价的的项目包括括细胞毒性性、致敏、、皮内反应应、急性全全身毒性、、热原、血血液相容性性等。微生物不透透过性塑料血袋应应不透过微微生物抗泄漏充水至公称称容量并将将其密封，，在370℃下离离心，在在(23士士5)℃下下，挤压不不泄漏；对对于软软聚氯乙乙烯(PVC)血袋袋，在4℃℃下重复上上述试验。。热稳定性塑料血血袋充水至至公称容量量的一半，，塑料血袋袋应能承受受缓慢冷冻冻至一80℃的低温温环境，贮贮存24h，随后后浸人(37士2)℃的水水浴中60min，然后再再恢复至室室温，塑料料血袋应仍仍能经离心心、挤压不不、泄漏。。微粒污染塑料血血袋的生生产应避免免微粒污染染。二、常用无无菌医疗器器械性能要要求及及相相关标准一次性使用用塑料血袋袋为例（GB14232.1《人体血液液及液成分分袋式塑料料容器第第1部分：：传统型血血袋》)：化学性能材料化学性性能灼烧残渣溶出物化学学性能性状：pH值：还原物质：：氯化物：重金属：不挥发物（（蒸发残渣渣）：紫外吸光度度：醇溶出物：：二、常用无无菌医疗器器械性能要要求及及相相关标准4、一次性性卫生敷料料主要产品医用脱脂棉棉、外科纱纱布敷料、、一次性使使用产包、、一次性使使用手术衣衣、一次性性使用手术术帽、一次次性使用手手术口罩、、一次性使使用防护服服、一次性性使用防护护口罩、各各种生物敷敷料等主要性能要要求及标准准（附表3）以一次性手手术衣为例例阻微生物穿穿透（干态态-湿态））洁净度（微微生物-微微粒物质））落絮阻液体穿透透胀破强度（（干态-湿湿态）拉伸强度（（干态-湿湿态）二、常用无无菌医疗器器械性能要要求及及相相关标准5、各种医用导导管血管内导管管主要产品和和相关标准准（附表4）体外循环管管路及透析析装置主要产品和和相关标准准穿刺用导管管及各种插插管、引流流管主要产品和和相关标准准（附表5）三、无菌医医疗器械实实施细则简简介

主要要内容（1+x）通用要求（1）适应于所有有医疗器械械专用要求（x）适应于无菌菌医疗器械械生产环境（（洁净区及及其控制））工艺用水和和工艺用气气洁净区内设设备和设施施灭菌及其确确认或无菌菌加工其他要求：：初包装、动动物源性材材料、菌检检、留样等等《无菌医疗疗器械实施施细则》文本结构第一章总总则第二章管管理职责责第三章资资源管管理人力资源、、基础设施施生产环境(洁净区)要求工艺用水和和工艺用气气要求第四章文文件与记记录第五章设设计和开发发第六章采采购动物源材料料、初包装装要求第七章生生产管理理产品实现的的过程控制制洁净区内设设备设施要要求灭菌过程要要求无菌加工第八章监视和测量量菌检、留样第九章销售和服务务第十章不不合格品品控制第十一章顾客投诉和和不良事件件监测第十二章分分析和和改进第十三章附则术语、适应应范围、执执行相关法法规和标准准、不涉及及条款附录洁净室设置置原则注：正体为医疗疗器械通用用要求；斜体为无菌菌医疗器械械专用要求求。第一条本实施细则则制定的目目的和依据据目的规范无菌医医疗器械生生产企业的的质量管理理体系依据《医疗器械械生产质量量管理规范范》第二条本实施细则则的适应范范围企业第二类和第第三类无菌菌医疗器械械生产企业业设计开发、、生产、销销售和服务务产品通过最终灭灭菌的方法法或通过无菌加加工技术其上无任何何形式的存存活微生物物的医疗器器械；或任何标称““无菌”的的医疗器械械。第三条无菌医疗器器械生产企企业要按本本《实施细细则》的要要求建立和和实施质量量管理体系系，并保持持其有效性性对于已建立立了质量管管理体系的的企业，按按本《实施施细则》的的要求补充充、完善质质量管理体体系，本《《实施细则则》所要求求的内容在在质量管理理体系文件件中都必须须做出规定定。在体系文件件的编写依依据中增加加《规范》》和本《实实施细则》》等文件。。根据产品特特点，合理理确定不涉涉及条款。。第八十八条条无菌：无存存活微生物物的状态。。灭菌：用以以使产品无无存活微生生物的确认认过的过程程。消毒：是指指杀灭病原原微生物或或有害微生生物，将其其数量减少少到无害化化程度。无菌加工：：在受控的的环境中进进行产品容容器和（或或）装置的的无菌灌装装。该环境境的空气供供应、材料料、设备和和人员都得得到控制，，使微生物物和微粒污污染控制到到可接受水水平。初包装：与与产品直接接接触的包包装材料。。第八条对洁净区内内操作和管管理人员的的培训凡是进入洁洁净区的人人员都应进进行个人卫卫生和微生生物学基础础知识、洁洁净技术方方面的培训训和考核。。还应包括括：应懂得如何洗洗手和对手进进行消毒。应明了什么是是不适当的活活动，并尽量量避免之。应穿着适当的的工作服，明明白如何穿着着洁净服或无无菌服。通过培训建立立起洁净、无无菌、微粒、、微生物、交交叉污染等的的概念和意识识。对工作环境的的要求若有可能对产产品质量产生生不利影响，，应对工作环环境条件做出出定量或定性性的规定包括从原材料料的购进（从从提货或运输输时）开始；；到储存、生生产加工过程程、监视与测测量，以及成成品的贮存、、运输等，直直到将产品交交付给客户为为止。制定环境条件件控制程序文文件或作业指指导书对环境条件的的监视和控制制如果环境条件件控制是个特特殊过程还应应对这个过程程进行确认。。第十条第十一条生产环境要求求厂址选择时应应考虑所在地周围的的自然环境和和卫生条件良良好，至少没没有空气或水水的污染源，，宜远离交通通干道、货场场等。厂区的环境要要求厂区的地面、、道路应平整整不易起尘。。宜通过绿化化等减少露土土面积或有控控制扬尘的措措施。垃圾、、闲置物品等等不应露天存存放等，总之之厂区的环境境不应对无菌菌医疗器械的的生产造成污污染。厂区的总体布布局合理性不得对无菌医医疗器械的生生产区，特别别是洁净区有有不良影响；；人流、物流流宜分开。第十二条洁净生产区确定在洁净室室（区）内生生产的过程分析、识别并并确定在洁净净室（区）内内进行生产的的过程，并在在相关技术或或工艺文件中中作出标识。。*洁净室（区区）的洁净度度级别要符合合“设置原则””要求。“设置原则””未能覆盖的或或不是单一用用途的产品，，其环境洁净净度级别往产产品相似、用用途相同或相相近上靠，遵遵循宜高不宜宜低的原则，，就低必须验验证。洁净室（区））静压差要求求不同级别洁净净室（区）之之间≥5Pa，洁净室（（区）与室外外≥10Pa应有压差指示示装置。相同洁净室（（区）间压差差梯度合理：要求相对高高的压差高一一些，如果两两个过程可能能会有一定影影响，怕受影影响的高一些些。洁净室（区））洁净度级别别设置原则（附录中的八八项内容）一、采用使污污染降至最低低限的生产技技术，以保证证医疗器械不不受污染或能能有效排除污污染。倡导技术进步步，建议用先先进的生产技技术。先进的生产工工艺、设备、、工装和设施施等。在产品形成过过程中尽量减减少人为因素素，最大程程度地使产品品不暴露在操操作环境中，，尽可能避免免人与产品的的直接接触。。洁净室（区））洁净度级别别设置原则二、植入和介介入到血管内内及需要在万万级下的局部部百级洁净区区内进行后续续加工（如灌灌装封等）的的器械，不清清洗零部件的的加工，末道道清洗、组装装、初包装及及其封口，不不低于10000级。植入到血路或或心脏内的器器械，如：血血管支架、心心脏瓣膜、人人工血管、起起博电极、人人工动静脉瘘瘘管、血管管移植物、体体内药物释放放导管和心室室辅助装置等等。介入到血路内内的器械，如如：各种血管管内导管（如如中心静脉导导管）、支架架输送系统等等。洁净室（区））洁净度级别别设置原则三、植入到人人体组织、与与血液、骨腔腔或非自然腔腔道直接或间间接接触器械械，（不清洗洗）零部件的的加工、末道道清洗、组装装、初包装及及其封口等，，不低于100000级。植入到人体组组织的器械，，如：如起博博器、药物给给入器械、神神经肌肉传感感器和刺激器器、人工肌腱腱、乳房植入入物、人工喉喉、骨膜下植植入物和结扎扎夹等。与血液直接接接触的器械，，如：血浆分分离器、血液液过虑器等。与血路上某一一点接触，作作为管路向血血管系统输入入的器械，其其特点是间接接地通过药液液或血液与人人体血路接触触，如：一次次性使用输液液器、一次性性使用输血器器、一次性使使用静脉输液液针、延长器器、转移器等等。主要与骨接触触的器械，如如：矫形钉、、矫形板、人人工关节、骨骨假体、人工工骨、骨水泥泥和骨内器械械等。洁净室（区））洁净度级别别设置原则四、与人体损伤表表面和粘膜接接触器械，（不清洗）零部部件的加工、、末道精洗、、组装、初包包装及其封口口，不低于300000级。与损伤表面（（伤口或其他他损伤体表））接触器械，，如：溃疡、、烧伤、肉芽芽组织敷料或或治疗器械、、“创可贴””等。与粘膜或自然然腔道接触器器械，如：无无菌导尿管、、无菌气管插插管等，其特特点是不经穿穿刺或切开术术进入体内的的器械。洁净室（区））洁净度级别别设置原则五、初包装材材料生产环境境的要求与无菌医疗器器械的使用表表面直接接触触、不清洗即即使用的初包包装材料，宜宜遵循与产品品生产环境的的洁净度级别别相同的原则则，使初包装装材料的质量量满足所包装装无菌医疗器器械的要求。。如血管内导管管、人工乳房房、导尿管等等的初包装材材料。若初包装材料料不与无菌医医疗器械使用用表面直接接接触，不低于于300000级。如一次性使用输输液器、一次次性使用输血血器、一次性性使用无菌注射器等的初初包装材料。。洁净室（区））洁净度级别别设置原则六、对于有要要求或无菌加加工灌装封，，在10000级下的的局部100级洁净区内内。如血管支架的的压握、涂药药；血袋生产中抗抗凝剂、保养养液的灌装封封；液体产品的无无菌制备和灌灌装；以及不能在其其容器内进行行最终灭菌的的固体产品的的无菌处理、、传输和包装装等。洁净室（区））洁净度级别别设置原则七、洁净工作作服清洗、干干燥和穿洁净净工作服室、、专用工位器器具的末道清清洗与消毒的的区域的空气气洁净度级别别可低于生产产区一个级别别。无菌工作服的的清洗可在100000级洁净区内内，但灭菌后后的整理、贮贮存应在10000级洁洁净室（区））内。洁净工作服的的清洗、整理理最低为300000级级洁净区。八、洁净室（区））空气洁净度度级别表洁净度级别

尘粒最大允许数／立方米

微生物最大允许数

≥0.5m≥5m浮游菌／立方米

沉降菌／皿

100级3,50005l10,000级350,0O02,00010031OO,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00010,500,000-15第十三条洁净室（区））的布局要求求按生产工艺流流程布置。流流程尽可能短短，减少交叉叉往复，人流流、物流走向向合理。按空气洁净度度级别。从低低到高，由外外向内。同一洁净室（（区）内或相相邻洁净室（（区）间防止止交叉污染不同级别洁净净室（区）之之间有气闸室室或防污染措措施（零配件件的传送通过过双层传递窗窗）温、湿度与生产工艺要要求相适应。。无特殊要求时时，温度18～28℃，，相对湿度45～65%。第十四条洁净（室）区区内表面的要要求表面应平整、、光滑、无裂裂缝，不易积积尘；各接口处应严严密；没有颗粒物脱脱落；所用材料耐受受清洗和消毒毒。洁净室（区））有防尘、防防止昆虫和其其他动物进入入的设施。洁净室（区））内门、窗及及安全门密封封。第十五条洁净室（区））内工艺用气气的要求有气体净化处处理装置，其其原理和结构构能满足所生生产无菌医疗疗器械的质量量要求。与产品使用表表面直接接触触的气体，应应进行验证，，并进行日常常控制。主要是控制和和验证工艺用用气中所含微微生物和微粒粒（包括液体体微粒），以以免对产品造造成二次污染染。第十六条洁净室（区））的管理制定洁净区卫卫生管理文件件按规定对洁净净区清洁、清清洗和消毒洁净区内清洁洁及卫生工具具无脱落物、、易清洗、消消毒。清洁工具不能能跨区使用。。洁具间不会对对洁净区造成成污染。消毒剂或消毒毒方法不得对对设备、工装装、物料和产产品造成污染染消毒剂品种应应当定期更换换选择一种以上上的消毒剂定定期轮换使用用，以防止产产生耐药菌株株。消毒效果有效效性的评价。。第十七条洁净区的监视视与测量洁净区静态与与动态检（监监）测的规定定按规定进行静静态与动态检检（监）测静态检测必须须全项合格，，动态监测超超标必须分析析。定期对产品初初始污染菌和和微粒污染进进行监测（不不是对产品要要批批检验的的概念）。监视记录及趋趋势分析。如洁净室的使使用不连续（（停产并洁净环环境未保持），每次使用用前做全项的的检测，且只有全项检测测合格才能投投入使用。利用生物负载载过程控制图图要定期对警戒戒线和措施线线评审洁净室（区））环境要求及及监测（参考）监测项目技术指标监测方法监测频次100级10000级100000级300000级温度,℃（无特殊要求时）18～28JGJ711次/班相对湿度,%45～651次/班风速,m/s水平层流≥0.4垂直层流≥0.3——————1次/月换气次数,次/h——≥20≥15≥121次/月静压差,Pa不同级别洁净室(区)之间≥51次/月洁净室(区)与室外大气≥10尘埃个/m3≥0.5μm≤3500≤350000≤3500000≤10500000GB/T162921次/季≥5μm0≤2000≤20000≤60000浮游菌数,个/m3≤5≤100≤500—GB/T162931次/季沉降菌数,个/皿≤1≤3≤15—GB/T162941次/周第十八条洁净区人员健健康管理建立对人员健健康要求的文文件规定建立人员健康康档案直接接触物料料和产品的操操作人员每年年至少由有资资质的单位体体检一次患有传染染性和感感染性疾疾病的人人员不得得从事直直接接触触产品的的工作第十九条条对洁净区区工作人人员服装装的要求求建立对人人员服装装的要求求洁净工作作服和无无菌工作作服的穿穿着：三十万级级和十万万级洁净净区穿洁洁净服，，万级和和百级洁洁净区应应穿无菌菌服。洁净工作作服和无无菌工作作服的管管理规定定洁净服和和无菌服服的材料料要求质地光滑滑、不产产生静电电、不脱脱落纤维维和颗粒粒性物质质,能有有效阻止止人体皮皮屑和内内衣的尘尘粒纤维维的弥散散洁净服和和无菌服服的形式式有效地遮遮盖内衣衣、毛发发。对于无菌菌工作服服还能包包盖脚部部，并能能阻留人人体脱落落物。不同洁净净度级别别洁净区区使用的的洁净工工作服分别/并并定期在在不同级级别洁净净环境中中清洗、干燥和整理并区区别使用用。第二十条条人员卫生生要求建立对人人员的清清洁的要要求，并并在体系系文件中中做出明明确规定定制定洁净净室（区区）工作作人员卫卫生守则则如：勤剪指甲甲、勤换换衣服、、勤洗澡澡，不能使用用有污染染的化妆妆品,不佩带饰饰物,手在消消毒以后后，不再再接触与与工作无无关的物物品、无无多余动动作等进入洁净净区人员员的净化化进入洁净净室（区区）人员员的净化化程序净化程序序和设施施达到人人员净化化的目的的洁净区的的工作人人员按规规定穿戴戴洁净工工作服、、帽、鞋鞋和口罩罩考虑接触触产品操操作人员员手的再再次消毒毒不同衣着着、不同同动作时时的人体体产尘（GB50073-2001洁净厂厂房设计计规范条条文说明明表表5）产尘≥0.5μm颗粒数(pc/min·P)状态一般工作服白色无菌工作服全包式洁净工作服静站339×103113×1035.6×103静坐302×103112×1037.45×103腕上下运动2980×103300×10318.7×103上身前屈2240×103540×10324.2×103腕自由运动2240×103289×10320.5×103脱帽1310×103－－头上下左右631×103151×10311.2×103上身扭动850×103267×10314.9×103屈身3120×103605×10337.3×103踏步2300×103860×10344.8×103踏步2300×103860×10344.8×103步行2920×1031010×10356×103第二十一一条工艺用水水的要求求确定工艺艺用水的的种类和和用量*有防止止污染的的措施、、工艺用用水的检检测若产品的的加工过过程需要要工艺用用水时，，须配备备工艺用用水的制制备设备备，用量量较大时时，通过过管道输输送到洁洁净区的的用水点点*工艺用用水应当当满足产产品质量量的要求求直接或间间接接触触心血管管系统、、淋巴系系统或脑脑脊髓液液或药液液的无菌菌医疗器器械，若若水是最最终产品品的组成成成分时时，应使使用符合合《药典典》要求求的注射射用水；；若用于于末道清清洗应使使用符合合《药典典》要求求的注射射用水或或用超滤滤等其它它方法产产生的同同等要求求的注射射用水。。与人体体组织、、骨腔或或自然腔腔体接触触的无菌菌医疗器器械，末末道清洗洗用水可可使用符符合《药药典》要要求的纯纯化水。。第二十二二条工艺用水水的管理理工艺用水水管理规规定包括工艺艺用水的的制备、、检验、、储存，，制水系系统验证证、水质质监控等等工艺用水水的储罐罐和输送送管道材材料不锈钢或或其他无无毒材料料储罐和输输送管道道清洗、、消毒定期清洗洗、消毒毒并做好好记录第三十七七条（相关引引深要求求）动物源性性医疗器器械的风风险管理理动物源医医疗器械械在医疗器器械设计计和制造造中使用用动物组组织及其其衍生物物，以提提供能优优于非动动物基质质材料的的特性。。这些材材料可构构成器械械的主要要部分、、产品的的涂层或或浸渗或或用于器器械制造造过程。。YY/T0771.1-2009《动物物源医疗疗器械第第1部部分：风风险管理理应用》》本部分给给出了对对采用动动物组织织或其衍衍生物制制造的医医疗器械械有关危危害的风风险管理理的要求求和指南南，这些些危害包包括：细菌、霉霉菌或酵酵母菌污污染；病毒污染染；传播性海海绵状脑脑病（TSE））因子污污染；不希望的的热原、、免疫学学或毒理理学反应应方面的的材料反反应。寄生虫或或其他未未分类的的病原体体也适用用类似的的原则。。第四十一一条（第2款款）对于来源源于动物物的原、、辅材料料的病毒毒的控制制YY/T0771.2-2009《动动物源医医疗器械械第2部分：：来源、、收集与与处置的的控制》》YY/T0771.3-2009《动物物源医疗疗器械第第3部部分：病病毒和传传播性海海绵状脑脑病（TSE））因子去去除与灭灭活的确确认》第四十一一条（的第3款）对初包装装材料的的要求初包装材材料的选选择和/或确认认适用于所所用的灭灭菌过程程或无菌菌加工的的包装要要求，执执行相应应法规和和标准的的规定YY/T19633《《最终灭灭菌医疗疗器械的的包装》》有效期内内的包装装完好性性确保在包包装、运运输、贮贮存和使使用时不不会对无无菌医疗疗器械造造成污染染。YY/T0681.1-2009《无菌菌医疗器器械包装装试验方方法第第1部分分:加速速老化试试验指南南》四十四条条对产生粉粉尘、烟烟雾、毒毒害物、、射线和和紫外线线等有害害物质的的厂房、、设备的的防护要要求对有害物物质的限限量做出出规定国家有要要求时，，要严格格执行国国家的有有关规定定安装相应应的防护护和去除除装置若有害气气体需排排到大气气中应进进行适当当的处理理，以满满足国家家有关规规定的要要求进行监视视和控制制如果企业业没有监监测手段段,应委委托有资资质的单单位按规规定定期期进行检检测第四十六六条对洁净室室（区））内设备备与工艺艺装备的的要求防尘、防防污染结构型式式与材料料不应对对洁净环环境产生生污染，，有防止止尘埃产产生和扩扩散的措措施。设备、工工装与管管道表面面光洁、、平整、、无颗粒粒物质脱脱落，并并易于清清洗和消消毒或灭灭菌。操作台光光滑、平平整、无无缝隙、、不脱落落尘粒和和纤维，，不易积积尘，并并便于清清洗、消消毒。第四十七七条洁净区内内与物料料或产品品直接接接触的设设备、工工装及管管道表面面材料和和表面处处理状态态的要求求无毒、耐耐腐蚀，，不与物物料或产产品发生生化学反反应和粘粘连。无死角并并易于清清洗、消消毒或灭灭菌。第四十八八条设备辅助助用剂的的要求洁净室（（区）内内设备所所用的润润滑剂、、冷却剂剂、清洗洗剂不会会对产品品造成污污染。若适用时时，不清清洗零配配件所用用的脱模模剂应无无毒、无无腐蚀，，不会影影响最终终产品的的质量。。若所用助助剂会对对产品造造成污染染，即使使在洁净净区内加加工的零零配件也也应使用用合适的的工艺用用水进行行清洗。。第四十九九条对工位器器具及其其管理的的要求制定管理理文件、、登记和和记录。。数量足够够。能够避免免产品受受损和有有效防止止产品污污染。第五十条条进入洁净净区物品品的净化化和零配配件的清清洁处理理物品的净净化处理理(保护护洁净环环境不受受污染)有净化程程序和设设施能有效去去除其上上的污染染物零配件的的清洁处处理(去去除其上上的污染染物)清洁措施施能针对对生产中中的主要要污染*末道清清洁处理理应在适适宜的洁洁净区内内进行*所用的的处理介介质能满满足产品品的质量量要求第五十一一条清场管理规定定和记录录。若有影响响时，生生产前应应确认无无上次生生产遗留留物。评价防止止产品交交叉污染染的有效效性。第五十二二条批号管理理建立批号号管理文文件，规规定批号号编制方方法、生生产批和和灭菌批批组批方方法，明明确生产产批号和和灭菌批批号的关关系；规定每批应应形成的记记录，根据据批记录能能实现可追追溯性要求求。批号是无菌菌医疗器械械标识系统统的重要组组成部分第五十三条条灭菌方法的的选择所用的灭菌菌方法（环环氧乙烷、、湿热、辐辐照等）或或无菌加工工技术适应应于所生产产的产品灭菌方式选选择的依据据在生产过程程中执行国国家相关法法规和标准准的规定GB18278《《医疗保健健产品的灭灭菌确确认和常规规控制要求求

工业业湿热灭菌菌》GB18279《《医疗器械械

环氧氧乙烷灭菌菌确认和和常规控制制》GB18280《《医疗保健健产品的灭灭菌确确认和常规规控制要求求

辐射射灭菌》如YY/T0567《医疗疗产品的无无菌加工》》第五十五条条无菌医疗器器械灭菌过过程确认灭菌过程确确认的程序序文件*首次确认认和再确认认经过一定的的时间或灭灭菌条件：：包括产品品设计、产产品包装、、灭菌物品品摆放方式式、灭菌器器、工艺参参数等发生生了变化时时灭菌过程确确认要符合合相关标准准的规定记录或报告告需经过评评审和批准准无菌加工要要进行过程程模拟试验验无菌加工的的过程模拟拟试验参见见和YY/T0567若委托灭菌菌，企业仍仍然需要按按照国家标标准的规定定对灭菌过过程进行确确认。医疗器械灭灭菌确认与与常规控制制标准GB18279（ISO11135）医疗器械械确认和常规规控制环环氧乙烷灭灭菌使用生物指指示物确认认和放行GB18280（ISO11137）医疗保健健产品的灭灭菌确认和常规规控制要求求辐射灭灭菌确认时用生生物负载确确定灭菌剂剂量GB18278（（ISO11134）医疗保保健产品的的灭菌确确认和常常规控制要要求工工业湿热灭灭菌用生物指示示物或生物物负载确认认；监测所所得工艺参参数在确认认范围内的的产品才能能放行。某某些管理机机构还可能能要求对经经最终灭菌菌产品与成成品进行检检验或进行行生物指示示物试验GB18279环氧乙烷灭灭菌

用生生物指示菌菌片监测方方法（常规规控制）将一些生物物指示菌片片事先放入入多个产品品中最难灭灭菌的部位位，再将这这些“挑战战”产品放放在灭菌确确认过程中中确认为灭灭菌柜中最最难灭菌的的地方和指指定的地方方，灭菌后后将其逐一一取出对其其进行培养养。以培养养结果为阴阴性来推断断“灭菌后后的产品上上污染微生生物都被杀杀灭”。在EO灭菌菌过程的常常规控制中，生物指指示菌片放放置的位置置一定要与与灭菌确认认时完全一一致！第五十六条条灭菌过程控控制制定灭菌过过程控制文文件。灭菌过程控控制与灭菌菌工艺文件件一致。工作人员严严格执行灭灭菌设备操操作规程。。灭菌设备按按规定进行行维护和保保养。有自动监测测及记录装装置，灭菌菌过程和参参数记录完完整、齐全全，有可追追溯性。若委托灭菌菌，灭菌过过程必须是是受控的。。不仅要按按标准进行行确认，还还应按照标标准规定进进行日常控控制。能提提供能满足足质量追溯溯要求的灭灭菌过程和和参数记录录。第六十二条条（第2款））无菌医疗器器械的贮存存规定贮存条条件贮存场所有有监控设施施监控记录在注册产品品标准和包包装标识或或标签或使使用说明书书中注明。。向经销商或或用户明示示贮存条件件，以确保保产品交付付后的质量量，不会因因贮存条件件而损坏或或失效第六十三条条（的第5项项）*建立无菌检检测室符合要求：：设立无菌室室和阳性对对照室无菌检查应应在环境洁洁净度10000级级和局部洁洁净度100级的单单向流空气气区域内或或隔离系统统中进行，，其全过程程必须严格格遵守无菌菌操作，防防止微生物物污染。单单向流空气气区、工作作台及环境境应定期按按《医药工工业洁净室室（区）悬悬浮粒子、、浮游菌和和沉降菌的的测试方法法》的画行行国家标准准进行洁净净度验证。。隔离系统统按相关的的要求进行行验证，其其内部环境境的洁净度度须符合无无菌检查要要求。《中中国药典》》与生产产品品和生产能能力相适应应无菌室的大大小和操作作台的数量量无菌隔离系系统6设施要要求（ISO13408－6对隔离体体系统）6.1周周围房间的的级别6.1.2用于无无菌检验的的隔离体系系统可能处处于非净化化级别的受受限进入的的房间内第六十六条条产品留样根据需要，，建立留样样室。按规定进行行留样。通过留样观观察可对产产品质量的的稳定性作作进一步的的考察，为为改进工艺艺、改进无无菌医疗器器械包装，，确定无菌菌医疗器械械贮存条件件和运输条条件，确定定无菌医疗疗器械有效效期等，提提供科学依依据，同时时也可为无无菌医疗器器械在流通通或使用环环节出现质质量纠纷时时提供可靠靠的依据。。制定留样管管理办法。。留样观察记记录。第八十九条条本实施指南南中提出的的“执行相相关法规和和标准”是是指，对于于无菌医疗疗器械国家家制定了一一系列的法法规和规范范，以及管管理体系方方面的国家家、行业标标准，生产产企业在建建立和实施施质量管理理体系时应应执行这些些相关法规规和管理标标准。第九十条生产企业可可根据无菌菌医疗器械械产品的特特点，确定定不涉及的的条款，并并说明不涉涉及的合理理性。无菌医疗器器械的概念念下覆盖的的产品品种种很多，产产品组成和和加工工艺艺差异很大大，生产过过程复杂程程度也极不不相同，除除有条件的的条款可剪剪裁外，不不适应的条条款，也应应作出说明明。但不要要将应当做做而做不到到或应当做做而不做的的条款当作作不涉及处处理，不涉涉及要做出出合理解释释，要有根根据、有道道理。四、无菌医医疗器械质质量管理相相关标准1．质量管管理体系标标准YY0033无无菌医疗疗器具生产产管理规范范YY/T0287(ISO13485)医疗器械质质量管理理体系用用于法法规的要求求GB/T19000（ISO9000）质量管理体体系基基础和术语语GB/T19001（ISO9001）质量管理体体系要求求四、无菌医医疗器械质质量管理相相关标准2．风险管管理YY/T0316（ISO14971）医疗器械风险管理对对医疗器械械的应用YY/T0771.1《动动物源医疗疗器械第第1部分：：风险管理理应用》四、无菌医医疗器械质质量管理相相关标准3．洁净室室及其控制制GB50071洁洁净厂房设设计规范GB50457（（ISO14644）医药工工业洁净厂厂房设计规规范ISO14644-1洁净净室及其环环境控制第1部分：：空气洁净净度分级ISO14644-2洁净净室及其环环境控制第2部分：：检测和监监视规范ISO14644-3洁净净室及其环环境控制第3部分：：计量和检检测方法ISO14644-4洁净净室及其环环境控制第4部分：：设计、建建造和投入入使用ISO14644-5洁净净室及其环环境控制第第5部分：运运行ISO14644-6洁净净室及其环环境控制第第6部分：术术语ISO14644-7洁净净室及其环环境控制第第7部分分：隔离区区ISO14698-1洁净室及其其环境控制制-微生物物污染控制制第1部分：：一般原理理和方法ISO14698-2洁净室及其其环境控制制-微生物物污染控制制第2部分：：微生物污污染的评价价和说明四、无菌医医疗器械质质量管理相相关标准4．灭菌确确认与常规规控制GB18278（（ISO11134）医疗保健产产品灭菌确确认和常常规控制要要求工业湿热灭灭菌GB18279（（ISO11135）医疗器械环环氧乙乙烷灭菌确确认和常常规控制GB18280（（ISO11137）医疗保健产产品灭菌确确认和常常规控制要要求辐射灭菌ISO14937医疗产品的的灭菌医疗器械灭灭菌过程用用灭菌剂特特性和开发发确认认和常规控控制的通用用要求ENISO14160带带有源动动物材料一一次性使用用医疗器械械的灭菌液液体化学学灭菌剂灭灭菌的确认认和常规控控制四、无菌医医疗器械质质量管理相相关标准5．最终灭灭菌医疗器器械的包装装GB/T19633（ISO11607-1~2））最终灭菌菌医疗器械械的包装ISO11607-1最终终灭菌医疗疗器械的包包装第1部分：材材料、无无菌屏障系系统、和包包装系统的的要求ISO11607-2最终终灭菌医疗疗器械的包包装第2部分：成成形、密密封、和装装配过程的的确认四、无菌医医疗器械质质量管理相相关标准6．临床研研究YY0279.1（ISO14155-1）用于医医疗器械临临床研究第第1部部分：通用用要求YY0279.2（ISO14155）用用于于医疗器械械临床研究究第第2部分：：临床研究究方案四、无菌医医疗器械质质量管理相相关标准7．生物学学评价GB/T16886.1(ISO10993-1)医疗器械生生物学评价价第1部部分：评价价与试验GB/T16886.2(ISO10993-2)医疗器械生生物学评价价第2部部分：动物物福利要求求GB/T16886.7(ISO10993-7)医疗疗器器械械生生物物学学评评价价第第7部部分分：：环环氧氧乙乙烷烷残残留留量量GB/T16886.18（（ISO10993-18））医医疗疗器器械械生生物物学学评评价价第第18部部分分：：材材料料化化学学定定性性四、、无无菌菌医医疗疗器器械械质质量量管管理理相相关关标标准准8．．产产品品上上微微生生物物的的控控制制与与检检验验GB/T19973.1医医疗疗器器械械的的灭灭菌菌微微生生物物法法第第1部部分分：：产产品品上上微微生生物物总总量量的的估估计计GB/T19973.2医医疗疗器器械械灭灭菌菌微微生生物物法法第第2部部分分：：灭灭菌菌过过程程确确认认中中所所进进行行的的无无菌菌试试验验四、、无无菌菌医医疗疗器器械械质质量量管管理理相相关关标标准准9．．器器械械标标识