伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件

伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的曲霉病MeerssemanW中文2011伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的曲霉病Meers1概述哪些患者是感染曲霉病的危险人群？COPD患者的慢性曲霉病

-临床特征

-治疗ICU病房的曲霉病

-诊断困难

-治疗困难概述哪些患者是感染曲霉病的危险人群？伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件5伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件单纯(单一)曲霉球患者RT2002年12月咳嗽(轻度)&倦怠

真菌球在已有的空腔(肺气肿泡，旧结核灶)中形成；无抗真菌治疗单纯(单一)曲霉球患者RT真菌球在已有的空腔(肺气肿泡，旧结曲霉肿曲霉肿曲霉沉淀素曲霉沉淀素慢性空洞型肺曲霉病有30年吸烟史的正常女性患者JA2001年1月严重COPD咳嗽呼吸困难低体温延长R/应用抗真菌药物慢性空洞型肺曲霉病患者JA慢性空洞型肺曲霉病患者JA2002年2月慢性空洞型肺曲霉病患者JA慢性空洞型肺曲霉病患者JA2003年4月慢性空洞型肺曲霉病患者JA慢性空洞型肺曲霉病患者JA2003年7月慢性空洞型肺曲霉病患者JA“多空洞”是慢性空洞型肺曲霉病(CCPA)的特有体征“多空洞”是慢性空洞型肺曲霉病(CCPA)的特有体征慢性空洞型肺曲霉病患者JP1999年6月慢性空洞型肺曲霉病患者JP慢性空洞型肺曲霉病伴曲霉肿患者JP2001年7月未治疗慢性空洞型肺曲霉病伴曲霉肿患者JP慢性纤维化肺曲霉病患者JP2002年4月,未治疗慢性纤维化肺曲霉病患者JPChronicpulmonaryaspergillosis–pre-existingdiseasePriorpulmonarydiseaseesp: Atypicalmycobacteriapulmonaryinfection Sarcoidosis Tuberculosis Recurrentpneumothorax Priorpulmonarysurgery ABPA

Chronicpulmonaryaspergillosi慢性肺曲霉病-血清学所有18例患者曲霉沉淀素检查均为阳性(1+-4+)所有18例患者有炎性标志物如CRP，PV和/或ESR升高血清总IgE和曲霉特异性IgE(RAST)可能会升高由于有慢性炎症，所有患者都显示肺结构改变引起的症状：咳嗽，体重减轻，低烧慢性肺曲霉病-血清学所有18例患者曲霉沉淀素检查均为阳性慢性空洞型肺曲霉病的治疗治疗疗程数稳定或改善(%)治疗失败/进展毒性伊曲康唑首选治疗1710(59)53伏立康唑179/11(82)25两性霉素BIV119(82)28伽玛干扰素和伊曲康唑3303两性霉素BIV后伊曲康唑维持治疗6600慢性空洞型肺曲霉病的治疗治疗疗程数稳定或改善(%)治疗失败CPA治疗–原则需要长期治疗(6个月)两性霉素BIV不可行，毒性太高伊曲康唑可能有效，虽然有生物利用度的问题伊曲康唑治疗无效但伏立康唑可能有效卡泊芬净不是很有效（个人观察）长期应用伏立康唑治疗的效果最佳治疗过程中药物监测的作用结构性症状3周后开始改善伏立康唑:2x200mg口服

6个月

CPA治疗–原则需要长期治疗(6个月)伏立康唑:2x2慢性空洞型肺曲霉病放射治疗失败的例子患者SS2004年4月

患者SS2004年7月,伊曲康唑治疗3个月后临床症状没有明显改善慢性空洞型肺曲霉病患者SS患者SS慢性空洞型肺曲霉病患者RW2002年6月稳定，无症状，炎症标志物正常，只检测到曲霉沉淀素伊曲康唑5年后停用慢性空洞型肺曲霉病患者RW慢性空洞型肺曲霉病-复发患者RW2003年1月变化显著，新增咳嗽，体重减轻，↑CRP/ESR和↑曲霉沉淀素初始应用伊曲康唑无效，应用伏立康唑后改善慢性空洞型肺曲霉病-复发患者RW慢性纤维化肺曲霉病，双侧曲霉肿对唑类药物耐药患者SM2004年6月伊曲康唑治疗无效换用伏立康唑MICs02/04 06/04伊曲康唑>8 >8 甘氨酸138半胱氨酸突变伏立康唑2 2泊沙康唑2 2慢性纤维化肺曲霉病，双侧曲霉肿患者SMMICs02/0皮肤光线过敏问题-使用防晒用品长期应用伏立康唑皮肤光线过敏问题-使用防晒用品长期应用伏立康唑283.ICU中基础病为COPD患者的曲霉病的情况？？3.ICU中基础病为COPD患者的曲霉病的情况？？Cornilletetal,ClinInfectDis2006;43:577侵袭性曲霉病在院内的常见科室？Cornilletetal,ClinInfectDMeerssemanW.InvasiveAspergillosisinCriticallyIllpatientswithoutMalignancyAmJRespirCritCareMed2004MeerssemanW.InvasiveAspergi为什么常在ICU出现？为什么死亡率如此之高？大多数严重恶化患者最终在ICU收治应用类固醇导致的问题很多我们常不考虑曲霉曲霉培养的敏感性差培养或直接检查结果阳性时我们不知道如何处理影像学不能提供更多诊断帮助MeerssemanW,LagrouK,MaertensJ.InvasiveaspergillosisinICU.ClinInfectDis‘07为什么常在ICU出现？为什么死亡率如此之高？大多数严重恶化患CT扫描特异性体征晕轮征=菌丝寄居在肺毛细血管：肺泡巨噬细胞逃脱宿主的防御;

仅在中性粒细胞减少的情况下出现危重病患者(例如患者因COPD恶化导致呼吸衰竭入院)：中性粒细胞减少的情况下没有晕轮征影像因其他异常情况(机械通气，胸腔积液)遮掩CT扫描特异性体征晕轮征=菌丝寄居在肺毛细血管：肺泡巨噬细胞一名63岁男子患社区获得性肺炎肥胖(120公斤)吸烟者->20包/年，伴COPD因呼吸困难、发热、头痛入院阿莫西林无效军团菌尿抗原检测阳性环丙沙星治疗入住ICU升压药机械通气氢化可的松3x100毫克一名63岁男子患社区获得性肺炎肥胖(120公斤)吸烟者->第24天：仍用呼吸机，X光胸片结果恶化第25天：在气管吸出物发现曲霉菌BAL半乳甘露聚糖阳性，滴定4.3，血清半乳甘露聚糖阴性抗真菌治疗第48天，死亡一名63岁男子患社区获得性肺炎第24天：仍用呼吸机，X光胸片结果恶化一名63岁男子患社区获血清半乳甘露聚糖和CT扫描检查在血液系统疾病中的已知作用CT正常扫描阴性排除IFD(NPV>95%)无需抗真菌治疗异常CT扫描阳性临床诊断

IFD(PPV>95%)抗真菌治疗建议CT扫描阴性IFD?其它原因?诊断!扫描策略可能是任何原因诊断!CT正常扫描阳性假阳性检查或者肺外结核IFD诊断!非特异性

CT扫描阴性MaertensJetal.CurrOpinInfectDis2006;19:551.所有患者接受氟康唑

400mg/天的治疗血清半乳甘露聚糖和CT扫描检查在血液系统疾病中的已知作用CT半乳甘露聚糖：证明真菌菌丝成分生长半乳甘露聚糖：证明真菌非中性粒细胞减少的半乳甘露聚糖可被

循环中性粒细胞清除Verweij.FailuretodetectcirculatingAspergillusmarkers.JClinMicrobiol2000:3900非中性粒细胞减少的半乳甘露聚糖可被

循环中性粒细胞清除VerICU中侵袭性曲霉病的诊断我们可否更早些时间确定IA的诊断？内科ICU单中心前瞻性研究入选标准：EORTC修订标准(“典型的”+COPD+肝硬化+类固醇）符合临床标准的BAL，血清GM，培养和CT扫描假说：BAL液中的半乳甘露聚糖检查有助于在ICU中的IA的早期诊断;非中性粒细胞减少患者感染被包裹防止泄露到血液中ICU中侵袭性曲霉病的诊断我们可否更早些时间确定内科ICU单有纳入标准的前瞻性研究

“修订后”的宿主因素(造血，类固醇，器官移植，肝硬化，COPD) + 2/3有以下特征:抗生素治疗无效的发热（72小时）临床症状(新增脓性分泌物）X光胸片上新增或恶化的肺部浸润有纳入标准的前瞻性研究 “修订后”的宿主因素(造血，类固醇，1109名入院患者内科ICU18个月（06/05-12/06）EORTC修订标准1109名入院患者伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件血清和BAL的GM检测光密度指数折点1,51,00,70,5BAL血清BAL血清BAL血清BAL血清敏感度

(%)特异度(%)阳性预测值

(%)阴性预测值

(%)819681892310010068819379892798886985927393319889708887729342968574Meerssemanetal.,AmJRespirCritCareMed2008,177:27-34.血清和BAL的GM检测光密度指数折点1,51,00,70,5Meerssemanetal.,AmJRespirCritCareMed2008,177:27-34.Meerssemanetal.,AmJRespir安全人群意向治疗人群无治疗不正确的随机无确诊或临床诊断的曲霉病每个盲法随机双盲对照196194144伏立康唑两性霉素B392

入组1851851333820505212周时有效53%32%-21%死亡率29%42%-13%侵袭性曲霉病确诊/临床诊断两种治疗策略的比较：伏立康唑与两性霉素B序贯其它已上市的抗真菌药物的治疗比较Herbrecht,NEnglJMed2002安全人群无治疗不正确的无确诊或临床诊断的曲霉病1961941-20-100102030405060有效率的区别

(%,95%CI)自体骨髓移植/其他血液病临床诊断非中性粒细胞减少确诊中性粒细胞减少(ANC<500)异基因骨髓移植肺外肺部总体其他免疫抑制疾病53对比

32%AmB更佳

伏立康唑更佳Herbrecht,NEJM2002ICU曲霉病的治疗-20-100102030405060有效率的区别(%,01428425670840.00.20.40.60.81.0治疗天数生存机率两性霉素B:42%

伏立康唑:29%危险比=0.6095%CI(0.40,0.89)死亡时间Herbrecht,NEJM200201428425670840.00.20.40.60.81.侵袭性肺曲霉病：一线治疗药物

等级

评论伏立康唑

AI 第1天2x6mg/kg继以

2x4mg/kg (初始用口服剂型:CIII)脂质体两性霉素B BI 剂量3–5mg/kgABLC* BII 剂量5mg/kg 卡泊芬净

CII 伊曲康唑

CIII 初始用iv剂型ABCD** DI两性霉素B脱氧胆酸盐

DI联合治疗

DIII外科手术

CIII 邻近大血管；单发病灶或局部肺外病变的咯血ECIL-32009更新缺乏一线数据，泊沙康唑未被分级*ABLC:两性霉素B脂质体复合物；**ABCD：两性霉素B胶体分散剂侵袭性肺曲霉病：一线治疗药物 等级 评论ECIL-3200侵袭性曲霉病：未解决的问题疗程无固定疗程药物监测特别是对唑类，治疗无效或不良事件时特别是在ICU：CYP2C19相互作用体外试验丝状真菌无常规药敏检查药敏试验和结果之间没有相关性对菌种识别的建议：CIIIECIL-32009更新侵袭性曲霉病：未解决的问题疗程ECIL-32009更新结论侵袭性曲霉病：许多临床现象和免疫抑制的程度相关COPD的两种形式：门诊常见的慢性形式;需要伏立康唑长期治疗在COPD恶化的重症患者中的急性侵袭性形式：难以诊断和治疗，BAL半乳甘露聚糖的作用结论侵袭性曲霉病：许多临床现象和免疫抑制的程度相关伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件51伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的曲霉病MeerssemanW中文2011伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的曲霉病Meers52概述哪些患者是感染曲霉病的危险人群？COPD患者的慢性曲霉病

-临床特征

-治疗ICU病房的曲霉病

-诊断困难

-治疗困难概述哪些患者是感染曲霉病的危险人群？伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件56伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件单纯(单一)曲霉球患者RT2002年12月咳嗽(轻度)&倦怠

真菌球在已有的空腔(肺气肿泡，旧结核灶)中形成；无抗真菌治疗单纯(单一)曲霉球患者RT真菌球在已有的空腔(肺气肿泡，旧结曲霉肿曲霉肿曲霉沉淀素曲霉沉淀素慢性空洞型肺曲霉病有30年吸烟史的正常女性患者JA2001年1月严重COPD咳嗽呼吸困难低体温延长R/应用抗真菌药物慢性空洞型肺曲霉病患者JA慢性空洞型肺曲霉病患者JA2002年2月慢性空洞型肺曲霉病患者JA慢性空洞型肺曲霉病患者JA2003年4月慢性空洞型肺曲霉病患者JA慢性空洞型肺曲霉病患者JA2003年7月慢性空洞型肺曲霉病患者JA“多空洞”是慢性空洞型肺曲霉病(CCPA)的特有体征“多空洞”是慢性空洞型肺曲霉病(CCPA)的特有体征慢性空洞型肺曲霉病患者JP1999年6月慢性空洞型肺曲霉病患者JP慢性空洞型肺曲霉病伴曲霉肿患者JP2001年7月未治疗慢性空洞型肺曲霉病伴曲霉肿患者JP慢性纤维化肺曲霉病患者JP2002年4月,未治疗慢性纤维化肺曲霉病患者JPChronicpulmonaryaspergillosis–pre-existingdiseasePriorpulmonarydiseaseesp: Atypicalmycobacteriapulmonaryinfection Sarcoidosis Tuberculosis Recurrentpneumothorax Priorpulmonarysurgery ABPA

Chronicpulmonaryaspergillosi慢性肺曲霉病-血清学所有18例患者曲霉沉淀素检查均为阳性(1+-4+)所有18例患者有炎性标志物如CRP，PV和/或ESR升高血清总IgE和曲霉特异性IgE(RAST)可能会升高由于有慢性炎症，所有患者都显示肺结构改变引起的症状：咳嗽，体重减轻，低烧慢性肺曲霉病-血清学所有18例患者曲霉沉淀素检查均为阳性慢性空洞型肺曲霉病的治疗治疗疗程数稳定或改善(%)治疗失败/进展毒性伊曲康唑首选治疗1710(59)53伏立康唑179/11(82)25两性霉素BIV119(82)28伽玛干扰素和伊曲康唑3303两性霉素BIV后伊曲康唑维持治疗6600慢性空洞型肺曲霉病的治疗治疗疗程数稳定或改善(%)治疗失败CPA治疗–原则需要长期治疗(6个月)两性霉素BIV不可行，毒性太高伊曲康唑可能有效，虽然有生物利用度的问题伊曲康唑治疗无效但伏立康唑可能有效卡泊芬净不是很有效（个人观察）长期应用伏立康唑治疗的效果最佳治疗过程中药物监测的作用结构性症状3周后开始改善伏立康唑:2x200mg口服

6个月

CPA治疗–原则需要长期治疗(6个月)伏立康唑:2x2慢性空洞型肺曲霉病放射治疗失败的例子患者SS2004年4月

患者SS2004年7月,伊曲康唑治疗3个月后临床症状没有明显改善慢性空洞型肺曲霉病患者SS患者SS慢性空洞型肺曲霉病患者RW2002年6月稳定，无症状，炎症标志物正常，只检测到曲霉沉淀素伊曲康唑5年后停用慢性空洞型肺曲霉病患者RW慢性空洞型肺曲霉病-复发患者RW2003年1月变化显著，新增咳嗽，体重减轻，↑CRP/ESR和↑曲霉沉淀素初始应用伊曲康唑无效，应用伏立康唑后改善慢性空洞型肺曲霉病-复发患者RW慢性纤维化肺曲霉病，双侧曲霉肿对唑类药物耐药患者SM2004年6月伊曲康唑治疗无效换用伏立康唑MICs02/04 06/04伊曲康唑>8 >8 甘氨酸138半胱氨酸突变伏立康唑2 2泊沙康唑2 2慢性纤维化肺曲霉病，双侧曲霉肿患者SMMICs02/0皮肤光线过敏问题-使用防晒用品长期应用伏立康唑皮肤光线过敏问题-使用防晒用品长期应用伏立康唑793.ICU中基础病为COPD患者的曲霉病的情况？？3.ICU中基础病为COPD患者的曲霉病的情况？？Cornilletetal,ClinInfectDis2006;43:577侵袭性曲霉病在院内的常见科室？Cornilletetal,ClinInfectDMeerssemanW.InvasiveAspergillosisinCriticallyIllpatientswithoutMalignancyAmJRespirCritCareMed2004MeerssemanW.InvasiveAspergi为什么常在ICU出现？为什么死亡率如此之高？大多数严重恶化患者最终在ICU收治应用类固醇导致的问题很多我们常不考虑曲霉曲霉培养的敏感性差培养或直接检查结果阳性时我们不知道如何处理影像学不能提供更多诊断帮助MeerssemanW,LagrouK,MaertensJ.InvasiveaspergillosisinICU.ClinInfectDis‘07为什么常在ICU出现？为什么死亡率如此之高？大多数严重恶化患CT扫描特异性体征晕轮征=菌丝寄居在肺毛细血管：肺泡巨噬细胞逃脱宿主的防御;

仅在中性粒细胞减少的情况下出现危重病患者(例如患者因COPD恶化导致呼吸衰竭入院)：中性粒细胞减少的情况下没有晕轮征影像因其他异常情况(机械通气，胸腔积液)遮掩CT扫描特异性体征晕轮征=菌丝寄居在肺毛细血管：肺泡巨噬细胞一名63岁男子患社区获得性肺炎肥胖(120公斤)吸烟者->20包/年，伴COPD因呼吸困难、发热、头痛入院阿莫西林无效军团菌尿抗原检测阳性环丙沙星治疗入住ICU升压药机械通气氢化可的松3x100毫克一名63岁男子患社区获得性肺炎肥胖(120公斤)吸烟者->第24天：仍用呼吸机，X光胸片结果恶化第25天：在气管吸出物发现曲霉菌BAL半乳甘露聚糖阳性，滴定4.3，血清半乳甘露聚糖阴性抗真菌治疗第48天，死亡一名63岁男子患社区获得性肺炎第24天：仍用呼吸机，X光胸片结果恶化一名63岁男子患社区获血清半乳甘露聚糖和CT扫描检查在血液系统疾病中的已知作用CT正常扫描阴性排除IFD(NPV>95%)无需抗真菌治疗异常CT扫描阳性临床诊断

IFD(PPV>95%)抗真菌治疗建议CT扫描阴性IFD?其它原因?诊断!扫描策略可能是任何原因诊断!CT正常扫描阳性假阳性检查或者肺外结核IFD诊断!非特异性

CT扫描阴性MaertensJetal.CurrOpinInfectDis2006;19:551.所有患者接受氟康唑

400mg/天的治疗血清半乳甘露聚糖和CT扫描检查在血液系统疾病中的已知作用CT半乳甘露聚糖：证明真菌菌丝成分生长半乳甘露聚糖：证明真菌非中性粒细胞减少的半乳甘露聚糖可被

循环中性粒细胞清除Verweij.FailuretodetectcirculatingAspergillusmarkers.JClinMicrobiol2000:3900非中性粒细胞减少的半乳甘露聚糖可被

循环中性粒细胞清除VerICU中侵袭性曲霉病的诊断我们可否更早些时间确定IA的诊断？内科ICU单中心前瞻性研究入选标准：EORTC修订标准(“典型的”+COPD+肝硬化+类固醇）符合临床标准的BAL，血清GM，培养和CT扫描假说：BAL液中的半乳甘露聚糖检查有助于在ICU中的IA的早期诊断;非中性粒细胞减少患者感染被包裹防止泄露到血液中ICU中侵袭性曲霉病的诊断我们可否更早些时间确定内科ICU单有纳入标准的前瞻性研究

“修订后”的宿主因素(造血，类固醇，器官移植，肝硬化，COPD) + 2/3有以下特征:抗生素治疗无效的发热（72小时）临床症状(新增脓性分泌物）X光胸片上新增或恶化的肺部浸润有纳入标准的前瞻性研究 “修订后”的宿主因素(造血，类固醇，1109名入院患者内科ICU18个月（06/05-12/06）EORTC修订标准1109名入院患者伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(copd)患者的曲霉病meersseman-w中文课件血清和BAL的GM检测光密度指数折点1,51,00,70,5BAL血清BAL血清BAL血清BAL血清敏感度

(%)特异度(%)阳性预测值

(%)阴性预测值

(%)819681892310010068819379892798886985927393319889708887729342968574Meerssemanetal.,AmJRespirCritCareMed2008,177:27-34.血清和BAL的GM检测光密度指数折点1,51,00,70,5Meerssemanetal.,AmJRespirCritCareMed2008,177:27-34.Meerssemanetal.,AmJRespir安全人群意向治疗人群无治疗不正确的随机无确诊或临床诊断的曲霉病每个盲法随机双盲对照196194144伏立康唑两性霉素B392

入组1851851333820505212周时有效53%32%-21%死亡率29%42%-13%侵袭性曲霉病确诊/临床诊断两种治