侵袭性真菌感染的诊断与治疗课件

2021/3/301侵袭性真菌感染的诊断与治疗

2021/3/301侵袭性真菌感染的诊断与治疗2021/3/302主要内容真菌感染的流行病学概况病原菌的分类侵袭性真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点2021/3/302主要内容真菌感染的流行病学概况2021/3/303真菌感染的流行病学概况念珠菌仍然是院内感染的主要病原菌。许多感染是由多种念珠菌感染引起,而不仅只是白色念珠菌。念珠菌血症以白色念珠菌为主,但有下降趋势，其他非白念如:近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌占总病例约50%。非白色念珠菌（如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌）对常用抗真菌药耐药（如氟康唑等）。2021/3/303真菌感染的流行病学概况念珠菌仍然是院内感2021/3/304院内真菌感染病原学分析NNISData,1980-19901.3%曲霉菌属白色念珠菌其他念珠菌属13.1%其他真菌念珠菌属（尤其白色念珠菌）仍为主要致病真菌2021/3/304院内真菌感染病原学分析NNIS2021/3/305一项自1999-2003年,对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果非白色念珠菌感染发病率显著增加ViscoliCetal.ClinInfectDis.2006;28:1071-1079.20年前,非白色念珠菌的发病仅为20%2021/3/305一项自1999-2003年,对ICU2021/3/306真菌感染的流行病学概况新真菌出现:如新月孢子菌属,毛孢子菌属,链格孢子菌属，Drechslers菌属，Prendallescherie菌属等耐药真菌株增多（尤对AmB，制霉菌素）近30年系统性真菌感染的发病率约增加3-5倍。已成为院内感染及危重病人死亡的重要原因。2021/3/306真菌感染的流行病学概况新真菌出现:如新月2021/3/30750001000015000200002500019801985199019952000*********************Fungiascausesofsepsis,1979-2000DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000

No.ofcasesYearSource:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-542021/3/30750001000015000200002

中华医学杂志2003;83（5）病例来源:北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人,其中134例SFI我国真菌感染发病情况变化趋势中华医学杂志2003;83（5）病例来源:北京协和2021/3/309主要致病性真菌分类霉菌（mold）——组织内、培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属、结合菌、青霉菌属等。酵母菌（yeasts）——以芽殖为主,多数为单细胞的一类真菌,在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、孢子菌属、酵母属。双相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等类真菌:肺孢子菌、努卡氏菌、放线菌等。2021/3/309主要致病性真菌分类霉菌（mold）——组2021/3/3010真菌按病原菌的致病力分类致病性真菌:本身具有致病性,包括组织浆胞菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足分枝菌（足癣菌）和孢子丝菌等。条件致病性真菌:有念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、毛霉属、青霉菌、放线菌属、奴卡菌属等,此类真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染。2021/3/3010真菌按病原菌的致病力分类致病性真菌:本2021/3/3011酵母属2021/3/3011酵母属2021/3/3012霉菌2021/3/3012霉菌2021/3/301337℃–酵母相27℃–菌丝相双相真菌-组织胞浆菌2021/3/301337℃–酵母相27℃–菌丝相双相真菌-2021/3/3014常见的致病真菌2021/3/3014常见的致病真菌2021/3/3015C.glabrataC.tropicalisC.albicansC.krusei念珠菌Candida2021/3/3015C.glabrataC.tropi2021/3/3016侵袭性念珠菌感染的特征特征不明显发热:各种抗菌治疗无效,或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热发热伴皮疹和肌肉触痛,干咳肝脾多发小脓肿脉络膜视网膜炎鹅口疮非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍，不明原因的精神或神志障碍2021/3/3016侵袭性念珠菌感染的特征特征不明显2021/3/3017脉络膜视网膜炎

粘膜皮肤病变深部侵袭播散念珠菌感染的特征2021/3/3017脉络膜视网膜炎粘膜皮肤病变深部侵袭2021/3/3018肺部念珠菌感染的影像学表现X线胸片表现包括结节与单侧或双侧肺片状实变影2021/3/3018肺部念珠菌感染的影像学表现X线胸片表现2021/3/3019肺部念珠菌感染的影像学表现高分辨率CT示:结节、磨砂玻璃样及片状实变影。结节多为3mm到数厘米大小,可光滑也可不规则,由于出血，结节周围可环绕磨砂玻璃样“晕征”。这些表现提示坏死性支气管肺炎的存在。偶尔可见粟粒结节。念珠菌病两肺磨玻璃样实变2021/3/3019肺部念珠菌感染的影像学表现高分辨率CT2021/3/3020隐球菌纯培养的镜下形态显示新生隐球菌的酵母被一个很宽的荚膜包围的脑脊液的印度墨水染色标本显示带荚膜酵母的切片(粘蛋白卡红染色)2021/3/3020隐球菌纯培养的镜下形态显示新生隐球菌的2021/3/3021隐球菌印度墨汁染色所见脑脊液中的隐球菌荧光染色所见脑脊液中的隐球菌2021/3/3021隐球菌印度墨汁染色所见脑脊液中的隐球菌2021/3/3022新型隐球菌新型隐球菌,是17种隐球菌中的一种;1951年Emmons从土壤、鸽粪中分离到;是一种腐生寄生菌,主要存在于土壤、灰尘、植物、昆虫、腐烂水果中；主要侵犯中枢神经、肺、皮肤，对胸膜和肺组织有一定的亲和力；少数为原发性肺脏感染。2021/3/3022新型隐球菌新型隐球菌,是17种隐球菌中2021/3/3023肺隐球菌病影像学表现包括单个或多个结节或肿块影,大小约2～10cm,常伴有界限模糊的实变影和弥漫性网状阴影。约10％的结节内可见空洞。有时可见弥漫性病变，包括粟粒样阴影，免疫功能低下的病人可见肿大淋巴结和空洞阴影。2021/3/3023肺隐球菌病影像学表现包括单个或多个结2021/3/3024高分辨率CT示支气管周围与胸膜下实变影伴有双侧胸膜增厚。

肺隐球菌病影像学表现2021/3/3024高分辨率CT示支气管周围与胸膜下实变影2021/3/3025Blankophor(©G.Armstrong,HopeHospital,Manchester.(©O.ZimmermanandR.Ruchel,Gottingen,Germany)曲霉菌Aspergillus2021/3/3025Blankophor(©G.Arm2021/3/3026病理特征:曲霉菌丝侵入血管,导致血栓、坏死、出血性梗死侵入性肺曲霉病（IPA）的特征

临床表现

吸入,肺脏常为原发感染部位病初25-33％患者无症状早期症状:干咳、发热、轻度胸痛咯血、呼吸困难胸膜摩擦音副鼻窦受累病情进展迅速远处播散:脑、皮肤

胸部CT可有特征性表现2021/3/3026病理特征:曲霉菌丝侵入血管,导致血栓2021/3/3027IPA的影像学特征－演变过程晕环征D0-5新月形空泡征D10-20实变D

5-10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-92021/3/3027IPA的影像学特征－演变过程晕环征新月2021/3/3028曲霉菌感染影像学表现－曲霉菌球空洞内肿块,通常位于肺上叶。肿块易于辨认因为肿块与洞壁间可见新月形气腔。在病人变换体位时,常可见霉菌球改变位置。不规则外形或海绵状霉菌球较少见。曲霉菌球:胸部高分辨率CT扫描冠状重组影像示一大型软组织肿块(箭)位于左肺上叶的空洞内。曲霉菌球与空洞壁间可见新月形的气腔。同时注意左上肺支气管扩张与体积变小。2021/3/3028曲霉菌感染影像学表现－曲霉菌球空洞内肿2021/3/3029曲霉菌感染影像学表现－ABPA高分辨率CT(1.5mm)示双侧肺上叶扩张的支气管内黏液嵌塞(箭)。一些通畅的扩张支气管(空箭)也很明显,左肺上叶体积减小。肺实质内与嗜酸性细胞浸润有关的游走性实变影。支气管扩张及黏液栓塞形成,可见分支状“Y”形或“V”形(“指套征”)阴影,主要累及肺上叶。2021/3/3029曲霉菌感染影像学表现－ABPA高分辨率2021/3/3030IPA的影像学特征－血管侵袭性IPA胸片示右肺上叶外带肺实变影。6天后胸片示肺实变内一新月形空气影(箭)。病人30岁,男性,患急性骨髓性白血病。2021/3/3030IPA的影像学特征－血管侵袭性IPA2021/3/3031IPA的影像学特征－血管侵袭性IPA高分辨率CT像(1.0mm层厚)示边界不规则的结节影伴相邻肺磨砂玻璃样影(CT晕征)(箭)2021/3/3031IPA的影像学特征－血管侵袭性IPA2021/3/3032IPA的影像学特征－曲霉菌性支气管炎右中叶高分辨率CT(1.0mm层厚)像示片状支气管周围肺实变小叶中心性小结节,与分支状线样结构(箭)。平高分辨率CT(1.0mm层厚)示支气管周围肺片状实变小叶中心性小结节,与分支状线样结构(箭)双肺下叶可见空洞形成2021/3/3032IPA的影像学特征－曲霉菌性支气管炎右2021/3/3033IPA的影像学特征－慢性坏死性曲霉菌病增强CT(7mm层厚)示左肺上叶弥漫性实变。可见空洞,空洞内含有气体与低密度软组织(箭)。还可见胸膜增厚(空箭)2021/3/3033IPA的影像学特征－慢性坏死性曲霉菌病2021/3/3034侵入性肺曲霉病（IPA）的特征2021/3/3034侵入性肺曲霉病（IPA）的特征2021/3/3035肺部真菌感染的CT表现类型结节实变磨玻璃样变晕轮征新月征2021/3/3035肺部真菌感染的CT表现类型结节2021/3/3036IPA的CT特征－演变过程晕轮征D0-5新月形空泡征D10-20实变D5-10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-92021/3/3036IPA的CT特征－演变过程晕轮征新月形2021/3/3037树枝发芽征（Tree-in-bud）晕轮征（halosign）结节征2021/3/3037树枝发芽征（Tree-in-bud）晕2021/3/30382021/3/30382021/3/3039晕轮征多见于肺部真菌感染,具有一定的特异性,但应注意也可见于细菌和病毒感染鉴别念珠菌和曲霉菌感染，晕轮征无特异作用磨玻璃样变等影像征不具有特异性肺部真菌感染诊断时应结合临床症状、体征等，并注意排除其他感染、肿瘤浸润等影像学检查注意事项2021/3/3039晕轮征多见于肺部真菌感染,具有一定的特2021/3/3040主要内容基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点2021/3/3040主要内容基本概念2021/3/3041拟诊临床诊断确诊宿主因素临床特征真菌学组织学侵袭性真菌病诊断要点2021/3/3041拟诊临床诊断确诊宿主因素临床特征真菌学2021/3/3042

对拟诊的新观点2008IDSA宿主因素临床特征+真菌学或宿主因素临床特征+特征性表现但无真菌学依据

过去现在ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–3602021/3/3042对拟诊的新观点2021/3/3043宿主因素1.外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数<0.5×109/L，且持续>10d⑥持续应用类固醇激素3周以上⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征2.T>38℃或<36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（>10d）②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗③有侵袭性真菌感染病史④患有艾滋病宿主因素2021/3/3043宿主1.外周血中性粒细胞减少，中性粒2021/3/3044侵袭性真菌病主要宿主因素多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭COPD血液恶性肿瘤患者广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的宿主因素曲霉/念珠菌感染的宿主因素念珠菌感染的宿主因素严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU2021/3/3044侵袭性真菌病主要宿主因素多部位念珠菌定2021/3/3045临床特征主要特征1.侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影象像学特征:早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数天后病灶周围可出现晕轮征约10-15d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征次要特征2.肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症1.肺部感染的症状和体征2.影像学出现新的肺部浸润影3.持续发热96小时,经积极的抗菌治疗无效临床特征2021/3/3045临床主要特征1.侵袭性肺曲霉感染的胸2021/3/3046主要内容基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点2021/3/3046主要内容基本概念2021/3/3047拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPFIIPFI防治策略1.一般预防2.靶向预防3.拟诊治疗4.临床诊断治疗5.确诊治疗临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素IPFI的诊治流程2021/3/3047拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPF2021/3/3048主要内容基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点2021/3/3048主要内容基本概念2021/3/3049多烯类:两性霉素B及其含脂复合制剂、制霉菌素唑类咪唑类:酮康唑、咪康唑、克霉唑等三唑类（吡咯类）:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等其它类:

氟胞嘧啶、灰黄霉素、外用药等棘白霉素类（多肽类）:卡泊芬净、米卡芬净等中草药类:

大蒜素、土陈皮、黄连、黄柏、鱼腥草等抗真菌药物的分类2021/3/3049多烯类:两性霉素B及其含脂复合制剂、制2021/3/30502000年后上市的新抗真菌药2021/3/30502000年后上市的新抗真菌药2021/3/30512021/3/30512021/3/3052真菌细胞膜的磷脂双层真菌细胞壁b-(1,3)-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖合成酶麦角固醇抗真菌药物的作用机制多烯类(两性霉素B)与固醇结合棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净)抑制酶发挥作用唑类(氟康唑、伏立康唑等)抑制负责合成的CYP-450酶2021/3/3052真菌细胞膜的磷脂双层真菌细胞壁b-(12021/3/3053

真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净白念 热带念 近平滑念克柔念光滑念 新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉镰刀霉*

ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu,2003*复方新诺明（TMPco）目前是最佳方案***常用抗真菌药物的敏感性2021/3/3053真菌两性霉素B2021/3/3054惟一真正脂质体的只有安必素（Ambisome）,其余皆不是真正的脂质体两性霉素B微脂粒AmBisome®两性霉素B脂质体Abelcet®两性霉素B胶态分散体Amphocil®/安浮特克®AdaptedfromDr.JPDonnelly’sslides多烯类抗真菌药物－两性霉素B及其脂质体2021/3/3054惟一真正脂质体的只有安必素（Ambis2021/3/3055

多烯类抗真菌药物－两性霉素B抗菌谱广,对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不良反应多,肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量多数念珠菌感染:0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌:1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d2021/3/3055多烯类抗真菌药物－两性霉素B抗菌谱广2021/3/3056

优点

抗真菌谱广,疗效确切耐药真菌少,半衰期长(24h)可一日一次用药缺点

蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液， 毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增，“天花板”效应 输注时需避光进行，时间为2-4小时，有时甚至24小时多烯类抗真菌药物－两性霉素B2021/3/3056优点多烯类抗真菌药物－两性霉素2021/3/3057多烯类抗真菌药物不良反应2021/3/3057多烯类抗真菌药物不良反应2021/3/3058主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成唑类药物抑制麦角固醇合成,麦角固醇是许多致病性真菌菌种细胞膜的主要固醇结构。麦角固醇的缺乏以及固醇前体物质的积累增加了膜渗透性并抑制真菌生长。唑类抗真菌药还能够抑制哺乳动物CYP-依赖的酶,影响激素合成和药物代谢。这种作用导致唑类抗真菌药与其它通过CYP系统代谢的药物之间很有可能出现临床显著的药物-药物相互反应-这是一种治疗并发症咪唑类: 酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑， （后三者口服吸收差，目前均作为局部用药）三唑类:

氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑吡咯类抗真菌药物2021/3/3058主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成吡2021/3/3059唑类抗真菌药物－氟康唑安全性好,对大多数念珠菌有效克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性氟康唑对霉菌无效对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者,氟康唑仍然是一个理想的选择2021/3/3059唑类抗真菌药物－氟康唑安全性好,对大多2021/3/3060抗菌谱实用:对白色、热带、近平滑念珠菌最好;对隐球菌很好;

对克柔、光滑念珠菌差；

对曲菌无效。可穿透血脑屏障,可透入眼球。半衰期长:30小时左右,每日用药一次。口服、静脉用药，效价相同。为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药唑类抗真菌药物－氟康唑2021/3/3060抗菌谱实用:对白色、热带、近平滑念珠菌2021/3/3061IDSA(2009年)念珠菌病治疗指南推荐意见

——念珠菌血症及疑似念珠菌病侵袭性念珠菌病治疗首选备选备注念珠菌血症非粒缺患者(成人)氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)；或棘白菌素两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日；或两性霉素B0.5-1mg/kg/日；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治疗2次后换为200mg(3mg/kg)bid棘白菌素适应于中重度至重度及曾使用过三唑类药物的患者。首次阴性血培养和临床症状及体征缓解后继续治疗14天粒缺患者棘白菌素或两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治疗2次后换为200mg(3mg/kg)bid氟康唑适用于未使用过三唑类药物的非重症患者疑似念珠菌病(经验性抗真菌治疗)非粒缺患者同非粒缺患者的念珠菌血症两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日；或两性霉素B0.5-1mg/kg/日棘白菌素适应于中重度至重度和/或曾使用过三唑类药物患者。疗程尚未确定，但若培养和/或血清学检测显示阴性时则停药粒缺患者两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日；卡泊芬净首日70mg，随后换为50mg/日；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治疗2次后换为200mg(3mg/kg)bid氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)；或伊曲康唑200mg(3mg/kg)bid多数粒缺患者抗生素治疗4天后仍持续发热者需要经验性抗真菌治疗PappasPGetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35.2021/3/3061IDSA(2009年)念珠菌病治疗指南2021/3/30622000年IDSA指南1疾病首选治疗念珠菌血症、经验性治疗发热的非粒缺患者、慢性播散性念珠菌病、尿道念珠菌病、念珠菌肺炎、咽喉念珠菌病、念珠菌骨髓炎及关节炎、胆囊/胰腺/腹膜念珠菌病、念珠菌心内膜炎及化脓性静脉炎、念珠菌脑膜炎两性霉素B或氟康唑预防粒缺患者、实体器官移植患者2004年IDSA指南2疾病首选治疗非粒缺的念珠菌血症患者、尿道念珠菌病、念珠菌骨髓炎及关节炎、腹膜内念珠菌病、念珠菌脑膜炎/静脉炎、念珠菌眼内炎两性霉素B或氟康唑食道念珠菌病氟康唑或伊曲康唑预防粒缺患者两性霉素B或氟康唑或伊曲康唑或米卡芬净实体器官移植患者、入住ICU两性霉素B或氟康唑2009年IDSA指南3疾病首选治疗非粒缺的念珠菌血症患者、慢性播散性念珠菌病、骨关节念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病、念珠菌眼内炎、心血管系统念珠菌病、新生儿念珠菌病、皮肤粘膜念珠菌病氟康唑或两性霉素B或棘白菌素类尿道念珠菌病氟康唑预防入住ICU氟康唑实体器官移植患者、化疗导致粒缺者、造血干细胞移植的粒缺患者氟康唑或两性霉素B或泊沙康唑或卡泊芬净或米卡芬净氟康唑始终被IDSA指南推荐为治疗念珠菌病的一线选择1、JohnH.Rexetal.ClinicalInfectiousDiseases2000;30:662–78.2、PappasPGetal.ClinicalInfectiousDiseases2004;38:161–89.3、PappasPGetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35.2021/3/30622000年IDSA指南1疾病首选治疗念2021/3/3063作用机制

抑制真菌细胞膜中的14α-甾醇去甲基酶,因而影响麦角固醇的合成抗菌谱:

对念珠菌属及其它酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和其它致病真菌具有广谱抗真菌活性。 药效学: 口服吸收差,口服液生物利用度55％，呈非线性药代特性

血浆蛋白结合率为99.8%， 易于受真菌侵犯的组织中广泛分布：在肺、肾、肝脏、骨、胃脾和肌肉中的药物浓度要比相应的血药浓度高两到三倍

代谢：

在肝中经CYP4503A4代谢唑类抗真菌药物－伊曲康唑2021/3/3063作用机制唑类抗真菌药物－伊曲康唑2021/3/3064适应症: 曲霉病、念珠菌病、隐球菌病（包括隐球菌性脑膜炎）和组织胞浆菌病用法用量:第一,二天：200mgbid每次1小时静滴第3-14天：200mgQd每次一小时静滴注意事项：注射剂中赋形剂羟丙基环糊精须经肾排出,肌酐清除率<30ml/min者不宜用，但口服可以有发生充血性心力衰竭的报告对肝损肾损的病人调整用量唑类抗真菌药物－伊曲康唑2021/3/3064适应症:唑类抗真菌药物－伊曲康唑2021/3/3065具广谱抗真菌作用,包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等适用于侵袭性曲霉菌病氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）新型隐球菌病由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染唑类抗真菌药物－伏立康唑2021/3/3065具广谱抗真菌作用,包括所有念珠菌属2021/3/3066作用机制:抑制真菌细胞膜中的14α-甾醇去甲基酶,因而影响麦角固醇的合成药效学:口服吸收迅速,但呈非线性药代特性;生物利用度96%，蛋白结合率58%，体内分布广，组织中浓度＞血浓度，在脑组织中也可达有效浓度代谢：在肝中经CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代谢清除：本品不能经透析清除;尿排出78%～88%（原形＜5%）粪18%～27%唑类抗真菌药物－伏立康唑2021/3/3066作用机制:抑制真菌细胞膜中的14α-甾2021/3/3067用法用量:静滴6mg/kg(400mg)×2次,相隔12h,继以200mgq12h即:第一天：400mgBid（一天4支）

第二天：200mgBid以后同（一天2支）适应证： 侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，经其他药物治疗无效或不能耐受者不良反应：

主要为视觉异常(30%)－视力模糊，色觉改变，畏光 肝功能异常13.2%，皮疹(19%)，光敏反应（2％）其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等

唑类抗真菌药物－伏立康唑2021/3/3067用法用量:唑类抗真菌药物－伏立康唑2021/3/3068注意事项:经肝脏消除,与其有相互作用的药物很多;与环孢素和他克莫司合用时使两者血浓度升高,疗程中应监测两者血浓度;苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量；本品不宜与延长QT间期的药物同用，有潜在的尖端扭转型心律不齐的危险。注射剂中赋形剂SBECD（磺胺去草胺醚环糊精）须经肾排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐清除率<50ml/min者不宜用，但口服可以唑类抗真菌药物－伏立康唑2021/3/3068注意事项:唑类抗真菌药物－伏立2021/3/3069氟康唑伏立康唑伊曲康唑抗真菌作用主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药浅部及深部真菌对曲菌有相当作用浅部及深部真菌对曲菌有相当作用给药途径口，静口，静口，静生物利用度(％)909622(胶囊)55(溶液)半衰期(h)20-50615-20蛋白结合率(％)125899.8CSF，穿透性(％)50-94（正常）22-100<1,*适应证白念，隐脑念珠菌、曲菌隐球菌念珠菌、曲菌不用于尿路感染不良反应胃肠道视觉异常胃肠道，肝，心脏动物毒性动物致畸，致突变唑类抗真菌药药代动力学比较2021/3/3069氟康唑伏立康唑伊曲康唑抗真菌作用主要深2021/3/3070唑类抗真菌药不良反应比较2021/3/3070唑类抗真菌药不良反应比较2021/3/3071Echinocandins的特点作用于真菌细胞壁的葡聚糖合成酶对几种重要的条件致病性真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲菌属但对隐球菌属无效①葡聚糖成分少②坚厚的细胞壁，药物不易渗入③对隐球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差棘白霉素类抗真菌药物2021/3/3071Echinocandins的特点棘白霉2021/3/3072抗真菌作用（棘白菌素类）:抗菌谱相对窄,对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强;对曲菌属、肺孢子菌具抑菌作用;对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效作用机制

:为真菌细胞壁成分β－1,3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁；与其他抗真菌药无交叉耐药适应证：侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者。剂量：第一日70mg，此后每日50mg，静滴1h，疗程1个月；每日最高剂量不超过100mg。不良反应：发生率＞1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等；实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等

卡泊芬净2021/3/3072抗真菌作用（棘白菌素类）:抗菌谱相对窄2021/3/3073药代动力学:

口服不吸收,静滴后t1/29-11h,蛋白结合率97％ 在肝内代谢，尿中排出41％(原形1.4%)，粪便中34％注意事项:

本品不可与其他药物或含葡萄糖的溶液混输。 本品不能透析清除 本品不可与环孢素同用，因可引起肝酶增高;

卡泊芬净2021/3/3073药代动力学:卡泊芬净2021/3/30742021/3/30742021/3/3075曲霉已成为引起免疫缺陷致命感染的一种重要病原侵袭性真菌病的治疗:美国感染病协会治疗指南2008年版ThomasJ.etal.ClinInfect.Dis.2008;46:327–602021/3/3075曲霉已成为引起免疫缺陷侵袭性真菌病的治2021/3/3076曲霉病发病率升高,严重威胁着人类的生命曲霉病的早期诊断仍十分困难,但已出现较多方法新抗真菌药物的出现2008年IDSA曲霉病诊治指南2021/3/3076曲霉病发病率升高,严重威胁着人类的生命2021/3/30772008IDSA指南

——经验性治疗和抢先治疗的定义经验性治疗:在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗7d无效者,或起初有效但3～7d后再出现发热，在积极寻找病因的同时，经验性应用抗真菌治疗。

抢先治疗:

对已有真菌感染迹象但尚无临床表现的患者进行抗真菌治疗。ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–602021/3/30772008IDSA指南

——经验性治疗2021/3/30782008IDSA指南

——确诊、经验性和抢先治疗的推荐确诊曲霉病治疗中,威凡是一线用药,但卡泊芬净可作为替代备选治疗方案曲霉病的经验性治疗和抢先治疗中，推荐使用伏立康唑或者卡泊作为一线治疗ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60Echinocandinsispreferredchoice2021/3/30782008IDSA指南

——确诊、经验2021/3/3079

通常我们推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周;在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散.在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便.在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).同济大学附属同济医院

TONGJIHOSPITALOFTONGJIUNIVERSITY侵袭性肺曲霉病治疗指南2021/3/3079通常我们推荐侵袭性肺曲霉病的疗2021/3/3080经验性抗真菌治疗策略未发病出现体征和临床症状典型的侵袭性真菌感染后遗症预防性治疗经验性治疗确诊治疗危险逐层降低Walsh,T.Treatmentofaspergillosis:clinicalpracticeguidelineoftheinfectiousdiseasessocietyofAmerica.ClinicalinfectiousDisease.2008:46:327-602021/3/3080经验性抗真菌治疗策略未发病出现体征和临2021/3/3081DelayinStartofAntifungalTreatment(hours)PercentHospitalMortality治疗时机—越早越好在第一次血培养结果阳性12小时内给予抗真菌治疗,可显著降低念珠菌菌血症患者死亡率ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,49(9):3640–36452021/3/3081DelayinStartofA2021/3/3082咯血是侵袭性肺曲霉病的严重并发症,外科切除可能是清除病灶唯一的办法.

侵袭性肺曲霉病治疗指南-咯血2021/3/3082侵袭性肺曲霉病治疗指南2021/3/3083感染类型外科操作备注肺部病灶接近大血管或心包肺部病灶切除可阻止肺部病灶侵蚀大血管和心包心包炎心包切除术心包切除术减少了心脏周围的真菌负荷量并且防止包填塞邻近肺部病灶侵蚀胸壁肺部病灶切除病灶切除可缓解疼痛并防止发生胸膜皮肤瘘曲霉性脓胸胸腔置管引流减少胸腔内的真菌负荷单个空洞引起的持续喀血空洞切除术可防止出血性喀血;其它治疗喀血的措施包括相应血管的栓塞术和烧灼术;然而,出血可能会复发皮肤和皮肤软组织感染清创术,广泛外科切除术如果有指征,清创和切除的范围需要进行外科评价静脉导管和人工装置的感染去除导管和人工装置去除感染的导管和人工装置有明确的清除效果心内膜炎赘生物和感染瓣膜切除术赘生物可发生于瓣膜或心脏内壁尚;单个心脏内壁病灶是可切除的,尤其当赘生物有柄时骨髓炎感染骨的清创术对坏死和感染的骨质清创可减少真菌负荷,并且提高药物渗透性;外科判断决定清创范围鼻窦炎感染组织的切除切除的范围可从无需切除到广泛切除,主要取决于外科判断脑部病灶感染组织的切除切除的范围可从无需切除到广泛切除,主要取决于部位、神经系统后遗症、易接近性和外科判断侵袭性曲霉病治疗指南-外科2021/3/3083感染类型外科操作备注肺部病灶接近大血管2021/3/3084伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系统性治疗(A-II).对伏立康唑不能耐受或治疗无效的患者,推荐伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB(B-III).有联合应用伏立康唑和卡泊芬净治疗中枢神经系统曲霉病的,但至今为止只有很少数据.外科切除病灶可以改善预后.积极处理邻近组织的感染如鼻窦或椎体感染也是治疗的一个重要部分.对CNS曲霉病不推荐鞘内注射或病灶内注射抗真菌药物(B-III).硬膜外曲霉是CNS曲霉病的一种少见表现,通常起源于椎体脓肿向硬脑膜侵犯.它的标准治疗方案为系统性抗真菌治疗和外科引流.曲霉病治疗指南-CNS感染2021/3/3084伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系2021/3/3085鼻窦曲霉病分为侵袭性和非侵袭性两种.对侵袭性鼻腔鼻窦曲霉病的治疗原则主要采取药物(初始应以伏立康唑治疗(B-III)).治疗和外科干预联合应用.但在粒缺患者中行大范围切除或反复切除可增加病死率.在切除感染病灶后,两性霉素B局部冲洗常被用来作为系统性抗真菌治疗的辅助治疗.免疫抑制状态的逆转对于成功治疗这种感染以及防止向中枢侵犯和散播至关重要.曲霉病治疗指南-鼻窦曲霉病2021/3/30852021/3/3086在人工瓣膜感染瓣膜置换术后由于存在感染复发的可能,强烈建议应用三唑类药物进行终生抗真菌治疗,如口服伏立康唑或泊沙康唑(C-III).曲霉性心内膜炎的治疗基石是抗真菌治疗联合外科切除感染瓣膜或病灶.曲霉性心脏感染的预后很差.曲霉病治疗指南-心脏感染2021/3/3086曲霉病治疗指南-心脏感染2021/3/3087Thanks!2021/3/3087Thanks!2021/3/3088侵袭性真菌感染的诊断与治疗

2021/3/301侵袭性真菌感染的诊断与治疗2021/3/3089主要内容真菌感染的流行病学概况病原菌的分类侵袭性真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点2021/3/302主要内容真菌感染的流行病学概况2021/3/3090真菌感染的流行病学概况念珠菌仍然是院内感染的主要病原菌。许多感染是由多种念珠菌感染引起,而不仅只是白色念珠菌。念珠菌血症以白色念珠菌为主,但有下降趋势，其他非白念如:近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌占总病例约50%。非白色念珠菌（如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌）对常用抗真菌药耐药（如氟康唑等）。2021/3/303真菌感染的流行病学概况念珠菌仍然是院内感2021/3/3091院内真菌感染病原学分析NNISData,1980-19901.3%曲霉菌属白色念珠菌其他念珠菌属13.1%其他真菌念珠菌属（尤其白色念珠菌）仍为主要致病真菌2021/3/304院内真菌感染病原学分析NNIS2021/3/3092一项自1999-2003年,对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果非白色念珠菌感染发病率显著增加ViscoliCetal.ClinInfectDis.2006;28:1071-1079.20年前,非白色念珠菌的发病仅为20%2021/3/305一项自1999-2003年,对ICU2021/3/3093真菌感染的流行病学概况新真菌出现:如新月孢子菌属,毛孢子菌属,链格孢子菌属，Drechslers菌属，Prendallescherie菌属等耐药真菌株增多（尤对AmB，制霉菌素）近30年系统性真菌感染的发病率约增加3-5倍。已成为院内感染及危重病人死亡的重要原因。2021/3/306真菌感染的流行病学概况新真菌出现:如新月2021/3/309450001000015000200002500019801985199019952000*********************Fungiascausesofsepsis,1979-2000DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000

No.ofcasesYearSource:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-542021/3/30750001000015000200002

中华医学杂志2003;83（5）病例来源:北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人,其中134例SFI我国真菌感染发病情况变化趋势中华医学杂志2003;83（5）病例来源:北京协和2021/3/3096主要致病性真菌分类霉菌（mold）——组织内、培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属、结合菌、青霉菌属等。酵母菌（yeasts）——以芽殖为主,多数为单细胞的一类真菌,在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、孢子菌属、酵母属。双相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等类真菌:肺孢子菌、努卡氏菌、放线菌等。2021/3/309主要致病性真菌分类霉菌（mold）——组2021/3/3097真菌按病原菌的致病力分类致病性真菌:本身具有致病性,包括组织浆胞菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足分枝菌（足癣菌）和孢子丝菌等。条件致病性真菌:有念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、毛霉属、青霉菌、放线菌属、奴卡菌属等,此类真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染。2021/3/3010真菌按病原菌的致病力分类致病性真菌:本2021/3/3098酵母属2021/3/3011酵母属2021/3/3099霉菌2021/3/3012霉菌2021/3/3010037℃–酵母相27℃–菌丝相双相真菌-组织胞浆菌2021/3/301337℃–酵母相27℃–菌丝相双相真菌-2021/3/30101常见的致病真菌2021/3/3014常见的致病真菌2021/3/30102C.glabrataC.tropicalisC.albicansC.krusei念珠菌Candida2021/3/3015C.glabrataC.tropi2021/3/30103侵袭性念珠菌感染的特征特征不明显发热:各种抗菌治疗无效,或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热发热伴皮疹和肌肉触痛,干咳肝脾多发小脓肿脉络膜视网膜炎鹅口疮非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍，不明原因的精神或神志障碍2021/3/3016侵袭性念珠菌感染的特征特征不明显2021/3/30104脉络膜视网膜炎

粘膜皮肤病变深部侵袭播散念珠菌感染的特征2021/3/3017脉络膜视网膜炎粘膜皮肤病变深部侵袭2021/3/30105肺部念珠菌感染的影像学表现X线胸片表现包括结节与单侧或双侧肺片状实变影2021/3/3018肺部念珠菌感染的影像学表现X线胸片表现2021/3/30106肺部念珠菌感染的影像学表现高分辨率CT示:结节、磨砂玻璃样及片状实变影。结节多为3mm到数厘米大小,可光滑也可不规则,由于出血，结节周围可环绕磨砂玻璃样“晕征”。这些表现提示坏死性支气管肺炎的存在。偶尔可见粟粒结节。念珠菌病两肺磨玻璃样实变2021/3/3019肺部念珠菌感染的影像学表现高分辨率CT2021/3/30107隐球菌纯培养的镜下形态显示新生隐球菌的酵母被一个很宽的荚膜包围的脑脊液的印度墨水染色标本显示带荚膜酵母的切片(粘蛋白卡红染色)2021/3/3020隐球菌纯培养的镜下形态显示新生隐球菌的2021/3/30108隐球菌印度墨汁染色所见脑脊液中的隐球菌荧光染色所见脑脊液中的隐球菌2021/3/3021隐球菌印度墨汁染色所见脑脊液中的隐球菌2021/3/30109新型隐球菌新型隐球菌,是17种隐球菌中的一种;1951年Emmons从土壤、鸽粪中分离到;是一种腐生寄生菌,主要存在于土壤、灰尘、植物、昆虫、腐烂水果中；主要侵犯中枢神经、肺、皮肤，对胸膜和肺组织有一定的亲和力；少数为原发性肺脏感染。2021/3/3022新型隐球菌新型隐球菌,是17种隐球菌中2021/3/30110肺隐球菌病影像学表现包括单个或多个结节或肿块影,大小约2～10cm,常伴有界限模糊的实变影和弥漫性网状阴影。约10％的结节内可见空洞。有时可见弥漫性病变，包括粟粒样阴影，免疫功能低下的病人可见肿大淋巴结和空洞阴影。2021/3/3023肺隐球菌病影像学表现包括单个或多个结2021/3/30111高分辨率CT示支气管周围与胸膜下实变影伴有双侧胸膜增厚。

肺隐球菌病影像学表现2021/3/3024高分辨率CT示支气管周围与胸膜下实变影2021/3/30112Blankophor(©G.Armstrong,HopeHospital,Manchester.(©O.ZimmermanandR.Ruchel,Gottingen,Germany)曲霉菌Aspergillus2021/3/3025Blankophor(©G.Arm2021/3/30113病理特征:曲霉菌丝侵入血管,导致血栓、坏死、出血性梗死侵入性肺曲霉病（IPA）的特征

临床表现

吸入,肺脏常为原发感染部位病初25-33％患者无症状早期症状:干咳、发热、轻度胸痛咯血、呼吸困难胸膜摩擦音副鼻窦受累病情进展迅速远处播散:脑、皮肤

胸部CT可有特征性表现2021/3/3026病理特征:曲霉菌丝侵入血管,导致血栓2021/3/30114IPA的影像学特征－演变过程晕环征D0-5新月形空泡征D10-20实变D

5-10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-92021/3/3027IPA的影像学特征－演变过程晕环征新月2021/3/30115曲霉菌感染影像学表现－曲霉菌球空洞内肿块,通常位于肺上叶。肿块易于辨认因为肿块与洞壁间可见新月形气腔。在病人变换体位时,常可见霉菌球改变位置。不规则外形或海绵状霉菌球较少见。曲霉菌球:胸部高分辨率CT扫描冠状重组影像示一大型软组织肿块(箭)位于左肺上叶的空洞内。曲霉菌球与空洞壁间可见新月形的气腔。同时注意左上肺支气管扩张与体积变小。2021/3/3028曲霉菌感染影像学表现－曲霉菌球空洞内肿2021/3/30116曲霉菌感染影像学表现－ABPA高分辨率CT(1.5mm)示双侧肺上叶扩张的支气管内黏液嵌塞(箭)。一些通畅的扩张支气管(空箭)也很明显,左肺上叶体积减小。肺实质内与嗜酸性细胞浸润有关的游走性实变影。支气管扩张及黏液栓塞形成,可见分支状“Y”形或“V”形(“指套征”)阴影,主要累及肺上叶。2021/3/3029曲霉菌感染影像学表现－ABPA高分辨率2021/3/30117IPA的影像学特征－血管侵袭性IPA胸片示右肺上叶外带肺实变影。6天后胸片示肺实变内一新月形空气影(箭)。病人30岁,男性,患急性骨髓性白血病。2021/3/3030IPA的影像学特征－血管侵袭性IPA2021/3/30118IPA的影像学特征－血管侵袭性IPA高分辨率CT像(1.0mm层厚)示边界不规则的结节影伴相邻肺磨砂玻璃样影(CT晕征)(箭)2021/3/3031IPA的影像学特征－血管侵袭性IPA2021/3/30119IPA的影像学特征－曲霉菌性支气管炎右中叶高分辨率CT(1.0mm层厚)像示片状支气管周围肺实变小叶中心性小结节,与分支状线样结构(箭)。平高分辨率CT(1.0mm层厚)示支气管周围肺片状实变小叶中心性小结节,与分支状线样结构(箭)双肺下叶可见空洞形成2021/3/3032IPA的影像学特征－曲霉菌性支气管炎右2021/3/30120IPA的影像学特征－慢性坏死性曲霉菌病增强CT(7mm层厚)示左肺上叶弥漫性实变。可见空洞,空洞内含有气体与低密度软组织(箭)。还可见胸膜增厚(空箭)2021/3/3033IPA的影像学特征－慢性坏死性曲霉菌病2021/3/30121侵入性肺曲霉病（IPA）的特征2021/3/3034侵入性肺曲霉病（IPA）的特征2021/3/30122肺部真菌感染的CT表现类型结节实变磨玻璃样变晕轮征新月征2021/3/3035肺部真菌感染的CT表现类型结节2021/3/30123IPA的CT特征－演变过程晕轮征D0-5新月形空泡征D10-20实变D5-10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-92021/3/3036IPA的CT特征－演变过程晕轮征新月形2021/3/30124树枝发芽征（Tree-in-bud）晕轮征（halosign）结节征2021/3/3037树枝发芽征（Tree-in-bud）晕2021/3/301252021/3/30382021/3/30126晕轮征多见于肺部真菌感染,具有一定的特异性,但应注意也可见于细菌和病毒感染鉴别念珠菌和曲霉菌感染，晕轮征无特异作用磨玻璃样变等影像征不具有特异性肺部真菌感染诊断时应结合临床症状、体征等，并注意排除其他感染、肿瘤浸润等影像学检查注意事项2021/3/3039晕轮征多见于肺部真菌感染,具有一定的特2021/3/30127主要内容基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点2021/3/3040主要内容基本概念2021/3/30128拟诊临床诊断确诊宿主因素临床特征真菌学组织学侵袭性真菌病诊断要点2021/3/3041拟诊临床诊断确诊宿主因素临床特征真菌学2021/3/30129

对拟诊的新观点2008IDSA宿主因素临床特征+真菌学或宿主因素临床特征+特征性表现但无真菌学依据

过去现在ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–3602021/3/3042对拟诊的新观点2021/3/30130宿主因素1.外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数<0.5×109/L，且持续>10d⑥持续应用类固醇激素3周以上⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征2.T>38℃或<36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（>10d）②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗③有侵袭性真菌感染病史④患有艾滋病宿主因素2021/3/3043宿主1.外周血中性粒细胞减少，中性粒2021/3/30131侵袭性真菌病主要宿主因素多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭COPD血液恶性肿瘤患者广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的宿主因素曲霉/念珠菌感染的宿主因素念珠菌感染的宿主因素严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU2021/3/3044侵袭性真菌病主要宿主因素多部位念珠菌定2021/3/30132临床特征主要特征1.侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影象像学特征:早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数天后病灶周围可出现晕轮征约10-15d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征次要特征2.肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症1.肺部感染的症状和体征2.影像学出现新的肺部浸润影3.持续发热96小时,经积极的抗菌治疗无效临床特征2021/3/3045临床主要特征1.侵袭性肺曲霉感染的胸2021/3/30133主要内容基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点2021/3/3046主要内容基本概念2021/3/30134拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPFIIPFI防治策略1.一般预防2.靶向预防3.拟诊治疗4.临床诊断治疗5.确诊治疗临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素IPFI的诊治流程2021/3/3047拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPF2021/3/30135主要内容基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点2021/3/3048主要内容基本概念2021/3/30136多烯类:两性霉素B及其含脂复合制剂、制霉菌素唑类咪唑类:酮康唑、咪康唑、克霉唑等三唑类（吡咯类）:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等其它类:

氟胞嘧啶、灰黄霉素、外用药等棘白霉素类（多肽类）:卡泊芬净、米卡芬净等中草药类:

大蒜素、土陈皮、黄连、黄柏、鱼腥草等抗真菌药物的分类2021/3/3049多烯类:两性霉素B及其含脂复合制剂、制2021/3/301372000年后上市的新抗真菌药2021/3/30502000年后上市的新抗真菌药2021/3/301382021/3/30512021/3/30139真菌细胞膜的磷脂双层真菌细胞壁b-(1,3)-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖合成酶麦角固醇抗真菌药物的作用机制多烯类(两性霉素B)与固醇结合棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净)抑制酶发挥作用唑类(氟康唑、伏立康唑等)抑制负责合成的CYP-450酶2021/3/3052真菌细胞膜的磷脂双层真菌细胞壁b-(12021/3/30140

真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净白念 热带念 近平滑念克柔念光滑念 新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉镰刀霉*

ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu,2003*复方新诺明（TMPco）目前是最佳方案***常用抗真菌药物的敏感性2021/3/3053真菌两性霉素B2021/3/30141惟一真正脂质体的只有安必素（Ambisome）,其余皆不是真正的脂质体两性霉素B微脂粒AmBisome®两性霉素B脂质体Abelcet®两性霉素B胶态分散体Amphocil®/安浮特克®AdaptedfromDr.JPDonnelly’sslides多烯类抗真菌药物－两性霉素B及其脂质体2021/3/3054惟一真正脂质体的只有安必素（Ambis2021/3/30142

多烯类抗真菌药物－两性霉素B抗菌谱广,对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不良反应多,肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量多数念珠菌感染:0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌:1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d2021/3/3055多烯类抗真菌药物－两性霉素B抗菌谱广2021/3/30143

优点

抗真菌谱广,疗效确切耐药真菌少,半衰期长(24h)可一日一次用药缺点

蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液， 毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增，“天花板”效应 输注时需避光进行，时间为2-4小时，有时甚至24小时多烯类抗真菌药物－两性霉素B2021/3/3056优点多烯类抗真菌药物－两性霉素2021/3/30144多烯类抗真菌药物不良反应2021/3/3057多烯类抗真菌药物不良反应2021/3/30145主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成唑类药物抑制麦角固醇合成,麦角固醇是许多致病性真菌菌种细胞膜的主要固醇结构。麦角固醇的缺乏以及固醇前体物质的积累增加了膜渗透性并抑制真菌生长。唑类抗真菌药还能够抑制哺乳动物CYP-依赖的酶,影响激素合成和药物代谢。这种作用导致唑类抗真菌药与其它通过CYP系统代谢的药物之间很有可能出现临床显著的药物-药物相互反应-这是一种治疗并发症咪唑类: 酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑， （后三者口服吸收差，目前均作为局部用药）三唑类:

氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑吡咯类抗真菌药物2021/3/3058主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成吡2021/3/30146唑类抗真菌药物－氟康唑安全性好,对大多数念珠菌有效克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性氟康唑对霉菌无效对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者,氟康唑仍然是一个理想的选择2021/3/3059唑类抗真菌药物－氟康唑安全性好,对大多2021/3/30147抗菌谱实用:对白色、热带、近平滑念珠菌最好;对隐球菌很好;

对克柔、光滑念珠菌差；

对曲菌无效。可穿透血脑屏障,可透入眼球。半衰期长:30小时左右,每日用药一次。口服、静脉用药，效价相同。为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药唑类抗真菌药物－氟康唑2021/3/3060抗菌谱实用:对白色、热带、近平滑念珠菌2021/3/30148IDSA(2009年)念珠菌病治疗指南推荐意见

——念珠菌血症及疑似念珠菌病侵袭性念珠菌病治疗首选备选备注念珠菌血症非粒缺患者(成人)氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)；或棘白菌素两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日；或两性霉素B0.5-1mg/kg/日；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治疗2次后换为200mg(3mg/kg)bid棘白菌素适应于中重度至重度及曾使用过三唑类药物的患者。首次阴性血培养和临床症状及体征缓解后继续治疗14天粒缺患者棘白菌素或两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治疗2次后换为200mg(3mg/kg)bid氟康唑适用于未使用过三唑类药物的非重症患者疑似念珠菌病(经验性抗真菌治疗)非粒缺患者同非粒缺患者的念珠菌血症两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日；或两性霉素B0.5-1mg/kg/日棘白菌素适应于中重度至重度和/或曾使用过三唑类药物患者。疗程尚未确定，但若培养和/或