自身免疫淋巴增殖异常综合征课件

自身免疫性淋巴细胞增生综合征自身免疫性淋巴细胞增生综合征1自身免度性淋巴细胞增生综合征(autoimmunenphoproliferativesyndrone,ALPs)是淋巴细胞表面受体Fas及其配体(FasLigandFasL)或其它Fas途径相关基因介导的遗传性凋亡缺陷其临床特征为淋巴结病、脾肿大、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等自身免度性淋巴细胞增生综合征(autoimmune2分子遗传学基础乃发屙机制分子遗传学基础乃发屙机制3ALP基因型与临床表型的关系护A亚型基因发病年龄/临床表现及严重程度Fas基因纯合型突变产前/重度Fas基因杂合型突变儿童/中重度,AI,lym,spleIbFasL基因杂合型突变成人/SLECaspase10基因突变儿童/中度,AI,lym,spleIIbCaspase8基因突变L童/中度,免疫缺陷*,1ym,splepIeA:自身免疫性疾病;SLE:系统性红斑狼疮;ym淋巴结病;sple:脾肿大;CInnHJ,eta/Pleiotropicdefectsinlymphocyteactivationcausedbycaspase8mutationleadtohummanimmunodeficiency.Nature2019;419:395-399/ALP基因型与临床表型的关系护4Fas及FasL的细胞分布Fas广泛的分布于各种类型的细胞表面如活化的T或B淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、肾小球系膜细胞、内皮细胞、肝胆细胞、卵巢细胞及子宮内膜细胞等。FasL主要分布于活化的细胞表面。Fas及FasL的细胞分布5Fas蛋白由TNFRSF6基因编码,定位于10q24.1,含有9个外显子,外显子1和外显子2编码引导Fas蛋白到细胞表面的信号序列,最终被剪除;外显子3、4、5编码成熟型ras蛋白中富含半胱氨酸的胞外段CRDs);外显子6编码其跨膜区;外显子7-9编码Fas蛋白的胞内段,其中外显子9编码与FADD相结合的死亡结构域Fas蛋白由TNFRSF6基因编码,定位于10q24.1,6Fas介导的凋亡途径三聚体型的Fas和FasL结合,导致FAD结合到Pas胞内段死亡结构域与Fas结合的FADD可再与Caspase10和Caspase8结合,启动Caspase蛋白水解级联反应,导致染色体DNA的降解和细胞凋Capase(cysteinyl-aspartateproteinases)Fas介导的凋亡途径7ALPS的分子生物学机制(一)M鲁M鲁3a3T活化,指生与FaSL结合的复T细胞发生凋亡免疫自稳物,启动细胞凋亡途ALPS的分子生物学机制(一)8ALPS的分子生物学机制(二)细胞活化,增生变型Fas不能与FAD结巴细胞无限制护ALPS的分子生物学机制(二)9ALPS的遗传学特征大多数ALPS家系呈常染色体显性遗传,少数呈常染色体隐性进传。保的60霉多斜吗区或大多数突变集中在编码死亡结构域的外显子9。ALPS的遗传学特征10自身免疫淋巴增殖异常综合征课件11自身免疫淋巴增殖异常综合征课件12自身免疫淋巴增殖异常综合征课件13自身免疫淋巴增殖异常综合征课件14自身免疫淋巴增殖异常综合征课件15自身免疫淋巴增殖异常综合征课件16自身免疫淋巴增殖异常综合征课件17自身免疫淋巴增殖异常综合征课件18自身免疫淋巴增殖异常综合征课件19自身免疫淋巴增殖异常综合征课件20自身免疫淋巴增殖异常综合征课件21自身免疫淋巴增殖异常综合征课件22自身免疫淋巴增殖异常综合征课件23自身免疫淋巴增殖异常综合征课件24自身免疫淋巴增殖异常综合征课件25自身免疫淋巴增殖异常综合征课件26自身免疫淋巴增殖异常综合征课件27自身免疫淋巴增殖异常综合征课件28自身免疫淋巴增殖异常综合征课件29自身免疫淋巴增殖异常综合征课件30自身免疫淋巴增殖异常综合征课件31自身免疫淋巴增殖异常综合征课件32自身免疫淋巴增殖异常综合征课件33自身免疫淋巴增殖异常综合征课件34自身免疫性淋巴细胞增生综合征自身免疫性淋巴细胞增生综合征35自身免度性淋巴细胞增生综合征(autoimmunenphoproliferativesyndrone,ALPs)是淋巴细胞表面受体Fas及其配体(FasLigandFasL)或其它Fas途径相关基因介导的遗传性凋亡缺陷其临床特征为淋巴结病、脾肿大、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等自身免度性淋巴细胞增生综合征(autoimmune36分子遗传学基础乃发屙机制分子遗传学基础乃发屙机制37ALP基因型与临床表型的关系护A亚型基因发病年龄/临床表现及严重程度Fas基因纯合型突变产前/重度Fas基因杂合型突变儿童/中重度,AI,lym,spleIbFasL基因杂合型突变成人/SLECaspase10基因突变儿童/中度,AI,lym,spleIIbCaspase8基因突变L童/中度,免疫缺陷*,1ym,splepIeA:自身免疫性疾病;SLE:系统性红斑狼疮;ym淋巴结病;sple:脾肿大;CInnHJ,eta/Pleiotropicdefectsinlymphocyteactivationcausedbycaspase8mutationleadtohummanimmunodeficiency.Nature2019;419:395-399/ALP基因型与临床表型的关系护38Fas及FasL的细胞分布Fas广泛的分布于各种类型的细胞表面如活化的T或B淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、肾小球系膜细胞、内皮细胞、肝胆细胞、卵巢细胞及子宮内膜细胞等。FasL主要分布于活化的细胞表面。Fas及FasL的细胞分布39Fas蛋白由TNFRSF6基因编码,定位于10q24.1,含有9个外显子,外显子1和外显子2编码引导Fas蛋白到细胞表面的信号序列,最终被剪除;外显子3、4、5编码成熟型ras蛋白中富含半胱氨酸的胞外段CRDs);外显子6编码其跨膜区;外显子7-9编码Fas蛋白的胞内段,其中外显子9编码与FADD相结合的死亡结构域Fas蛋白由TNFRSF6基因编码,定位于10q24.1,40Fas介导的凋亡途径三聚体型的Fas和FasL结合,导致FAD结合到Pas胞内段死亡结构域与Fas结合的FADD可再与Caspase10和Caspase8结合,启动Caspase蛋白水解级联反应,导致染色体DNA的降解和细胞凋Capase(cysteinyl-aspartateproteinases)Fas介导的凋亡途径41ALPS的分子生物学机制(一)M鲁M鲁3a3T活化,指生与FaSL结合的复T细胞发生凋亡免疫自稳物,启动细胞凋亡途ALPS的分子生物学机制(一)42ALPS的分子生物学机制(二)细胞活化,增生变型Fas不能与FAD结巴细胞无限制护ALPS的分子生物学机制(二)43ALPS的遗传学特征大多数ALPS家系呈常染色体显性遗传,少数呈常染色体隐性进传。保的60霉多斜吗区或大多数突变集中在编码死亡结构域的外显子9。ALPS的遗传学特征44自身免疫淋巴增殖异常综合征课件45自身免疫淋巴增殖异常综合征课件46自身免疫淋巴增殖异常综合征课件47自身免疫淋巴增殖异常综合征课件48自身免疫淋巴增殖异常综合征课件49自身免疫淋巴增殖异常综合征课件50自身免疫淋巴增殖异常综合征课件51自身免疫淋巴增殖异常综合征课件52自身免疫淋巴增殖异常综合征课件53自身免疫淋巴增殖异常综合征课件54自身免疫淋巴增殖异常综合征课件55自身免疫淋巴增殖异常综合征课件56自身免疫淋巴增殖异常综合征课件57自身免疫淋巴增殖异常综合征课件58自身免疫淋巴增殖异