疫苗行业深度研究：非免疫规划疫苗异彩纷呈重磅品种续写篇章

疫苗行业深度研究：非免疫规划疫苗异彩纷呈，重磅品种续写篇章1.非免疫规划疫苗驱动我国疫苗行业快速增长，大品种疫苗值得期待1.1.全球：疫苗市场规模持续增长，呈现重磅产品为王的产品格局全球疫苗市场规模持续增长，新冠疫情给行业带来深远影响。根据Statista的数据，全球疫苗市场以6.4%的年均复合增长率从2016年的272亿美元增长至2019年的328亿美元；2020年受疫情影响，部分非紧急疫苗需求减少，行业增速有所放缓；随着2020年底以来多款新冠疫苗陆续获批上市并在全球范围内开展大规模接种，全球疫苗的市场规模在2021年激增至1013亿美元，同比增长200%。未来，随着全球药企不断进行研发，覆盖更多疾病，更多血清型/亚型的创新型疫苗日益普及，叠加全球经济水平、人均寿命和老龄化比例的提高，全球常规疫苗接种需求预计持续上升。同时，此次新冠疫情预计促进全球疫苗市场规模的进一步扩容，一方面，全球对新冠肺炎疫苗的需求在一定程度上加速了药企在技术创新上的发展，mRNA、重组疫苗等新技术路线疫苗纷纷涌现；另一方面，此次新冠疫情让疫苗行业得到了社会各界的广泛关注，中低收入国家居民接种疫苗意识的不断加强，群众对于疫苗的接受程度也有所提升，有望在长期提振疫苗接种需求。全球疫苗市场为寡头竞争。近年来，前四大疫苗巨头（GSK、赛诺菲、默沙东、辉瑞）占据全球疫苗市场大部分市场份额，2021年，四大巨头的常规疫苗业务（不含新冠疫苗）分别实现销售额87.14亿美元、74.85亿美元、96.87亿美元、58.44亿美元，合计实现销售额317.3亿美元。截至2022年8月22日，GSK、赛诺菲、默沙东、辉瑞市值分别高达682亿美元、1027亿美元、2276亿美元、2661亿美元。新冠疫情发生后，Moderna和BioNTech凭借mRNA新冠疫苗的快速问世呈现出快速发展的态势，在2021年分别实现了177亿美元和188亿欧元的收入，有望逐步成长为全球疫苗市场的新寡头。全球2021年销售额TOP10（除新冠疫苗）的疫苗产品均属于前四大疫苗巨头。在2021年销售额Top10的疫苗产品中，GSK、默沙东、赛诺菲、辉瑞分别有4、3、2、1款产品。从具体产品来看，默沙东的Gardasil/Gardasil9和辉瑞的Prevnar系列销售额占据较大领先优势，其中Gardasil/Gardasil9为默沙东的主打疫苗，占疫苗总营收的比例高达58.56%，2021年同比增速高达44.06%。赛诺菲的明星产品流感系列疫苗2021年实现31.11亿美元的销售额，位列第三位。此外，GSK虽表示常规疫苗受新冠疫苗挤压销售额有所下滑，但仍有4项产品上榜，分别涉及带状疱疹、脑膜炎、流感和百白破等领域，其中GSK针对带状疱疹的疫苗Shingrix截至2021年底已在17个国家销售，销售额占疫苗总营收的25.39%。各大药企仍有多款重磅疫苗品种在研或即将上市。呼吸道合胞病毒（RSV）是急性呼吸道疾病的一种常见原因，虽然大多数年轻人感染时类似普通的感冒，但对于婴儿、免疫低下的人以及老年人来说，它可能会威胁到生命，根据美国CDC和《柳叶刀》，在美国估计每年有超过17.7万名老年人因RSV住院治疗，其中1.4万人死亡；2019年全球约有10万例5岁以下患儿因RSV死亡。目前市场上暂无上市的RSV疫苗，GSK于2021年2月启动RSV疫苗在60岁及以上成年人中的Ⅲ期临床试验，预计将于2026年前推出该产品；辉瑞于2021年9月启动RSV疫苗在60岁或以上成人中的Ⅲ期临床实验，并于2022年3月获得FDA的突破性治疗认定（BTD），若这两款疫苗成功获批上市，将进一步提升全球疫苗市场的规模。此外，除辉瑞已上市的Prevnar系列（PCV13、PCV20）外，赛诺菲计划推出PCV21，2020年5月该产品已进入临床试验Ⅱ期。1.2.中国：重磅品种陆续上市，推动行业规模快速增长根据是否纳入国家免疫规划，我国疫苗分为免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。2005年国务院《疫苗流通和预防接种管理条例》的实施，确定了第一类疫苗和第二类疫苗的概念。2019年12月1日实施的《中华人民共和国疫苗管理法》将疫苗进一步明确为免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。其中，免疫规划疫苗由国家免费提供，强制接种，目前有卡介苗、百白破、乙肝疫苗等14种疫苗。非免疫规划疫苗是除免疫规划疫苗以外的其他疫苗，通常由公民自愿、自费接种。非免疫规划疫苗驱动中国疫苗市场规模持续增长，新冠疫情给行业发展带来新机遇。根据弗若斯特沙利文的数据，中国疫苗的市场规模由2016年的271亿人民币增长至2020年的753亿人民币，年复合增长率为29.10%。分疫苗品类来看，免疫规划类疫苗市场规模略有下滑，但非免疫规划类疫苗市场规模则由2016年的226亿人民币增长至2020年的709亿人民币，年均复合增长率高达33.09%，2016年至2020年非免疫规划类疫苗占比由83.39%提升至94.16%，带动中国整体疫苗市场规模持续扩大。2021年，全国新冠疫苗接种量达28.3亿剂次，中国疫苗市场的总体规模大幅增长至约2000亿人民币。此次新冠疫情将对疫苗行业带来深远影响：1）新冠疫苗的研发加速了腺病毒载体、mRNA等新技术路线的应用，国内疫苗企业迎来技术创新升级的机遇；2）新冠肺炎疫苗已成为家喻户晓的抗疫产品，民众的健康防范意识与疫苗预防接种意识有所提升，成人疫苗市场有望进一步拓展；3）全球抗疫促进了国产疫苗产品的出口，加速了中国疫苗企业国际化进程。在此背景下，我国疫苗产业有望在技术迭代升级、成人市场拓展、全球市场开拓等方面进入全新的发展阶段，疫苗市场规模有望以较疫情前更快的增速持续增长。重磅品种陆续上市，给行业带来明显增量。从批签发的情况来看，我国多种新型疫苗和多联多价疫苗（如HPV疫苗、多联苗、13价肺炎结合疫苗、四价流感疫苗、三代狂犬疫苗等）处于快速放量期，同时随着未来国产高价HPV疫苗、带状疱疹疫苗、三联苗的陆续上市，13价肺炎结合疫苗、三代狂犬疫苗、四价流感疫苗获批企业数量的增加，我国疫苗行业未来几年仍有望保持快速增长。2.新型疫苗与多联多价疫苗将为我国疫苗行业贡献明显增量2.1.带状疱疹疫苗：国内市场有待开拓，首款国产疫苗上市在即2.1.1.带状疱疹疼痛难忍，常见于中老年人群带状疱疹通常是由水痘-带状疱疹病毒经再激活引起的感染性皮肤病。水痘-带状疱疹病毒初发感染时会引起水痘，水痘痊愈后，水痘-带状疱疹病毒便会长期潜伏于人体的脊髓后根神经节或颅神经节内，一旦机体免疫力下降，该病毒便会迅速再激活并且大量复制，通过感觉神经轴传导至皮肤表层引起带状疱疹。研究数据显示：高达80%的病例发疹前有疲乏、发热等前驱症状，患处皮肤自觉灼热感或者神经痛，持续3至5天。而由于带状疱疹的前驱症状通常是非特异性的，根据皮损前疼痛和不适的位臵会被误诊为心脏病、胆囊炎、鼻窦炎等病症。发疹后，患处皮肤有发痒或明显刺痛感。带状疱疹2～3周后，水疱干涸、结痂脱落。根据BMJJournals的数据，带状疱疹在各国的发病率随年龄变化的趋势相似，全球普通人群带状疱疹的年发病率约为3~5‰，在50岁以后带状疱疹的发病率急剧上升，60岁人群发病率增长至6~8‰，80岁人群发病率则高达8~12‰。带状疱疹最常见的并发症之一是带状疱疹后神经痛，即皮疹痊愈后仍存在灼痛和刺痛感，该并发症可持续数月甚至数年之久。据研究，30%-50%的带状疱疹后神经痛患者疼痛持续超过1年，部分病程甚至可达10年。《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识（2016）》指出，60岁及以上的带状疱疹患者约65%会发生带状疱疹后神经痛，70岁及以上者中则高达75%。综上所述，带状疱疹和带状疱疹后神经痛的发病率均有随年龄增加而逐渐升高的趋势，中老年人为带状疱疹和带状疱疹后神经痛的易感人群。中国老龄化程度加重，带状疱疹预期发病人数或将上升。近年来，中国60岁以上人口及其占总人口的比重持续增长，第七次人口普查显示60岁以上人口占总人口的比重已高达18.70%。同时，中国65岁以上常住人口及其占总常住人口的比重也保持上升趋势，2021年65岁以上常住人口已突破2亿人。由于易感人群基数持续上涨，带状疱疹预期发病人数或将上升。2.1.2.接种带状疱疹疫苗为有效预防手段目前尚无针对带状疱疹的特效药，现存治疗方式效果有限。目前带状疱疹的治疗主要以抗病毒及镇痛药物为主，尚无针对带状疱疹的特效药。全球带状疱疹抗病毒治疗常用药物为阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦及溴伏定，其中首选药为阿昔洛韦。这些药物的治疗持续时间较长，需连用7-10日，患者仍需忍受较长时间的痛苦，并且用药后可能无法完全消除并发症。止痛治疗常用药物分为三类：非甾体抗炎药如布洛芬等；钙通道调节剂如加巴喷丁、普瑞巴林；外用止痛药如扶他林，利多卡因喷雾剂。除此以外，也可辅以抗抑郁药（如阿米替林）。该类治疗方法仅能控制疼痛，治疗效果有限。接种疫苗是最有效可行的预防手段。目前已上市的带状疱疹疫苗的技术路线分为两类：减毒活疫苗和重组蛋白疫苗，其中减毒活疫苗的产品包括默沙东的Zostavax、SK化工株式会社的SKyZoster（仅在韩国获批上市）；重组蛋白疫苗的产品为GSK的Shingrix。Shingrix对于各年龄层，降低感染的效力均稳定于90%以上，而Zostavax的效力则随接种人年龄上升而急速下降，因此Shingrix一经获批上市便快速取代Zostavax，2021年实现销售收入6.98亿英镑，同比增长超过100%。Shingrix于2019年5月在中国大陆获批上市，并于2020年4月获得首次批签发，成为国内唯一在售的带状疱疹疫苗。由于Zostavax作为带状疱疹预防的有效性低且市场竞争力疲弱，现已停产。2021年，Shingrix国际上就销售收益而言占据100%的市场份额，在国内外均形成寡头垄断。2.1.3.认知程度与疫苗可及性提升有望进一步提升带状疱疹疫苗接种率我国带状疱疹疫苗接种率与美国相比有较大提升空间。根据美国CDC，美国2008~2016年60岁以上成人带状疱疹疫苗接种率急速上升，2017年~2018年趋于稳定，平均渗透率为34.5%左右。分地区来看，全美各地区接种率差异较小，即使是接种率最低的中部东南地区也达到了26.3%的接种率。而中国于2019年才首次引入Shingrix，中检院数据显示，2020年与2021年批签发总量仅224万支，2022年上半年暂无批签发。Shingrix在国内适用的接种对象为50岁及以上成人，由于我国中老年群体的疫苗接种意识相对较弱，对带状疱疹疫苗的认知度低且疫苗价格高昂等原因，带状疱疹疫苗在我国的渗透率极低。首个专家共识发表，推动疫苗科学合理化接种。2022年4月《中华医学杂志》发表了我国首个《带状疱疹疫苗预防接种专家共识》，此《专家共识》由中国疾病预防控制中心免疫规划中心主任尹遵栋、中日友好医院疼痛科主任樊碧发等在内的20余名多个学科的专家共同参与撰写，肯定了接种带状疱疹疫苗作为预防的重要性,明确推荐年龄在50岁及以上且免疫功能正常的人群接种带状疱疹疫苗，同时鉴于常见慢性基础疾病是带状疱疹发病的危险因素，针对特殊健康状况人群提出了合适的接种建议。此次《专家共识》将指导我国带状疱疹疫苗科学、合理化接种，逐步提升民众对该款疫苗的认知，疫苗需求有望进一步提升。中国有五种已进入临床阶段的带状疱疹疫苗，其中百克生物进展领先。根据公司投资者关系记录，百克生物的带状疱疹减毒活疫苗于2022年4月获得受理，并获得优先审评，审评时限为130个工作日，截至6月抽样工作已完成，6、7月需要进行现场检查，样品送检及CDE技术审评，预计2022年末至2023年初实现销售；同时，百克生物已启动定价调研，承诺会比进口价格更有优势。与Shingrix相比，百克生物采用减毒活疫苗技术，安全性更高，且只需接种一针，对接种人群而言依从性更高。此外，上海生物制品研究所、绿竹生物、中慧元通/上海怡道、迈科康生物的研发进度也已进入临床II期，其中绿竹生物在招股书中表示，其带状疱疹疫苗与Shingrix相比，具有价格低廉（零售价预计为500-800元/针，每个疗程注射2针）、副作用小、在BALB/c小鼠的研究中能够诱导更强的细胞免疫反应等优势，预计于2024Q2向NMPA提交NDA。若国产厂商的带状疱疹疫苗顺利上市，将以较高的性价比及更优的销售策略抢占部分市场份额，同时国产疫苗更低的全程接种价格也将进一步提振市场需求。随着公众对带状疱疹的认识不断提高以及可用的带状疱疹疫苗数量的增加，预计中国的带状疱疹疫苗市场会显著增长。根据绿竹生物招股书及弗若斯特沙利文的数据，按销售收入计中国的带状疱疹疫苗市场在2020年及2021年约为6亿元，并预计在2021年至2025年按103.8%的复合年增长率增长至2025年的108亿元，此后将以21.1%的复合年增长率进一步增长至2030年的人民币281亿元。2.2.Hib系列多联疫苗：对单苗替代明显，接种率仍有较大提升空间2.2.1.Hib引发多种侵袭性流感嗜血杆菌疾病，死亡率高，后遗症严重流感嗜血杆菌是嗜血杆菌属中最常见的对人有致病性的细菌，可引起原发性化脓性感染和呼吸道继发感染。流感嗜血杆菌是一种革兰阴性杆菌，其中有荚膜流感嗜血杆菌根据荚膜多糖化学成分的不同，可分为a、b、c、d、e和f六个血清型，其中b型流感嗜血杆菌（Hemophilusinfluenzaetypeb,Hib）致病力最强，约95%的侵袭性流感嗜血杆菌疾病由Hib引起。Hib的荚膜含磷酸多聚核糖基核糖醇（PRP），能逃避补体介导的杀菌作用和脾的清除作用，躲避细胞吞噬，利于其在人体内传播。Hib可导致多种侵袭性疾病，其中流感杆菌脑膜炎患者或将面临严重后遗症。Hib直接传播至邻近部位通常引起非侵袭性中耳炎、鼻窦炎、结膜炎等，进入血液继发传播至其他部位，可引起侵袭性脑膜炎、肺炎、会厌炎、化脓性关节炎、心包炎、骨髓炎、蜂窝组织炎等。3个月至5岁的儿童因为血液中缺乏杀菌活性，易感Hib型脑膜炎。根据《JOURNALOFINFECTIOUSDISEASES》，全球<5岁儿童Hib脑膜炎的年发病率为19-69/10万；流感杆菌脑膜炎患者可能会面临严重后遗症，流感杆菌脑膜炎的神经系统后遗症包括听力损失

（10.2%），严重听力损失（6.7%），智力迟钝（6.1%），癫痫发作（6.1%）和痉挛/麻痹（5.1%）；

此外，长期随访研究显示，45%的Hib脑膜炎患儿存在行为或教育障碍。儿童及免疫功能低下的基础疾病者为易感人群。小于24月龄儿童对纯多糖抗原尚不具备有效免疫应答能力，因此极易罹患侵袭性Hib疾病。北京大学中国卫生发展研究中心方海教授及其研究团队2022年发表在《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》杂志上的一项研究结果显示，中国2017年5岁以下儿童约有24.5万人感染Hib感染性疾病，其中约5万为重症感染者。据《柳叶刀健康》，2015年全球<5岁儿童Hib严重病例为34万例，而中国仍有3400名<5岁儿童死于Hib，死亡人数位列全球第三。除婴幼儿、儿童外，功能性或解剖性无脾、HIV、免疫球蛋白缺乏症（包括免疫球蛋白G2亚类缺乏症）患者等也属于Hib的高危人群。2.2.2.Hib疫苗为有效预防手段，其渗透率仍有待提高Hib疫苗可有效减少侵袭性流感嗜血杆菌病发病率。美国于1985年批准首个Hib多糖疫苗上市（由于效力低下1988年后不再使用），1987年首个Hib结合疫苗获批上市，大大提高了疫苗在婴幼儿中的免疫原性，此后美国Hib发病率快速下降。根据ACIP的统计，在1989-2000年期间5岁以下儿童Hib疾病的年发病率下降了99%至每10万名儿童中不到一个病例。根据美国CDC，2010-2019年美国Hib发病率已下降至仅占所有流感嗜血杆菌疾病发病率的1%至2.5%。《Hib疫苗接种WHO立场文件》显示在已将Hib结合疫苗纳入本国免疫计划的国家中，Hib疫苗的使用已使侵袭性Hib疾病的发病率急剧下降至90%以上。在Hib疫苗免疫接种已经实现高覆盖率的地区，Hib鼻咽部定植率也大大降低。Hib疫苗渗透率仍有待提高。根据北京大学方海教授课题组2022年在《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》发表研究成果，2010年中国Hib疫苗渗透率为21.6%，2017年上升至33.4%，2010年至2017年的年均复合增长率约为6.4%；2017年各地区之间渗透率差距较大，上海Hib疫苗渗透率高达75.8%，而部分西部地区渗透率不足10%，西藏、新疆渗透率仅达2%左右，这给西部地区带来了较大的疾病负担，2017年西部地区的5岁以下儿童数量占全国总数的约28.5%，但全国约57%的Hib感染死亡病例发生在西部地区。世界卫生组织在《Hib疫苗接种WHO立场文件》（2013）中建议所有婴儿免疫规划应纳入Hib结合疫苗，截至2020年6月，全球194个世界卫生组织成员国（地区）中已有193个成员国（地区）将Hib疫苗纳入本国免疫规划中，而中国由于缺乏高质量的卫生经济学评价证据等原因始终未能将Hib疫苗纳入儿童免疫规划。据WHO统计，截至2020年底，3剂Hib疫苗的全球覆盖率估计为71%，地中海区域和东南亚区域估计各有82%的覆盖率，可见中国Hib疫苗渗透率较全球平均水平还有一定的差距。2.2.3.Hib联合疫苗对单苗替代明显，欧林生物三联苗欲加入竞争Hib多联苗可同时预防多种疾病，减少婴幼儿注射疫苗次数。中国用于预防Hib疾病的疫苗主要包括单价Hib疫苗、AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗（AC-Hib，三联苗）、无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗（DTaP-Hib，四联苗）、无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗（DTaP-IPV-Hib，五联苗）四种，均为非免疫规划疫苗。《预防接种知情告知专家共识》指出接种含Hib成分的联合疫苗对Hib疾病的保护效果与接种单价Hib相似，除Hib外，三联苗还可预防A群和C群流行性脑脊髓膜炎，四联苗还可预防百日咳、白喉和破伤风，五联苗还可预防百日咳、白喉、破伤风和脊髓灰质炎。与分别接种单苗相比，三联苗、四联苗和五联苗可以减少的接种次数分别为4次、4次和8次；需额外支付的接种费用（不考虑接种服务费）分别为350元/人（假设单苗选择AC多糖疫苗）、1132元/人和2040元/人。Hib多联苗批签发占比逐步提升。尽管接种多联苗需要较单苗额外支付一定的费用，但从父母的角度出发，多联苗一方面可以减少孩子的注射痛苦与不良反应发生率，契合父母疼爱子女的心理；另一方面也能够减少父母陪护接种的次数，节约时间成本；在这种情况下，父母对多联苗的价格敏感度已然偏低，多联苗也成为越来越多父母的首选。2013年以来Hib单苗批签发批次占比呈持续下降的趋势，多联苗所占市场份额逐步增大。自2019年智飞生物三联苗未获再注册后，单苗批签发占比在2020年和2021年小幅上涨。2022H1赛诺菲巴斯德的五联苗市场份额扩大明显，批签发批次占比已高达65%。欧林生物三联苗待申报生产，智飞生物三联苗有望获得再注册。多联苗研发壁垒较高，企业首先要有相应单苗才能进行联合，其次各单苗的接种程序需要相近或相似，最后还需考虑各抗原之间的兼容、配比等因素，对联苗的联合工艺、安全性、滴度等都有更高要求。目前，除智飞生物在按药监部门要求开发AC-Hib疫苗冻干剂型外，仅有欧林生物三联苗进展较快，其他多联苗的研发进度大多仍处于早期。据欧林生物2021年报，公司的AC-Hib联合疫苗处于待申报生产状态；智飞生物于4月28日在投资者互动平台表示，公司冻干AC-Hib三联疫苗也已处于Pre-NDA阶段。在三款多联苗中，三联苗预防疾病的差异化相对明显，在2019年智飞生物停产三联苗前，2018年三联苗的批签发量约占Hib系列疫苗批签发量的26%，智飞生物、欧林生物三联苗获批后有望争取部分市场份额。同时，随着康泰生物及巴斯德等企业不断加强学术推广，Hib系列疫苗的接种率也有望进一步提升。2.3.肺炎结合疫苗：全球最畅销的疫苗品种之一，国产厂商打破进口垄断2.3.1.肺炎球菌性疾病为全球严重的公共卫生问题之一，婴幼儿为该疾病的高危人群肺炎球菌感染可引发多种疾病。肺炎球菌性疾病是指由肺炎球菌（肺炎链球菌）引起的急性细菌性疾病，可分为侵袭性肺炎球菌性疾病（IPD）和非侵袭性肺炎球菌性疾病（NIPD）两大类，其中IPD是指肺炎球菌侵入原本无菌的部位和组织所引发的感染，主要包括脑膜炎、菌血症和菌血症性肺炎等；NIPD即肺炎球菌感染原本与外环境相通的部位所引起的疾病，主要包括急性中耳炎、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。肺炎球菌性疾病多发于儿童、老年人以及有基础疾病人群。老年人以及有基础疾病人群较易感染肺炎球菌性疾病，在欧美地区约30%~50%成年人社区获得性肺炎住院病例与肺炎球菌感染有关。此外，婴幼儿也是肺炎球菌性疾病的高发和易感人群。WHO2019年肺炎球菌多糖结合疫苗立场文件显示，75%的IPD病例和83%的肺炎链球菌脑膜炎病例发生于小于2岁的儿童；8.7%至52.4%的肺炎病例发生于小于6月龄的婴儿。根据2018年在TheLancetGlobalHealth公布的最新研究，2015年全球＜5岁死于肺炎球菌感染儿童约为29.4万名，且发展中国家和地区的发病率和死亡率高于发达国家和地区，大多数死亡发生在非洲和亚洲。根据TheLancetRegionalHealth-WesternPacific，2017年中国5岁以下儿童约有55万感染肺炎球菌性疾病，其中约有22万为重症感染者。2.3.1.适用于儿童接种的多糖结合疫苗渗透率较低，提升空间广阔现有肺炎疫苗可有效针对多数致病的血清型。全球已上市的肺炎疫苗可分为肺炎球菌多糖疫苗（PPV）和肺炎球菌多糖结合疫苗（肺炎球菌结合疫苗，PCV）。肺炎球菌有90种以上的血清型，但造成侵袭性感染的血清型相对集中在部分亚型。根据《肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识（2020版）》，虽然肺炎球菌致病血清型分布在地理区域、年龄和临床表现上有一定差异，但是从系统评价研究的结果看，现有各种疫苗所包含的血清型覆盖了包括中国在内各地大多数致病的血清型，其中PCV7覆盖约60%，PCV10覆盖约70%，PCV13覆盖约80%，PPV23覆盖＞85%。由于免疫学原理与覆盖血清型的不同，PCV13与PPV23分别适用于6周龄以上儿童和2周岁及以上易感人群。目前我国的肺炎疫苗有23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）和13价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13）两种，其中前者适用人群为2周岁及以上易感人群，后者则可用于6周龄以上儿童。适用人群差异由两点原因导致：1）结合疫苗与多糖疫苗的免疫机制不同：肺炎球菌多糖疫苗由多糖抗原构成，肺炎球菌多糖是非T-细胞依赖性抗原，诱导T淋巴细胞非依赖性免疫反应，可有血清型特异性抗体形成但没有免疫记忆，在2岁以下婴幼儿体内难以产生有效的保护性抗体，且不同血清型应答高低不一；而多糖结合疫苗通过化学方法将多糖抗原与载体蛋白共价结合，抗原类型从胸腺非依赖性抗原转变为胸腺依赖性抗原，可产生血清型特异性抗体和记忆B淋巴细胞，使婴幼儿在免疫后能产生良好的抗体应答，并产生免疫记忆；2）覆盖血清型不同：成人与儿童的主要致病菌不同，其中成人致病菌多属1-9及12型，而儿童致病菌为6、14、19及23型。PCV13较PPV23多覆盖了儿童致病菌中的6A，而PPV23则多覆盖了成人主要致病菌中的2、8、9N、12F。全球超半数的国家和地区已将PCV纳入免疫规划，美国将PCV纳入免疫规划后疫苗渗透率上升与IPD发病率下降明显。世界卫生组织建议，全球各国均应将PCV疫苗纳入本国的儿童免疫接种规划，以提高疫苗接种率，降低肺炎链球菌相关疾病的感染及发病。截至2020年6月，全球194个世界卫生组织成员国（地区）中已有144个成员国（地区）将PCV疫苗纳入本国免疫规划中。美国于2000年将7价肺炎结合疫苗纳入免疫规划，2010年以13价疫苗取代7价疫苗，受益于此美国各年龄段儿童PCV渗透率快速增长，2008年至2017年美国19-35月龄儿童PCV渗透率稳定在90%以上。在美国引入PCV7之前，其＜2岁、2-5岁和65岁以上人群IPD发病率分别为167/10万、35.2/10万和59.7/10万。随着PCV引入免疫规划，美国肺炎疫情显著下降，2013年美国＜2岁、2－5岁和65岁以上IPD发病率降至15.2/10万、6.9/10万和30.2/10万。13价肺炎结合疫苗在我国上市后批签发快速增长。2014年之前，我国上市有辉瑞的7价肺炎结合疫苗，2014年批签发约120万支。但在2014年以后，辉瑞没有就7价肺炎结合疫苗进行国内的再注册认证，进而导致2015-2016年我国2岁以下婴幼儿的肺炎球菌免疫预防处于空白状态。2016年11月，辉瑞13价肺炎结合疫苗在我国获批上市，批签发量实现了快速增长，2020年批签发约1089万支，2017至2020年间的年均复合增长率为147%。中国PCV渗透率仍有较大提升空间。由于我国并未将PCV纳入免疫规划，仍需自费接种，渗透率处于较低水平。北京大学方海教授课题组、中国疾控中心免疫规划中心和IVAC于2022年在《TheLancetRegionalHealth-WesternPacific》上发表的合作研究成果显示，2017年，中国PCV的渗透率仅为1.3%，且存在较大地区差异，上海、北京等发达地区远超全国平均水平，分别高达10.2%、9.9%，而西部欠发达地区西藏、青海、内蒙古的渗透率低至0%。即使按照2017年至2020年肺炎球菌结合疫苗每年的批签发量的增长进行估计，2021年中国PCV渗透率也仅为19.8%（一般而言批签发量大于实际销售量，渗透率应低于该数值），与现阶段美国的渗透率有较大差距，仍有提升空间。2.3.2.国产厂商打破PCV13市场进口垄断，多款肺炎结合疫苗进入临床中后期沃森生物、康泰生物打破PCV13市场进口垄断，产品批签发快速增长。2020年3月，沃森生物的PCV13疫苗沃安欣上市打破辉瑞在国内长期以来的垄断，2020年批签发447万支，占市场份额的41%；2021年沃安欣批签发495万，较2020年同期增长10.88%，实现销售收入27.46亿元，较2020年同比增长65.59%。康泰生物自主研发的全球首创的双载体13价肺炎球菌多糖结合疫苗维民菲宝于2021年9月获批上市，2021年共批签发41.76万剂。国产13价和进口13价覆盖血清相同，保护效力近似，而国产13价将适用人群较辉瑞的6周龄至15月龄扩展至了6周龄至5岁，同时价格较辉瑞更低，具备较强的市场竞争力。从批签发批次来看，2022H1沃森生物批签发34批次（同比增长55%，占比59.6%），康泰生物批签发22批次（占比38.6%），而辉瑞仅批签发1批次（同比下降97%，占比1.8%），进口替代趋势明显。多款肺炎结合疫苗进入临床中后期。目前，国内多家公司布局PCV13，其中康希诺、艾美疫苗与兰州所的研发进度较为领先，已进入Ⅲ期临床阶段。康希诺采用CRM197+TT双载体技术，可减少与其他疫苗共注射时对免疫原性造成的免疫抑制。此外，智飞生物的PCV15涵盖了亚洲地区检出率最高的15种血清型，于2020年12月29日正式进入Ⅲ期临床试验。2.4.三代狂犬疫苗：预防狂犬病的黄金标准疫苗，对二代苗替代空间可观2.4.1.狂犬病死亡率极高，暴露后处臵是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabiesvirus）感染引起的一种动物源性传染病。狂犬病易感动物主要包括犬科、猫科及翼手目动物（蝙蝠），狂犬病感染家畜和野生动物，然后通过咬伤或抓伤，经过与受到感染的唾液密切接触传播至人。临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等症状。嗜神经性是狂犬病病毒自然感染的主要特征，病发后死亡率接近100%。病毒最初进入伤口时，不进入血液循环（通常在血液中检测不到狂犬病病毒），而是在被咬伤的肌肉组织中复制，然后通过运动神经元的终板和轴突侵入外周神经系统。病毒进入外周神经后，以运输小泡为载体，沿轴突以逆轴浆运动的方向向中枢神经系统“向心性”移行，而不被感觉或交感神经末梢摄取。病毒在轴突移行期间不发生增殖，当到达背根神经节后，病毒即在其内大量增殖，然后侵入脊髓和整个中枢神经系统。在感染末期，心、胰腺、肾上腺和胃肠道等神经外组织也同时受累。临床发病时，病毒已广泛分布于中枢神经系统及神经外的器官中。如无重症监护，患者会在出现神经系统症状后1至5日死亡。目前对于狂犬病尚缺乏有效的治疗手段，狂犬病发病后的死亡率接近100%，因此接种疫苗预防狂犬病具有临床刚需性。狂犬病在全球广泛分布，除南极洲外，所有大陆均有人间狂犬病报告。进入21世纪后，狂犬病仍然是重要的公共卫生威胁，全球每年约有60000人死于狂犬病，是致死人数最多的动物源性传染病，每年由此引发的经济负担约为40亿美元。消除狂犬病必须免疫动物，根据

《狂犬病预防控制技术指南（2016版）》，除许多太平洋岛国无狂犬病报告外，仅有澳大利亚消除了肉食动物狂犬病，西欧、加拿大、美国、日本、马来西亚和少数拉丁美洲国家消除了犬狂犬病；99％的人间狂犬病发生在发展中国家，主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲及加勒比海地区；亚洲的狂犬病病例数居全球首位，估计年死亡人数达30000人。我国养犬、养猫总量较大，为民众带来了较大的狂犬病患病风险。我国狂犬病的流行呈现周期性，1960-1996年是有统计数据以来的第一个流行周期，发病率峰值出现在1981年；1996年至今是第二个流行周期，发病率峰值出现在2007年，2021年我国狂犬病发病人数为157人、死亡人数为150人，虽然目前国内狂犬病的流行趋势处于下行通道，但由于中国接种疫苗的动物比例较少，养犬、养猫总量的较大基数仍然为民众带来了较大的狂犬病患病风险。根据《2018年宠物行业白皮书》，2018年我国城镇养宠人数达到7,355万人，其中养犬、猫人数合计5,648万人，占养宠人数的76.79%，城镇共有约5085只狗和4064万只猫，此外还有大量猫狗在农村散养。暴露后处臵是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。狂犬病的预防包括暴露前预防和暴露后预防。狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定是否患有狂犬病的宿主动物咬伤、抓伤、舔舐黏膜或者破损皮肤处，或者开放性伤口、黏膜直接接触可能含有狂犬病病毒的唾液或者组织。《狂犬病预防控制技术指南（2016版）》指出，推荐所有持续、频繁暴露于狂犬病病毒危险环境下的个体进行暴露前预防性狂犬病疫苗接种，如接触狂犬病病毒的实验室工作人员、可能涉及狂犬病患者管理的医护人员等；狂犬病暴露后，需要按照WHO划分的暴露的三级程度进行对应的预防处臵，其中II级暴露需要接种狂犬疫苗，III级暴露需要注射狂犬病被动免疫制剂（抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白）与接种狂犬疫苗双重保险。我国批准“5针法”和“2-1-1”两种暴露后免疫程序。WHO推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括“5针法”（Essen法）、“2-1-1”程序（Zagreb法）以及ACIP推荐的“简易4针法”三种。我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括“5针法”和“2-1-1”程序两种，其中“2-1-1”程序仅成大生物和长春所两家获批。与Essen5针注射法相比，Zagreb2-1-1注射法能将必要的就诊次数由五次减至三次并将必要的剂量由五支减至四支，减少了一支疫苗和两次就诊的成本并将完成全程免疫的时间由28日缩短至21日，具有工作量更小，接种者依从性高，免疫保护更早等优势。2.4.2.三代狂犬疫苗被WHO称为预防狂犬病的黄金标准疫苗，有望逐步替代二代疫苗根据基质细胞不同，人用狂犬疫苗可以划分为三代。一代、二代、三代狂犬疫苗分别以原代细胞（地鼠肾、狗肾、鸡胚细胞等）、传代细胞（以Vero细胞为主）、人二倍体细胞（MRC-5等）为基质细胞。其中，人二倍体细胞狂犬病疫苗被WHO称为预防狂犬病的黄金标准疫苗，具有“无引入动物源细胞残留DNA和动物源细胞蛋白”、安全性高、免疫原性好、保护持续时间长等优势。Vero细胞狂犬疫苗为国内使用的主流狂犬疫苗，人二倍体疫苗批签发增长明显。2022H1，狂犬疫苗共批签发324批次，其中Vero细胞狂犬疫苗占比最大，共批签发249批次，占比77%；人二倍体狂犬疫苗批签发52批次，同比增长117%。人二倍体细胞狂犬病疫苗批签发自2016年以来持续增长，目前占比相对于Vero细胞狂犬病疫苗仍处于较低水平主要是由于产量低、大体积生物反应器培养人二倍体细胞难度较大等因素。研究表明，三代狂犬疫苗具有相似的免疫原性水平。评估狂犬疫苗的免疫原性主要关注第7天的血清转化率和第14天的狂犬病毒中和抗体（RVNA）滴度或浓度。根据《HumanVaccines&Immunotherapeutics》中的研究：1）第7天的血清转化率：单个率的meta分析结果显示，人二倍体细胞疫苗的总血清转化率为35.7%（95%CI：8.6%–69.3%），Vero细胞疫苗为55.6%（95%CI：22.6%–86.2%），鸡胚细胞疫苗为58.3%（95%CI：15.0%–94.7%），meta分析森林图的结果显示，三者的总血清转化率无显著差异。2）RVNA滴度或浓度：通过比较三种狂犬病疫苗的RVNA滴度或浓度的结果表明三种疫苗之间均没有显着差异；以RVNA≥0.5IU/mL为血清阳性标准，每项研究在第7天后的血清转化率都非常接近100%，表明在科学有效接种狂犬病疫苗的前提下，三种狂犬病疫苗的保护率均可达到近100%。人二倍体细胞狂犬疫苗相比Vero细胞和鸡胚细胞狂犬疫苗更加安全。《HumanVaccines&Immunotherapeutics》中的研究显示，通过比较人二倍体细胞和纯化Vero细胞狂犬疫苗局部和全身性不良反应的发生率，发现一种局部症状（局部疼痛）和两种全身症状（发热和疲乏无力）的发生率存在统计学显著差异，前者的局部疼痛、发热和疲乏无力的发生率分别约为后者的二分之一、五分之一和四分之一；通过比较人二倍体细胞和鸡胚细胞疫苗的相同指标，发现局部疼痛和发热两项症状的发病率同样存在统计学显著差异，前者局部疼痛和发热的发生率分别约为后者的二分之一和四分之一。因此，在不良反应方面，人二倍体细胞狂犬疫苗比其他两种疫苗更安全。此外，从疫苗制造原理和免疫学理论来看，Vero细胞疫苗可能残留宿主蛋白HCP及宿主细胞DNA等，存在致癌和致敏风险；而人二倍体细胞疫苗是采用健康的人胚肺成纤维细胞为基质来培养狂犬病毒，避免了生产过程中带入外源致病因子的可能，无潜在致瘤DNA残留和外源蛋白过敏风险，从而提高了疫苗的安全性。三代狂犬疫苗是行业的发展趋势，民海生物的研发进度处于领先地位。康泰生物子公司民海生物在研的狂犬疫苗（人二倍体细胞）是在从赛诺菲巴斯德引进的全套生产技术的基础上进行工艺优化而来，具有生产工艺先进、质量稳定、产量大、生产成本低等优势，根据公司2022年半年报，该产品目前处于药品注册批件申请阶段，已完成注册现场核查及GMP符合性检查。此外，智飞生物的冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）于2022年1月获得了Ⅲ期临床试验总结报告，成都所和成大生物的三代狂犬疫苗也已进入III期临床阶段。2.5.HPV疫苗：首款可用于预防癌症的疫苗，市场有望维持高景气2.5.1.宫颈癌已成为全球最常见的妇科肿瘤之一，几乎均由HPV感染所致宫颈癌是全球妇女生殖道的常见恶性肿瘤。据ICO/IARCHPVInformationCentre估计，2020年全球约有604,127个宫颈癌新发病例，共造成约341,831人死亡，死亡率/发病率约为57%，其中，中国报告了约109,741例宫颈癌新发病例和59,060例死亡病例，占全球宫颈癌确诊病例的18.2%和死亡病例的17.3%，宫颈癌已成为世界上15至44岁妇女中第二大癌症。此外，根据国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据，我国女性宫颈癌发病率自2000以来呈现上升趋势，2000年至2016年间的平均年百分比变化（AAPC）为8.5%。人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌之间具有高相关性。1995年国际癌症研究协会（IARC）认定HPV感染是导致宫颈癌的主要原因，临床证明，几乎所有（99.7%）的宫颈癌都是HPV感染所引起。此外，HPV感染不仅仅导致宫颈癌，85-90%的肛门癌、70-75%的阴道癌、30%的外阴癌也与HPV感染密切相关。根据美国CDC的数据，在美国，每年大约有46,143例新的癌症病例的发病部位是经常发现HPV的身体部位，其中大约有36,500例病例由HPV导致。HPV感染十分常见，其中高危基因型需要引起关注。根据CNKI，HPV是女性生殖道及皮肤黏膜常见病原体，有80%以上的女性一生中至少感染过一次HPV，虽然90%以上的HPV感染可在2年内自然清除，但也有少部分感染高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）且具有高危因素的女性在持续感染的状态下逐步发展成宫颈上皮内瘤变（CIN）甚至宫颈癌。目前已确定的HPV型别有200余种，根据有无致癌性，NMPA根据WHO国际癌症研究机构IARC的建议，将HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定义为高危型，而将HPV26/53/66/73/82定义为中危型，其中以HPV16/18诱发癌变的风险最高。.5.2.HPV疫苗可有效预防宫颈癌，全国HPV疫苗渗透率仍有待提升HPV疫苗是全球首个可用于预防癌症的疫苗。目前我国宫颈癌预防主要有三级预防措施：一级预防是病因学预防，即通过接种HPV疫苗、健康的生活方式等来减少HPV感染；二级预防是通过宫颈癌筛查及时发现并处理癌前病变；三级预防是对已确诊的宫颈癌进行治疗，预防疾病进一步恶化。其中一级预防接种HPV疫苗是最有效、最简便、最经济的方式。全球已有超过半数的国家将HPV疫苗纳入免疫规划。根据PreventiveMedicine，截至2020年6月，55%（107/194）的WHO成员国将HPV疫苗纳入国家级或地区级免疫规划。美洲

和欧洲是迄今为止开始实行免疫规划最多的地区，分别有85%和77%的国家已经实行。经济发达的国家与地区将HPV纳入免疫规划的国家较多，在2006年HPV疫苗问世至2019的十几年间，已有88%的高收入国家将HPV纳入了免疫规划，中低收入国家自2009年开始才有国家开始实行免疫规划，且目前的覆盖率远低于高收入国家。考虑到HPV疫苗较高的卫生经济学价值，我们预计，未来将会有更多的国家或地区将其纳入国家免疫规划。我国HPV疫苗渗透率逐年增长，但仍处于较低水平。根据中国疾控中心免疫规划中心宋祎凡等9人去年在《中国疫苗和免疫》上联合发表的文章，2018-2020年中国9-45岁适龄女性累计接种2,159.74万剂次HPV疫苗，其中2018年、2019年和2020年分别接种285.46万剂、644.99万剂和1,229.32万剂，累计估算接种率分别为0.30%、0.97%和2.24%，累计接种率的CAGR为173%。分地区来看，经济较为发达的北京、上海和浙江累计接种率最高，西藏、青海和新疆的累计接种率最低。虽然各省级行政区在2018-2020年间接种率的增长均呈现提速状态，但我国HPV疫苗渗透率仍处于较低水平，这主要是由于接种成本较高且疫苗供应不足。我国开始逐步推行HPV疫苗接种惠民政策，市场需求有望进一步释放。WHO于2020年11月发布《加速消除宫颈癌全球战略》，提出到2030年实现90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种的目标，中国对此战略表示全力支持。HPV疫苗接种虽未纳入国家免疫规划，但国家卫健委积极推动有条件的地方将HPV疫苗接种纳入当地惠民政策。广东、海南、福建3省先后启动实施全省适龄女孩免费接种国产二价HPV疫苗工作，将其纳入2022年省委、省政府为民办实事项目。此外，济南、厦门等城市相继出台了适龄女孩HPV疫苗免费接种政策，成都对适龄在校女生接种HPV疫苗给予600元定额补助，深圳将HPV疫苗接种纳入医保个人账户支付范围。同时，全国各地通过日常诊疗、知识讲座、筛查义诊、主题活动等途径开展了形式多样的宫颈癌防治社会宣传和健康教育，群众宫颈癌防治相关知识和健康意识明显提升。2.5.3.多家厂商布局HPV疫苗，已有两款国产二价疫苗上市我国已有三款进口和两款国产HPV疫苗上市，国产疫苗更具性价比。2016年，HPV二价疫苗Cervarix在中国大陆地区获批上市，结束了我国大陆地区无法接种HPV疫苗的历史。随后，四价HPV疫苗Gardasil于2017年获批上市，九价HPV疫苗Gardasil9于2018年获批有条件上市。2019年底与2022年3月，我国自主研发的二价HPV疫苗馨可宁、沃泽惠陆续获批准上市，成为全球第四、第五种进入市场的HPV疫苗。根据公司公告及投资者关系记录，相比之前上市的3种进口HPV疫苗，馨可宁和沃泽惠可对于9~14岁女性采用2剂次接种，全程接种费用低于进口厂商，且产能均已达3000万剂/年，其中万泰生物还可通过优化工艺、精益管理等方式再提升10%-20%左右的产能，很好地解决了进口疫苗昂贵且供应有限的问题。我国HPV疫苗批签发逐年增长，馨可宁上市后实现快速放量。根据中检院的数据，我国HPV疫苗在2020年批签发约1543万支，2017年至2020年的年均复合增长率高达120%。从批签发批次看，我国HPV疫苗在2021年共批签发255批次，同比增长145%。从各厂商的批签发情况看，高价HPV疫苗及国产二价疫苗对二价Cervarix市场替代明显，与Cervarix批签发略有下滑不同，4价与9价HPV疫苗自上市以来呈现供不应求状态，馨可宁上市后批签发更是出现大幅增长，2020年就实现了46批次约246万支的批签发，2021年批签发163批次，同比大幅增长254%，全年累计批签发量突破千万。沃泽惠在2022年5月获得首次批签发，截至2022H1共批签发6批次。多款HPV疫苗进入临床中后期阶段。国内处于临床阶段的疫苗可分为预防性和治疗性疫苗2类，预防性疫苗占多数。目前处于Ⅲ期临床阶段的疫苗共有8种，其中三价疫苗为康乐卫士的独家产品；四价疫苗中北京所/成都所于2018年1月登记Ⅲ期临床，进度较为领先；九价疫苗中已有4家进入Ⅲ期临床，泽润生物也已经确定Ⅲ期临床试验机构，正在开展Ⅲ期临床研究受试者入组前的相关准备工作，预计年内可以进入Ⅲ期临床阶段，其中除已有二价疫苗上市的万泰生物和HYPERLINK"/S/SZ300142