生物样本课件

1抗肿瘤细胞毒成分的评价研究第二章毒理学基本概念第三章毒性作用机制第四章抗肿瘤细胞毒成分的一般毒性及其研究方法第五章抗肿瘤细胞毒成分的特殊毒性及其研究方法2抗肿瘤细胞毒成分的评价研究第六章抗肿瘤细胞毒成分靶器官毒性作用

免疫毒理学专论血液系统毒理学专论肝脏毒理学专论肾脏毒理学专论第七章抗肿瘤新药临床前安全性评价3抗肿瘤细胞毒成分的评价研究第一章绪论哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心51.1药物毒理学的基本概念毒理学是研究化学因子、物理因子和生物因子与生物机体的有害交互作用的科学6什么是药物毒理学？是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。毒理学药物毒理学是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。7药物毒理学（drugtoxicology)：是研究药物对生命有机体有害作用的科学。研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。81.2药物毒理学研究的领域和内容1、描述性毒理学考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。10药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。药物毒理学的基本目的：•认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；•以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。12药物毒性反应按与药理作用的相关性可分为四类第一类：与产生药效的药理作用密切相关实际上是药理作用的延伸或扩大，往往是因剂量过大或异常敏感引起的药理作用类毒性反应如：抗凝药过量引起出血，降糖药过量引起休克

14第三类：从已有的药理作用不能预测是组织损伤后产生的物质或代谢物的毒性作用引起如某些药物引起免疫调节因子的合成、释放或降解，从而引起免疫毒性15第四类：药物引起的超敏反应或变态反应，绝大部分与免疫系统损伤有关根据免疫介导因子的不同分为四种A.IgE介导的速发型过敏反应，主要症状为荨麻疹、过敏性休克、支气管哮喘、胃肠道和皮肤过敏，较多见B.IgG介导的细胞毒性或溶细胞型免疫反应，主要症状为溶血性贫血、粒细胞减少或血小板减少性紫癜等。16C.有IgG、IgM介导的免疫复合物型或血管炎型免疫反应，主要毒性症状为局限性肝炎、血管炎、肾炎等。D.有T细胞介导的迟发性过敏反应，主要毒性症状为接触性皮炎171.3抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法体内实验法（InVivoTest）：多用于检测抗肿瘤药物的一般毒性

急性毒性实验亚急性毒性实验亚慢性毒性实验慢性毒性实验18抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法体外实验法（InVitroTest）：利用游离器官、培养细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于机体急性毒性作用的初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究。20抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法人体观察（HumanToxicology）：临床毒理学通过中毒事故的处理和治疗人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻度、可逆21流行病学研究（EpidemiologicalStudy）：描述性流行病学调查：提出病因假设、已知病因了解严重程度分析性流行病学调查：验证假设，确定因果关系抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法23

241.4药物毒理学几个重要历史事件历史上有不少新药因未进行或没有完整、科学规范进行安全性评价而产生严重危害的事件1935-1937年—美国—二硝基酚减肥引起白内障，并造成骨髓抑制导致177人死亡；二甘醇磺胺酏（yi）剂（未经批准，采用二甘醇代替酒精）造成急性肾功能衰竭而导致107人死亡，均是这些药物未做任何安全性评价就上临床而造成的惨剧261959-1962年，举世震惊的“反应停”惨案——因为实验动物选择不当，仅用大鼠、小鼠而未用敏感的兔、猴，造成万名婴儿畸形1937-1959年美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆流产，结果使600多名女婴发生生殖器男性化——人们不重视动物实验结果而造成的，其实早在1939年就报道化学合成的孕激素分子结构与雄性激素类似，可使后代雌性动物雄性化27当然药物的临床前毒理学研究也尤其不可克服的局限性，影响因素较多，所以预测临床的安全性是有一定风险的如现代药物毒理学研究一般来说都比较规范、完整、科学，但让有部分新药在上临床后因严重毒性而撤出市场，有的虽然仍可以上市应用，但被标一严重警告字样28如20世纪70年代的普萘洛尔（心得宁），因全球每年有近100万例引起眼-皮肤-黏膜综合征而被停止销售被成为20世纪70年代的“反应停事件”，即维A酸引起婴儿心脏畸形20世纪90年代替马沙星引起病人溶血性贫血而导致肾衰，被撤出市场30上述药均经过了临床前毒理学评价，怎么还会有这么多药物可引起严重危害？因为虽然目前的安全性评价，尤其是美国一般认为是比较严格进行新药审批的，但动物毒性试验的局限性有时是无法克服，要完全排除新药上临床的风险目前尚不可行，只能尽量减少和减轻，究其原因如下：311.许多毒副反应在动物上不一定发生——动物和人对药物反应的种属差异是重要原因2.临床前毒理学研究是在有限的动物数量上进行的，一些发生率较低的毒性反应在少量动物中难以发现323.常规药物毒性实验的动物多属实验室培育的品种，动物个体健康且产生的反应较单一，而临床病人，尤其是Ⅲ期和Ⅳ期临床试验的病人各种各样，往往是多病共存，用药也是多种药同用，甚至少数病人可能对某种药物非常敏感而出现特异质反应，这几乎是无法避免的334.当然也有因实验设计不尽合理，检测方法灵敏度不够，实验技术暂无法解决和研究人员的粗疏作风等相信随着科学技术的不断发展，安评人的理念的转变，药物毒理学研究水平旧爱那个越来越高，因为这一原因的药害事件越来越少341.5药物毒理学发展简史1.5.1古代的药物毒理学我国古代医药文献及古埃及、印度、希腊、罗马和阿拉伯等国家的有关文献中，都有关于动物、植物和矿物毒物及其解毒的记载“神农尝百草”——在毒药出现之后解毒之药出现，治病之药业有尝试而得，如泻下、呕吐、发汗等药逐渐出现了35当时用药后肯定有毒副反应，被传说或用文字记录下来，就是最早的原始的药物毒理学国外关于毒物和解毒剂的文字记载主要源于古埃及人，后被德国的古埃及学家Ebers发现并出版了Ebers文献，其中也记载了700多种毒物和药物，如毒芹、乌头、鸦片、硫磺、铅、铜等361.5.2近代的药物毒理学萌芽——发展——创立37萌芽Paracelsus(1493-1548)中世纪后期，瑞典毒理学家Paracelsus认为“万物皆毒，不存在任何非毒物质，剂量决定一种物质是毒物还是药物”为毒理学分支学科的一些基本概念做出了重大贡献38发展19世纪，工业革命高潮时，实验毒理学获得了迅速发展实验生理学、实验毒理学和分析毒理学的开始和进展极大地促进了毒理学和药理学的发展39创立1930年，美国实验毒理学杂志“ArchivesofToxicology”创刊。1931年美国的磺胺酏（yi）剂事件，对中毒机理的研究大大促进了毒理学的发展，当时的研究负责人是美国芝加哥大学的Geiling和FDA的Lehman，在以后40年终他们成了毒理学的领头人20世纪40年代前后，许多科学家用动物对毒物或药物的中毒症状及机理进行了深入的研究401.5.3

现代的药物毒理学国际：70-80年代，分子生物学技术的迅速发展、人类基因序列