绿色布洛芬合成方法

绿色布洛芬合成方法分析布洛芬介绍布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物[1]。传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点。布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多[2]。经典的布洛芬合成路线（Boots法）早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzenscondensation)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反应，再经水解制得。合成反应式如图l所示。我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。图1 Boots法合成布洛达村斯缩合反应(DarzensCondensationReaction）αα,β-环氧羧酸酯。它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。图2 达村斯缩合反应NaOH，16h；③用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03%；④这条合成路线原料利用率低、耗能不能体现绿色化学的宗旨。l-(4-)(BHC)合成布洛芬1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产称作BHC法1997奖”的变更合成路线奖。合成路线见图3。图3 BHC法合成布洛芬其中羰化反应步采用PdCl2(PPh3)2作催化剂，在lBPE／PdCl2(PPh3)2=1500，反应温度130℃,CO压力16.5MPa，lBPE本身为溶剂或以甲乙酮(MEK)为溶荆的反应条件下，在10％～26％的盐酸介质中反应4h，转化率高达99％，布洛芬的选择性为96％。与经典的Boots合成布洛芬工艺的原子有效利用率则高达99％，表1和表2BHC以寻找简便、经济的催化剂回收为核心，人们做了大量的研究工作。研究表明[5]CO压力影响很大，只是在高压(16～34MPa)966.8MPa芬的选择性不足TOF值很低(50～100h-1)[6]Jang等在原来PdCl2(PPh3)2催化体系中加人CuCl2，使反应在低压下进行也可获得高的选择性(98％)，但催化活性仍较低。合成布洛芬的其它方法William等[7]报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬，如图4所示。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN，易放热低聚，另外产率也不高。图4 异丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬John[8]发现丙二酸类衍生物(7)和三醋酸芳基铅(8)有污染的铅化物，不利于工业生产。图5 丙二酸类衍生物的芳基取代法合成布洛芬从对异丁基苯乙烯(6)(p-isobutylstylrene，IBS)出发(1)氢甲酰化和氧6有原料易得，原子经济性高等特点，符合绿色化工要求，颇受人们关注。结束语

图6 对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬布洛芬的合成有多种方法但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC法。BHC高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺。如果能进一步解决BHC工艺中贵金属催化剂的分离回收问题，BHC工艺将更加完美。参考文献JangEJ;LeeKH;LeeJS;Kim,Y.GHydrocarboxylationof1-(4-isobutylphenyl)ethanolcatalyzedbyheterogeneouspalladiumcatalysts[Tetrahedron]1986,42,4095.JayasreeS;SeayadA;ChaudhariRVHighlyactivesupportedpalladiumcatalystfortheregioselectivesynthesisof2-arylpropionicacidsbycarbonylation[Drugs]40,91.张学红.布洛芬新工艺对绿色化学的贡献.[太原科技]2003,3,16.Sheldon,R.A.[Chemtech]1944,24,38.Uemura,T;Zhang,X;Matsumnra,K;Sayo,N;Kumobayaashi,H;Ohta,T;Nozaki,K;Takaya,H.EP400892,1990[Chem.Abstr.1991,113,80954]Seayad，A;Kelkar，A.A,Stud.Sci,Catal.1988,113,883RileyDP;GermanDP;BeckGR;Heintz,RM[Chem]1985,50,5370JayasreeS;SeayadA;ChaudgariRVNovelPalladium(II)ComplexContainingChelatingAnionicN-OLigand:EfficientCarbonylationCatalyst[TetrahedronLett]1980,21,965.SeayadA;JayasreeS;ChaudgariRVCarbonylationof1-arylethanolshomogeneousPdcomplexcatalysts[Chem]1979,32,1521.YUFengLi,ZHAOYuLiang,JI