COD合并侵袭性肺曲菌病的诊断及治疗

COPD合并侵袭性肺曲菌病的诊断和治疗温州医学院附属第一医院呼吸科李玉苹内容概述COPD并发侵袭性曲菌病病因和发病机制诊断治疗临床实例介绍COPD的定义ChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)isa

preventableandtreatablediseasecharacterizedbyairflowlimitationthatisnotfullyreversible.Theairflowlimitationisusuallyprogressiveandisassociatedwithanabnormalinflammatoryresponseofthelungtonoxiousparticlesorgases,primarilycausedbycigarettesmoking,althoughCOPDaffectsthelungs,italsoproducessignificantsystemicconsequences.AECOPD的定义1具有下列一项以上主要症状：呼吸困难，痰量增加和咳脓性痰。并伴有以下至少一项次要症状：在过去5天内有上呼吸道感染、胸闷、流涕、无原因的发热、喘息加重、呼吸次数和心率比平时增加20％以上。Anthonisen（1987年）ATS/ERSPositionPaper,EurResirJ,2004,23:932

Rodriguez-RoisinR,Chest.

2000;117:398S-401S

COPD患者在稳定状态下出现持续的症状恶化，超出平时的正常变异，并需要调整原治疗方案。AECOPD的定义

2AECOPD

病原学Sethietal.Chest2000;117:380s-385s

80%感染

20%非感染细菌病原体40-50%病毒感染30-40%非典型致病菌5-10%

其它？环境因素服药的依从性差AECOPD与感染细菌：2/3的AECOPD患者呼吸道有细菌定植痰细菌培养阳性率40-60%最常见：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌，占30%-50%其他：铜绿假单胞菌、肠杆菌、其他革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌、其他革兰阳性菌，占10%-15%AECOPD与感染非典型病原体：肺炎衣原体和肺炎支原体，占5%-15%病毒：流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%真菌？曲菌曲菌病的疾病谱根据宿主全身、局部的免疫状态和吸入曲菌孢子的数量多少可表现为以下类型：定植过敏侵袭性急性、亚急性侵袭性肺曲菌病慢性坏死性肺曲菌病曲菌性气管支气管炎非侵袭性（腐物寄生：曲菌球）病理

血管侵犯，无血管侵犯，无血管侵犯，菌丝凝固性坏死，出血梗死肉芽肿性炎症，炎症坏死局限在存在的空洞，无组织侵犯宿主持续而严重的粒细胞正常免疫抑制宿主：CGD以前结构性肺病粒细胞减少激素治疗，非粒细胞减少干细胞移植轻度免疫损害

GVHD实体器官移植宿主疾病过程数天－数周数周－数月数月－数年

IPA伴血管侵犯IPA无血管侵犯慢性侵袭性菌丝侵犯组织肺曲菌病的慢性形式内容容COPD并发发侵侵袭袭性性曲曲菌菌病病病因因和和发发病病机机制制诊断断治疗疗危险险因因素素支气气管管肺肺结结构构的的改改变变反复复使使用用激激素素（（激激素素抑抑制制肺肺泡泡巨巨噬噬细细胞胞对对曲曲菌菌孢孢子子的的吞吞噬噬作作用用，，同同时时激激素素促促进进曲曲菌菌孢孢子子发发芽芽形形成成菌菌丝丝））病毒感染（（流感病毒毒、CMV感染）反复住院和和广谱抗生生素的使用用合并症的影影响（营养养不良，糖糖尿病和嗜嗜酒等）COPD合并IPA的病因及机机制COPD合并IPA的病因及机机制有创的医疗疗措施气管插管、、气管切开开、呼吸机及导导管吸痰等等，导致呼呼吸道机械械损伤及外外源性污染染，也易致致真菌感染染；气道的干预预，直接降降低气道局局部的抵抗抗力，更易易发生真菌菌感染；酸碱失衡、、CO2潴留以及静静脉高营养养引起的酸酸性环境适适宜真菌生生长老年人，病病程迁延，，高龄及机机体免疫功功能低下等等因素也增增加了真菌菌感染的可可能性牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性性肺疾病合合并侵袭性性肺曲霉病病的研究进进展.中华结核和和呼吸杂志志2009年4月第32卷第4期295-297COPD合合并曲霉菌菌感染的类类型曲霉球慢性肺曲霉霉病慢性空洞形形成性曲霉霉病慢性纤维化化性曲霉病病慢性坏死性性曲霉病亚急性肺侵侵袭性曲霉霉病WouterMeersseman,FungalinfectionsinCOPD.Presentedat4thTrendsinMedicalMycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009诊断--COPD合并慢性IPA的临床表现现无特异的临临床表现除原发病的的症状、体体征外，在在疾病治疗疗过程中，，尤其是在在疾病趋于于好转时可可出现不明明原因的低低热、咳嗽嗽、胸痛、、咯血及呼呼吸困难，，而且患者者既往或者者目前在应应用多种广广谱抗菌药药物及激素素的情况下下，应考虑虑合并IPA的可能性临床症状中中尤以咯血血具有提示示性诊断价价值牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性性肺疾病合合并侵袭性性肺曲霉病病的研究进进展.中华结核和和呼吸杂志志2009年4月第32卷第4期295-297诊断--COPD合并急性IPA临床特点以急性呼吸吸困难入院院（表现为为急性呼吸吸衰竭或慢慢性呼吸衰衰竭急性加加重）以严重的支支气管痉挛挛为主要表表现；病人人表现特有有痛苦面容容患者呼吸困困难明显，，对激素，，支气管扩扩张剂和抗抗生素效果果差，预后后极差（死死亡率达91%以上）多次痰培养养可发现曲曲菌，肺泡泡灌洗液或或血清GM可升高；同同时痰培养养常可发现现为多种病病原菌混合合感染支气管镜检检查诊断--COPD合并IPA的影像学特特点CT提示两上肺肺实变渗出出尸检提示两两上肺肺实实质坏死和曲菌菌丝丝侵犯诊断--COPD合并急性IPA影像学特点点肺部表现为为段的实变变或锲形实实变；结节节；结节伴伴空洞或磨磨玻璃阴影影，可有少少量胸腔积积液（非特异性性的抗生素素治疗无效效的肺炎））诊断--COPD合并慢性IPA影像学特点点肺部见多个个空洞，空空洞为厚壁壁、洞壁不不规则，且且常伴有空空洞周围浸浸润阴影。。空洞可伴伴有肺部实实变和结节节状改变。。（可以一一侧为实变变，另一侧侧为空洞；；空洞内可可有曲菌球球，也可没没有）空洞和肺部部浸润阴影影随时间可可慢慢扩大大，肺实质质萎缩，周周围纤维化化可伴有明显显的胸膜增增厚COPD合并IPA的诊断P.Bulpa,A.DiveandY.Sibille.Invasivepulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ2007;30:782-800BALGM检测优于血血清GM检测WouterMeersseman,KatrienLagrou,JohanMaertens,etal.,GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluid-AToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-34,2008伏立康唑可可改善COPD合并IPA的患者预后后2009年5月19thECCMID报告GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747治疗--COPD合并IPA的治疗文献献研究目的和和方法目的：在慢性阻塞塞性肺疾病病（COPD）患者中，，侵袭性肺肺曲霉病（（IPA）的发生率率较高，尽尽管予以抗抗真菌治疗疗，但死亡亡率仍很高高。本研究究评估了导导致COPD合并IPA患者预后不不佳的危险险因素，以以及抗真菌菌治疗的效效果方法：本研究前瞻瞻性地收集集了1999年11月至2008年3月就诊的57例COPD合并IPA患者的信息息，评价了了临床特征征、合并细细菌感染情情况、激素素/抗生素使用用情况、抗抗真菌治疗疗方案和预预后等信息息GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747研究结果57例患者总死死亡率为71.9%四项独立因因素与不良良预后相关关(P<0.05)慢性心衰(OR38.5;95%CI2.7––500)入院前3个月内使用用广谱抗生生素(OR16.4;95%CI1.63–166.7)检出曲霉时时COPD加重(OR50;95%CI2.7–1,000)使用除伏立立康唑以外外的其它抗抗真菌药物物治疗(OR46.5;95%CI3.2––668.1)GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747威凡®显著提高患者生存率GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747研究结论COPD合并IPA患者的死亡率率高(>70%）与其它抗真菌菌药物相比，，使用伏立康康唑治疗可更更显著改善预预后GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747VERTIGO研究

伏立康康唑治疗慢性性肺曲霉病2009年TIMM会议报告WouterMeersseman.FungalinfectionsinCOPD.Presentedat4thTrendsinMedicalMycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009Vertigo研究：基基础肺部情况况CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay200941位慢性肺肺病患者合并并曲霉菌感染染患者(气道道采样)的基基础肺病情况况Vertigo研究:基基础危险因素素CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：治疗方方案伏立康唑口服服给药起始剂量400mg12小时1次，共2次维持剂量200mg每日2次疗程至少6个月，达到最最佳反应后持持续3个月给药，最最长不超过12个月CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：6个月结果CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：6个月结果CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009CNPA：慢性坏死性性肺曲霉病CCPA：慢性空洞性性肺曲霉病其它研究结果果JulietteCamuset,HilarioNunes,Marie-ChristineDombret,etal.,TreatmentofChronicPulmonaryAspergillosisbyVoriconazoleinNonimmunocompromisedPatients.CHEST131,5MAY,2007:1435-1441应用伏立康唑唑治疗CPA合并IPA后可控制患者者病情的发展展，明显延长长患者平均持持续治疗时间间，患者治疗疗时间更充裕裕预后更佳合理应用伏立立康唑治疗COPD合并IPA2009年国际COPD杂志综述FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287综述目的伏立康唑是治治疗IPA的一线首选治治疗药物应用伏立康唑唑治疗COPD合并IPA时需考虑的特特殊因素，包包括COPD合并IPA的病生理过程程诊断对开始抗抗真菌治疗时时机的影响FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287综述结论（1）COPD合并IPA的诊断与治疗疗仍需更多探探讨高致死率和诊诊断治疗延长长有关：无特特有症状，确确诊困难持续肺部感染染，广谱抗生生素无效，CT胸片不正常时时需重点检查查霉菌感染组织活检、微微生物学检查查、培养等是是确诊金标准准，但难以获获得。可弯曲曲纤维支气管管采自深气道道分泌物和BAL的样本培养和和微生物学检检查敏感性和和特异性约为为50%结合非培养诊诊断工具如血血清和/或BAL的GM与PCR及G试验是重要的的研究方向，，可改善此类类患者的总体体预测值COPD患者出现快速速进展的抗生生素耐药肺炎炎以及培养出出曲霉菌或GM血清或BAL连续阳性时需需考虑抗真菌菌治疗FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287综述结论（2）推荐伏立康唑唑治疗COPD合并IPA的一线治疗药药物伏立康唑为新新型广谱抗真真菌药物，是是IPA首选治疗药物物伏立康唑口服服剂型的生物物利用度达90-96%，在组织中分分布广泛（（在肺上皮皮组织液的药药物浓度是其其血药浓度的的11倍2）伏立康唑的主主要不良反应应如视觉障碍碍为一过性的的，对肝功能能的影响和药药物剂量线性性相关伏立康唑治疗疗成人IPA的初始剂量为为第一天6mg/kgIV/12h共2次的负荷剂量量，继以4mg/kg/12h，最大口服剂剂量为200mg/12h。最佳疗程尚尚未统一，应应治疗至所有有临床和影像像学表现消退退或稳定FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287CapitanoB,ProtoskiBA,HusainS,etal.Intrapulmonarypenetrationofvoriconazoleinpatientsreceivinganoralprophylacticregimen.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1878-1889、静夜夜四无无邻，，荒居居旧业业贫。。。12月月-2212月月-22Tuesday,December20,202210、雨中中黄叶叶树，，灯下下白头头人。。。17:39:5317:39:5317:3912/20/20225:39:53PM11、以我独独沈久，，愧君相相见频。。。12月-2217:39:5317:39Dec-2220-Dec-2212、故人江海别别，几度隔山山川。。17:39:5317:39:5317:39Tuesday,December20,202213、乍见翻翻疑梦，，相悲各各问年。。。12月-2212月-2217:39:5317:39:53December20,202214、他乡生白发发，旧国见青青山。。20十二月月20225:39:53下午17:39:5312月-2215、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。。十二二月月225:39下下午午12月月-2217:39December20,202216、行行动动出出成成果果，，工工作作出出财财富富。。。。2022/12/2017:39:5317:39:5320December202217、做前前，能能够环环视四四周；；做时时，你你只能能或者者最好好沿着着以脚脚为起起点的的射线线向前前。。。5:39:53下下午5:39下下午午17:39:5312月月-229、没有有失败败，只只有暂暂时停停止成成功！！。12月月-2212月月-22Tuesday,December20,202210、很多事情努努力了未必有有结果，但是是不努力却什什么改变也没没有。。17:39:5317:39:5317:3912/20/20225:39:53PM11、成功就是日日复一日那一一点点小小努努力的积累。。。12月-2217:39:5317:39Dec-2220-Dec-2212、世间成事，，不求其绝对对圆满，留一一份不足，可可得无限完美美。