美国心衰管理指南更新要点优秀案例课件

美国心衰管理指南更新要点美国心衰管理指南更新要点1（优选）美国心衰管理指南更新要点（优选）美国心衰管理指南更新要点217年指南对B、C级证据级别进一步细分B-R：随机B-NR：非随机C-LD：有限数据C-EO：专家观点YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.17年指南对B、C级证据级别进一步细分B-R：随机Yancy32017ACC/AHA/HFSA心衰指南要点生物标志物重要并发症药物治疗2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要点生物标志物重要4心脏原因非心脏原因心衰(包括右心室综合征)急性冠脉综合征心肌病，包括左室肥厚瓣膜性心脏病心包疾病心房颤动心肌炎心脏手术心脏复律心肌毒性药物(包括化疗药物)高龄贫血肾衰肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暂停，重度肺炎肺动脉高血压危重症细菌性脓毒症严重烧伤指南指出：多种原因均可引起利钠肽水平升高YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.心脏原因非心脏原因心衰(包括右心室综合征)高龄指南指出：多种5生物标志物可用于预防心衰对存在心衰风险的患者，推荐基于利钠肽进行筛查，然后开展包括心血管专科医生优化指南指导药物治疗(GDMT)在内的团队管理，从而预防左室收缩或舒张功能不全或新发心衰。(IIa,B-R)更新：新证据提示利钠肽筛查和早期干预也许可以预防心衰YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物标志物可用于预防心衰对存在心衰风险的患者，推荐基于利钠肽6生物标志物可用于诊断心衰对于存在呼吸困难的患者，推荐测定利钠肽，以诊断或排除心衰(I,A)(修订)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物标志物可用于诊断心衰对于存在呼吸困难的患者，推荐测定利钠7生物标志物可用于预测预后或附加风险分层预测预后进一步危险分层推荐慢性心衰患者测量BNP或NT-proBNP来明确预后或疾病的严重程度推荐急性失代偿性心衰患者在入院时测量基线利钠肽和/或心脏肌钙蛋白以明确预后修订推荐患者在心衰住院期间测量出院前利钠肽水平以明确出院后预后情况对于慢性心衰患者，测定其他临床可用的指标，例如心肌损伤或纤维化的生物标志物，可用于进一步危险分层更新修订延续13年指南推荐YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物标志物可用于预测预后或附加风险分层预测预后进一步危险分层8沙库巴曲/缬沙坦2D结构1美国心衰管理指南更新要点对于慢性HFrEF患者，推荐给予RAS抑制剂(ACEI[I,A]、ARB[I,A]、ARNI[I,B-R])联合基于证据的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率(更新)*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素-1,BNPCirculation.沙库巴曲缬沙坦的3D结构1,4YancyCW,etal.BlochandBasile.McMurray,etal.推荐使用RAS抑制剂(ACEI、ARB、ARNI)及伊伐布雷定治疗YancyCW,etal.对存在心衰风险的患者，推荐基于利钠肽进行筛查，然后开展包括心血管专科医生优化指南指导药物治疗(GDMT)在内的团队管理，从而预防左室收缩或舒张功能不全或新发心衰。Circulation.HFpEFC期的药物治疗(二)2017Apr28.血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)—沙库巴曲缬沙坦同时作用于利钠肽系统和RAAS0mEq/L)，或许可以考虑醛固酮受体拮抗剂以减少入院风险指南对各种生物标志物在心衰各阶段的应用指征也有详细推荐YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.心衰A/B期心衰C/D期急性心衰/住院心衰危险预防诊断BNP或NT-proBNP(IIa级推荐)BNP或NT-proBNP(I级推荐)BNP或NT-proBNP(I级推荐)BNP或NT-proBNP(I级推荐)BNP或NT-proBNP及肌钙蛋白(I级推荐)评估预后或进一步危险分层其它心肌损伤或纤维化标志物*(IIb级推荐)出院前BNP或NT-proBNP(IIa级推荐)门诊新发呼吸困难患者NYHAII-IV急性呼吸困难急诊诊治ADHF住院治疗其它心肌损伤或纤维化标志物*(IIb级推荐)生物标志物的应用指征*包括可溶性ST2受体、半乳凝素-3、高敏肌钙蛋白沙库巴曲/缬沙坦2D结构1YancyCW,etal.9小结多种原因均可引起利钠肽水平升高生物标志物可用于预防心衰、诊断心衰、预测预后或附加风险分层指南对各种生物标志物在心衰各阶段的应用指征也有详细推荐小结多种原因均可引起利钠肽水平升高102017ACC/AHA/HFSA心衰指南要点生物标志物重要并发症药物治疗2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要点生物标志物重要11HFrEFC期药物治疗推荐(一)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.对于慢性HFrEF患者，推荐给予RAS抑制剂(ACEI[I,A]、ARB[I,A]、ARNI[I,B-R])联合基于证据的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率(更新)HFrEFC期药物治疗推荐(一)YancyCW,eta12HFrEFC期药物治疗推荐(二)ARNIYancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.对于NYHAII或III级，能够耐受ACEI或ARB的慢性有症状的HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI或ARB，以进一步降低发病率和死亡率(更新)ARNI不应与ACEI同时使用，在从ACEI转换为ARNI时，距离ACEI最后一次用药时间至少间隔36h(更新)ARNI不应用于有血管性水肿病史的患者(更新)HFrEFC期药物治疗推荐(二)ARNIYancyCW,13

沙库巴曲缬沙坦是首个

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)

沙库巴曲缬沙坦是一种新型药物，可同时抑制NEP和阻断AT1R1-3沙库巴曲缬沙坦是以下两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物晶体：2,3沙库巴曲–一种前体药物，进入体内后代谢成活性NEP抑制剂LBQ657缬沙坦

–AT1R阻断剂沙库巴曲缬沙坦

的3D结构1,4

AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI=angiotensinreceptor-neprilysininhibitor;血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；NEP=脑啡肽酶BlochandBasile.JClinHypertens2010;12:809–12Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–14LangenickelandDole.DrugDiscovToday:TherStrateg012;9:e131–9Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6

沙库巴曲缬沙坦是首个

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(AR146沙库巴曲缬沙坦沙库巴曲/缬沙坦

2D结构1沙库巴曲缬沙坦经化学反应结合而成，最小晶体结构单元由以下组成26个沙库巴曲分子(阴离子)6个缬沙坦分子(阴离子)18个钠离子(阳离子)15个水分子缬沙坦的分子基团与沙库巴曲的分子基团以氢键相结合电子显微镜下的晶体形态形态是超薄六边形晶体组成的白色晶体粉末沙库巴曲缬沙坦是一种新型的盐复合物晶体NovartisDataonFile:沙库巴曲缬沙坦Investigator’sBrochureEdition16,March25,2015;Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6;电子显微镜下的沙库巴曲缬沙坦晶体形态2

6沙库巴曲缬沙坦沙库巴曲/缬沙坦2D结构1沙库巴曲缬沙15ANP,BNP,CNP,或许可以考虑使用ARB来减少HFpEF患者的入院风险推荐慢性心衰患者测量BNP或NT-proBNP来明确预后或疾病的严重程度McMurrayetal.沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低依那普利(n=4212)80(95%CI:0.YancyCW,etal.肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暂停，重度肺炎LangenickelandDole.6个沙库巴曲分子(阴离子)2012:53:275–276.McMurrayetal.1999;341:577–85;Circulation.对于已经遵循指南进行治疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHAII或III级，LVEF≤35%)，在已经接受最大耐受剂量的β受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率≥70bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)Circulation.2017Apr28.HFrEFC期的药物治疗ACEI或ARB联合GDMT推荐的β受体阻滞剂；血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)—沙库巴曲缬沙坦同时作用于利钠肽系统和RAAS

血管舒张↓血压↓交感神经活性↓醛固酮分泌↓心肌纤维化↓心肌肥大↓利钠/利尿非活性片段脑啡肽酶ANP,BNP,CNP,其他血管活性肽*AT1R血管收缩↑血压↑交感神经活性↑醛固酮分泌↑心肌纤维化↑心肌肥大↑水钠潴留血管紧张素原(肝脏分泌)AngIAngIIRAAS沙库巴曲缬沙坦沙库巴曲

(AHU377;前体药物)抑制增强LBQ657(NEP抑制剂)OHOHNOHOO缬沙坦NNHNNNOOHO*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素-1,BNPANP=心房利钠肽;BNP=B型利钠肽;CNP=C型利钠肽;NEP=脑啡肽酶;1.LevinER,etal.Natriureticpeptides.NEnglJMed.1998;339:321–8;2.NathisuwanS,TalbertRL.Pharmacotherapy.2002;22:27–42;3.SchrierRW,AbrahamWT.NEnglJMed.1999;341:577–85;4.LangenickelH,DoleWP.DrugDiscoveryToday:TherStrateg.2012;9:e131–e135;5.FengL,etal.TetrahedronLetters.2012:53:275–276.ANP,BNP,CNP,血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(16PARADIGMHF研究

ProspectivecomparisonofARNIwithACEItoDetermineImpactonGlobalMortalityandmorbidityinHeartFailure

主要终点：心血管死亡或因心衰住院复合终点累积发生率17PARADIGMHF研究

Prospectivecomp研究设计1周1-2周2-4周单盲导入期双盲期N=8442(1:1随机分配)依那普利10mgBID100mgBID200mgBID依那普利10mgBID(n=4212)沙库巴曲缬沙坦200mgBID(n=4187)驱动性结局(心血管死亡)：中位随访27个月停用既往ACEI/ARB主要终点：心血管死亡或住院的复合终点McMurrayJJ,etal.NEnglJMed.2014Sep11;371(11):993-1004.研究设计1周1-2周2-4周单盲导入期双盲期N=8442(累积主要终点发生率418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236沙库巴曲缬沙坦依那普利具有风险的患者随机后时间(天)HR=0.80(95%CI:0.73-0.87)P<0.00100.13607201080018054090012600.20.30.40.5主要终点：

沙库巴曲缬沙坦较ACEI(依那普利)进一步降低主要终点风险20%McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004沙库巴曲缬沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)20%累积主要终点发生率41873922366330182257119累积f发生率累积f发生率沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低心血管死亡风险20%、首次因心衰住院风险21%McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004心血管死亡风险

首次因心衰住院风险

36072010800180540900126000.20.40.30.1随机后时间(天)HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.0011005994418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236具有风险的患者随机后时间(天)36072010800180540900126000.20.40.30.1HR=0.80(95%CI:0.71-0.89)P<0.001418742124056405138913860328232312478241017161726280279沙库巴曲缬沙坦依那普利具有风险的患者沙库巴曲缬沙坦依那普利沙库巴曲缬沙坦依那普利20%21%36072010800180540900126000.20.1HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.001沙库巴曲缬沙坦依那普利21%累积f发生率累积f发生率沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低M20随机治疗期间的不良事件*随机治疗期间的不良事件,n(%)沙库巴曲缬沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)P值低血压症状性588(14.0)388(9.2)<0.001症状性且收缩压＜90mmHg112(2.7)59(1.4)<0.001血清肌酐升高≥2.5mg/dL139(3.3)188(4.5)0.007≥3.0mg/dL63(1.5)83(2.0)0.10血清钾升高>5.5mmol/L674(16.1)727(17.3)0.15>6.0mmol/L181(4.3)236(5.6)0.007咳嗽474(11.3)601(14.3)<0.001血管性水肿†未治疗或仅用抗组胺药物10(0.2)5(0.1)0.19未住院，使用儿茶酚胺类或糖皮质激素6(0.1)4(0.1)0.52住院无气道阻塞3(0.1)1(<0.1)0.31气道阻塞00---*随机分组后任何时间预设安全性事件的分析结果。永久停用研究药物的患者数如下：低血压，沙库巴曲缬沙坦组36例(0.9%)，依那普利组29例(0.7%)(P=0.38)；肾损害，分别为29例(0.7%)和59例(1.4%)(P=0.002)；高钾血症，分别为11例(0.3%)和15例(0.4%)(P=0.56)。†血管性水肿由专家委员会在盲态下裁定。沙库巴曲缬沙坦较依那普利更少引起咳嗽、高钾血症或肾功能损害，严重血管性水肿未增加McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004随机治疗期间的不良事件*沙库巴曲缬沙坦依那普利(n=421221McMurray,etal.NEnglJMed2014;ePubaheadofprint:DOI:10.1056/NEJMoa1409077.沙库巴曲缬沙坦组因为不良事件停止治疗的患者比依那普利组更少沙库巴曲缬沙坦依那普利停用研究药物的患者(%)P=0.03P=0.38P=0.002McMurray,etal.NEnglJMed22HFrEFC期药物治疗推荐(三)伊伐布雷定对于已经遵循指南进行治疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHAII或III级，LVEF≤35%)，在已经接受最大耐受剂量的β受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率≥70bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期药物治疗推荐(三)伊伐布雷定对于已经遵循指南23HFrEFC&D期治疗流程NYHAII-III,窦律,β受体阻滞剂最大耐受剂量下心率仍≥70bpm伊伐布雷定(CORIIa)第一步进行心衰诊断评估容量负荷情况初始GDMT治疗第二步评估患者是否存在以下情况第三步贯彻GDMT，各方案不互相排斥、无先后次序第四步再次评价症状改善情况第五步考虑进一步治疗HFrEFNYHAI-IV级(C期)ACEI或ARB联合GDMT推荐的β受体阻滞剂；如有必要可添加利尿剂(CORI)NYHAII-IV如估算CrCI>30mL/min&K+<5.0mEq/LNYHAII-IIIACEI或ARB治疗且BP合适*，对ARB或沙库巴曲无禁忌症NYHAIII-IV黑人患者NYHAII-IIILVEF≤35%(生存期>1年，心梗超过40天)NYHAII-IVLVEF≤35%,窦律&QRS≥150ms,LBBB醛固酮受体拮抗剂(CORI)停用ACEI或ARB，改为ARNI治疗(CORI)硝酸异山梨酯(CORI)ICD(CORI)CRT或CRT-D(CORI)顽固性NYHAIII-IV级症状(D期)心衰症状改善姑息治疗(CORI)心脏移植(CORI)LVAD(CORIIa)参与临床试验COR,推荐级别；CrCl,肌酐清除率；CRT-D,心脏再同步治疗装置；GDMT,指南指导的管理及治疗；ICD,植入型心律转复除颤器；LBBB,左束支传导阻滞；LVAD,左心室辅助装置；NSR,正常YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC&D期治疗流程NYHAII-III,窦律,β24HFrEFC期常用药物(一)药物起始剂量最大剂量临床试验中的平均剂量ACEI卡托普利6.25mgTID50mgTID122.7mgQD依那普利2.5mgBID10-20mgBID16.6mgQD福辛普利5-10mgQD40mgQDN/A赖诺普利2.5-5mgQD20-40mgQD32.5-35.0mgQD培哚普利2mgQD8-16mgQDN/A喹那普利5mgBID20mgBIDN/A雷米普利1.25-2.5mgQD10mgQDN/A群多普利1mgQD4mgQDN/AARB坎地沙坦4-8mgQD32mgQD24mgQD氯沙坦25-50mgQD50-150mgQD129mgQD缬沙坦20-40mgBID160mgBID254mgQDARNI沙库巴曲/缬沙坦100mgBID(可能以50mgBID起始治疗)200mgBID375mgQD；YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期常用药物(一)药物起始剂量最大剂量临床试验中25HFrEFC期常用药物(二)其他药物起始剂量最大剂量临床试验中的平均剂量If通道阻滞剂伊伐布雷定5mgBID7.5mgBID6.4mgBID(28天时)6.5mgBID(1年时)醛固酮受体拮抗剂螺内酯12.5-25mgQD25mgQD或BID26mgQD依普利酮25mgQD50mgQD42.6mgQDβ受体阻滞剂比索洛尔1.25mgQD10mgQD8.6mgQD卡维地洛3.125mgBID50mgBID37mgQD卡维地洛CR10mgQD80mgQDN/A琥珀酸美托洛尔CR/XL12.5-25mgQD200mgQD159mgQD硝酸异山梨酯和肼屈嗪固定剂量组合20mg硝酸异山梨酯/37.5mg肼屈嗪TID40mg硝酸异山梨酯/75mg肼屈嗪TID90mg硝酸异山梨酯/~175mg肼屈嗪QD硝酸异山梨酯+肼屈嗪20-30mg硝酸异山梨酯/25-50mg肼屈嗪TID或QD40mg硝酸异山梨酯TID+100mg肼屈嗪TIDN/AYancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期常用药物(二)其他药物起始剂量最大剂量临床试26HFpEFC期的药物治疗(一)应根据现有指南控制HFpEF患者的SBP和DBP，以预防发病对于HFpEF患者，利尿剂可用于改善容量过度负荷所致的症状冠脉疾病患者，尽管遵循了GDMT，症状(心绞痛)或心肌缺血仍会对症状性HFpEF产生不利影响，进行冠脉血运重建是合理的根据现有指南对HFpEF患者的房颤进行管理，对于改善症状性心衰是合理的HFpEF患者使用β受体阻滞剂、ACEI和ARB来控制血压是合理的对于合理选择的HFpEF患者(EF≥45%，BNP升高或1年内因心衰入院，eGFR>30mL/min，肌酐<2.5mg/dL，血钾<5.0mEq/L)，或许可以考虑醛固酮受体拮抗剂以减少入院风险(更新)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFpEFC期的药物治疗(一)应根据现有指南控制HFpEF27HFpEFC期的药物治疗(二)或许可以考虑使用ARB来减少HFpEF患者的入院风险HFpEF患者常规使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制剂来增加活力或改善生活质量，是无效的(更新)HFpEF患者不推荐常规使用营养补充剂YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFpEFC期的药物治疗(二)或许可以考虑使用ARB来减少28Circulation.1999;341:577–85;如有必要可添加利尿剂(CORI)YancyCW,etal.McMurrayetal.4mgBID(28天时)电子显微镜下的晶体形态形态是超薄六边形晶体组成的白色晶体粉末Natriureticpeptides.BlochandBasile.NovartisDataonFile:沙库巴曲缬沙坦Investigator’sBrochureEdition16,March25,2015;*包括可溶性ST2受体、半乳凝素-3、高敏肌钙蛋白ACEI或ARB联合GDMT推荐的β受体阻滞剂；HFpEF患者常规使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制剂来增加活力或改善生活质量，是无效的对于已经遵循指南进行治疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHAII或III级，LVEF≤35%)，在已经接受最大耐受剂量的β受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率≥70bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)YancyCW,etal.推荐慢性心衰患者测量BNP或NT-proBNP来明确预后或疾病的严重程度DrugDiscoveryCirculation.心肌毒性药物(包括化疗药物)5mg/dL，血钾<5.20-40mgQD小结HFrEFC期的药物治疗推荐使用RAS抑制剂(ACEI、ARB、ARNI)及伊伐布雷定治疗指南对HFrEFC&D期治疗流程及C期常用药物剂量也有详细推荐HFpEFC期的药物治疗(两个更新要点)指南有对于合理选择的HFpEF患者(EF≥45%，BNP升高或1年内因心衰入院，eGFR>30mL/min，肌酐<2.5mg/dL，血钾<5.0mEq/L)，或许可以考虑醛固酮受体拮抗剂以减少入院风险HFpEF患者常规使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制剂来增加活力或改善生活质量，是无效的Circulation.小结HFrEFC期的药物治疗292017ACC/AHA/HFSA心衰指南要点生物标志物重要并发症药物治疗2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要点生物标志物重要30沙库巴曲/缬沙坦2D结构1*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素-1,BNPDrugDiscovery0mEq/L)，或许可以考虑醛固酮受体拮抗剂以减少入院风险(IIa,B-R)4mgBID(28天时)指南指出：多种原因均可引起利钠肽水平升高冠脉疾病患者，尽管遵循了GDMT，症状(心绞痛)或心肌缺血仍会对症状性HFpEF产生不利影响，进行冠脉血运重建是合理的80(95%CI:0.CrCl,肌酐清除率；79(95%CI:0.2012;9:e131–e135;缬沙坦的分子基团与沙库巴曲的分子基团以氢键相结合FengL,etal.对于已经遵循指南进行治疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHAII或III级，LVEF≤35%)，在已经接受最大耐受剂量的β受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率≥70bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)NYHAII-III对于已经遵循指南进行治疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHAII或III级，LVEF≤35%)，在已经接受最大耐受剂量的β受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率≥70bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)YancyCW,etal.贫血的管理对于NYHAII-III级心衰伴铁缺乏(铁蛋白<100ng/mL，或者铁蛋白为100-300ng/mL，转铁蛋白饱和度<20%)患者，静脉注射铁替代疗法可能有助于改善功能状态和生活质量(更新)对于心衰和贫血患者，不推荐使用红细胞生成素刺激因子来改善发病率和死亡率(更新)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.沙库巴曲/缬沙坦2D结构1贫血的管理对于NYHAII-31美国心衰管理指南更新要点美国心衰管理指南更新要点32（优选）美国心衰管理指南更新要点（优选）美国心衰管理指南更新要点3317年指南对B、C级证据级别进一步细分B-R：随机B-NR：非随机C-LD：有限数据C-EO：专家观点YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.17年指南对B、C级证据级别进一步细分B-R：随机Yancy342017ACC/AHA/HFSA心衰指南要点生物标志物重要并发症药物治疗2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要点生物标志物重要35心脏原因非心脏原因心衰(包括右心室综合征)急性冠脉综合征心肌病，包括左室肥厚瓣膜性心脏病心包疾病心房颤动心肌炎心脏手术心脏复律心肌毒性药物(包括化疗药物)高龄贫血肾衰肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暂停，重度肺炎肺动脉高血压危重症细菌性脓毒症严重烧伤指南指出：多种原因均可引起利钠肽水平升高YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.心脏原因非心脏原因心衰(包括右心室综合征)高龄指南指出：多种36生物标志物可用于预防心衰对存在心衰风险的患者，推荐基于利钠肽进行筛查，然后开展包括心血管专科医生优化指南指导药物治疗(GDMT)在内的团队管理，从而预防左室收缩或舒张功能不全或新发心衰。(IIa,B-R)更新：新证据提示利钠肽筛查和早期干预也许可以预防心衰YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物标志物可用于预防心衰对存在心衰风险的患者，推荐基于利钠肽37生物标志物可用于诊断心衰对于存在呼吸困难的患者，推荐测定利钠肽，以诊断或排除心衰(I,A)(修订)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物标志物可用于诊断心衰对于存在呼吸困难的患者，推荐测定利钠38生物标志物可用于预测预后或附加风险分层预测预后进一步危险分层推荐慢性心衰患者测量BNP或NT-proBNP来明确预后或疾病的严重程度推荐急性失代偿性心衰患者在入院时测量基线利钠肽和/或心脏肌钙蛋白以明确预后修订推荐患者在心衰住院期间测量出院前利钠肽水平以明确出院后预后情况对于慢性心衰患者，测定其他临床可用的指标，例如心肌损伤或纤维化的生物标志物，可用于进一步危险分层更新修订延续13年指南推荐YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物标志物可用于预测预后或附加风险分层预测预后进一步危险分层39沙库巴曲/缬沙坦2D结构1美国心衰管理指南更新要点对于慢性HFrEF患者，推荐给予RAS抑制剂(ACEI[I,A]、ARB[I,A]、ARNI[I,B-R])联合基于证据的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率(更新)*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素-1,BNPCirculation.沙库巴曲缬沙坦的3D结构1,4YancyCW,etal.BlochandBasile.McMurray,etal.推荐使用RAS抑制剂(ACEI、ARB、ARNI)及伊伐布雷定治疗YancyCW,etal.对存在心衰风险的患者，推荐基于利钠肽进行筛查，然后开展包括心血管专科医生优化指南指导药物治疗(GDMT)在内的团队管理，从而预防左室收缩或舒张功能不全或新发心衰。Circulation.HFpEFC期的药物治疗(二)2017Apr28.血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)—沙库巴曲缬沙坦同时作用于利钠肽系统和RAAS0mEq/L)，或许可以考虑醛固酮受体拮抗剂以减少入院风险指南对各种生物标志物在心衰各阶段的应用指征也有详细推荐YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.心衰A/B期心衰C/D期急性心衰/住院心衰危险预防诊断BNP或NT-proBNP(IIa级推荐)BNP或NT-proBNP(I级推荐)BNP或NT-proBNP(I级推荐)BNP或NT-proBNP(I级推荐)BNP或NT-proBNP及肌钙蛋白(I级推荐)评估预后或进一步危险分层其它心肌损伤或纤维化标志物*(IIb级推荐)出院前BNP或NT-proBNP(IIa级推荐)门诊新发呼吸困难患者NYHAII-IV急性呼吸困难急诊诊治ADHF住院治疗其它心肌损伤或纤维化标志物*(IIb级推荐)生物标志物的应用指征*包括可溶性ST2受体、半乳凝素-3、高敏肌钙蛋白沙库巴曲/缬沙坦2D结构1YancyCW,etal.40小结多种原因均可引起利钠肽水平升高生物标志物可用于预防心衰、诊断心衰、预测预后或附加风险分层指南对各种生物标志物在心衰各阶段的应用指征也有详细推荐小结多种原因均可引起利钠肽水平升高412017ACC/AHA/HFSA心衰指南要点生物标志物重要并发症药物治疗2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要点生物标志物重要42HFrEFC期药物治疗推荐(一)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.对于慢性HFrEF患者，推荐给予RAS抑制剂(ACEI[I,A]、ARB[I,A]、ARNI[I,B-R])联合基于证据的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率(更新)HFrEFC期药物治疗推荐(一)YancyCW,eta43HFrEFC期药物治疗推荐(二)ARNIYancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.对于NYHAII或III级，能够耐受ACEI或ARB的慢性有症状的HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI或ARB，以进一步降低发病率和死亡率(更新)ARNI不应与ACEI同时使用，在从ACEI转换为ARNI时，距离ACEI最后一次用药时间至少间隔36h(更新)ARNI不应用于有血管性水肿病史的患者(更新)HFrEFC期药物治疗推荐(二)ARNIYancyCW,44

沙库巴曲缬沙坦是首个

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)

沙库巴曲缬沙坦是一种新型药物，可同时抑制NEP和阻断AT1R1-3沙库巴曲缬沙坦是以下两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物晶体：2,3沙库巴曲–一种前体药物，进入体内后代谢成活性NEP抑制剂LBQ657缬沙坦

–AT1R阻断剂沙库巴曲缬沙坦

的3D结构1,4

AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI=angiotensinreceptor-neprilysininhibitor;血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；NEP=脑啡肽酶BlochandBasile.JClinHypertens2010;12:809–12Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–14LangenickelandDole.DrugDiscovToday:TherStrateg012;9:e131–9Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6

沙库巴曲缬沙坦是首个

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(AR456沙库巴曲缬沙坦沙库巴曲/缬沙坦

2D结构1沙库巴曲缬沙坦经化学反应结合而成，最小晶体结构单元由以下组成26个沙库巴曲分子(阴离子)6个缬沙坦分子(阴离子)18个钠离子(阳离子)15个水分子缬沙坦的分子基团与沙库巴曲的分子基团以氢键相结合电子显微镜下的晶体形态形态是超薄六边形晶体组成的白色晶体粉末沙库巴曲缬沙坦是一种新型的盐复合物晶体NovartisDataonFile:沙库巴曲缬沙坦Investigator’sBrochureEdition16,March25,2015;Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6;电子显微镜下的沙库巴曲缬沙坦晶体形态2

6沙库巴曲缬沙坦沙库巴曲/缬沙坦2D结构1沙库巴曲缬沙46ANP,BNP,CNP,或许可以考虑使用ARB来减少HFpEF患者的入院风险推荐慢性心衰患者测量BNP或NT-proBNP来明确预后或疾病的严重程度McMurrayetal.沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低依那普利(n=4212)80(95%CI:0.YancyCW,etal.肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暂停，重度肺炎LangenickelandDole.6个沙库巴曲分子(阴离子)2012:53:275–276.McMurrayetal.1999;341:577–85;Circulation.对于已经遵循指南进行治疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHAII或III级，LVEF≤35%)，在已经接受最大耐受剂量的β受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率≥70bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)Circulation.2017Apr28.HFrEFC期的药物治疗ACEI或ARB联合GDMT推荐的β受体阻滞剂；血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)—沙库巴曲缬沙坦同时作用于利钠肽系统和RAAS

血管舒张↓血压↓交感神经活性↓醛固酮分泌↓心肌纤维化↓心肌肥大↓利钠/利尿非活性片段脑啡肽酶ANP,BNP,CNP,其他血管活性肽*AT1R血管收缩↑血压↑交感神经活性↑醛固酮分泌↑心肌纤维化↑心肌肥大↑水钠潴留血管紧张素原(肝脏分泌)AngIAngIIRAAS沙库巴曲缬沙坦沙库巴曲

(AHU377;前体药物)抑制增强LBQ657(NEP抑制剂)OHOHNOHOO缬沙坦NNHNNNOOHO*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素-1,BNPANP=心房利钠肽;BNP=B型利钠肽;CNP=C型利钠肽;NEP=脑啡肽酶;1.LevinER,etal.Natriureticpeptides.NEnglJMed.1998;339:321–8;2.NathisuwanS,TalbertRL.Pharmacotherapy.2002;22:27–42;3.SchrierRW,AbrahamWT.NEnglJMed.1999;341:577–85;4.LangenickelH,DoleWP.DrugDiscoveryToday:TherStrateg.2012;9:e131–e135;5.FengL,etal.TetrahedronLetters.2012:53:275–276.ANP,BNP,CNP,血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(47PARADIGMHF研究

ProspectivecomparisonofARNIwithACEItoDetermineImpactonGlobalMortalityandmorbidityinHeartFailure

主要终点：心血管死亡或因心衰住院复合终点累积发生率48PARADIGMHF研究

Prospectivecomp研究设计1周1-2周2-4周单盲导入期双盲期N=8442(1:1随机分配)依那普利10mgBID100mgBID200mgBID依那普利10mgBID(n=4212)沙库巴曲缬沙坦200mgBID(n=4187)驱动性结局(心血管死亡)：中位随访27个月停用既往ACEI/ARB主要终点：心血管死亡或住院的复合终点McMurrayJJ,etal.NEnglJMed.2014Sep11;371(11):993-1004.研究设计1周1-2周2-4周单盲导入期双盲期N=8442(累积主要终点发生率418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236沙库巴曲缬沙坦依那普利具有风险的患者随机后时间(天)HR=0.80(95%CI:0.73-0.87)P<0.00100.13607201080018054090012600.20.30.40.5主要终点：

沙库巴曲缬沙坦较ACEI(依那普利)进一步降低主要终点风险20%McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004沙库巴曲缬沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)20%累积主要终点发生率41873922366330182257150累积f发生率累积f发生率沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低心血管死亡风险20%、首次因心衰住院风险21%McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004心血管死亡风险

首次因心衰住院风险

36072010800180540900126000.20.40.30.1随机后时间(天)HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.0011005994418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236具有风险的患者随机后时间(天)36072010800180540900126000.20.40.30.1HR=0.80(95%CI:0.71-0.89)P<0.001418742124056405138913860328232312478241017161726280279沙库巴曲缬沙坦依那普利具有风险的患者沙库巴曲缬沙坦依那普利沙库巴曲缬沙坦依那普利20%21%36072010800180540900126000.20.1HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.001沙库巴曲缬沙坦依那普利21%累积f发生率累积f发生率沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低M51随机治疗期间的不良事件*随机治疗期间的不良事件,n(%)沙库巴曲缬沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)P值低血压症状性588(14.0)388(9.2)<0.001症状性且收缩压＜90mmHg112(2.7)59(1.4)<0.001血清肌酐升高≥2.5mg/dL139(3.3)188(4.5)0.007≥3.0mg/dL63(1.5)83(2.0)0.10血清钾升高>5.5mmol/L674(16.1)727(17.3)0.15>6.0mmol/L181(4.3)236(5.6)0.007咳嗽474(11.3)601(14.3)<0.001血管性水肿†未治疗或仅用抗组胺药物10(0.2)5(0.1)0.19未住院，使用儿茶酚胺类或糖皮质激素6(0.1)4(0.1)0.52住院无气道阻塞3(0.1)1(<0.1)0.31气道阻塞00---*随机分组后任何时间预设安全性事件的分析结果。永久停用研究药物的患者数如下：低血压，沙库巴曲缬沙坦组36例(0.9%)，依那普利组29例(0.7%)(P=0.38)；肾损害，分别为29例(0.7%)和59例(1.4%)(P=0.002)；高钾血症，分别为11例(0.3%)和15例(0.4%)(P=0.56)。†血管性水肿由专家委员会在盲态下裁定。沙库巴曲缬沙坦较依那普利更少引起咳嗽、高钾血症或肾功能损害，严重血管性水肿未增加McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004随机治疗期间的不良事件*沙库巴曲缬沙坦依那普利(n=421252McMurray,etal.NEnglJMed2014;ePubaheadofprint:DOI:10.1056/NEJMoa1409077.沙库巴曲缬沙坦组因为不良事件停止治疗的患者比依那普利组更少沙库巴曲缬沙坦依那普利停用研究药物的患者(%)P=0.03P=0.38P=0.002McMurray,etal.NEnglJMed53HFrEFC期药物治疗推荐(三)伊伐布雷定对于已经遵循指南进行治疗的有症状的、慢性稳定性HFrEF患者(NYHAII或III级，LVEF≤35%)，在已经接受最大耐受剂量的β受体阻滞剂治疗的情况下，窦性节律且静息心率≥70bpm时，应用伊伐布雷定治疗可减少心衰住院风险(IIa,B-R)(更新)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期药物治疗推荐(三)伊伐布雷定对于已经遵循指南54HFrEFC&D期治疗流程NYHAII-III,窦律,β受体阻滞剂最大耐受剂量下心率仍≥70bpm伊伐布雷定(CORIIa)第一步进行心衰诊断评估容量负荷情况初始GDMT治疗第二步评估患者是否存在以下情况第三步贯彻GDMT，各方案不互相排斥、无先后次序第四步再次评价症状改善情况第五步考虑进一步治疗HFrEFNYHAI-IV级(C期)ACEI或ARB联合GDMT推荐的β受体阻滞剂；如有必要可添加利尿剂(CORI)NYHAII-IV如估算CrCI>30mL/min&K+<5.0mEq/LNYHAII-IIIACEI或ARB治疗且BP合适*，对ARB或沙库巴曲无禁忌症NYHAIII-IV黑人患者NYHAII-IIILVEF≤35%(生存期>1年，心梗超过40天)NYHAII-IVLVEF≤35%,窦律&QRS≥150ms,LBBB醛固酮受体拮抗剂(CORI)停用ACEI或ARB，改为ARNI治疗(CORI)硝酸异山梨酯(CORI)ICD(CORI)CRT或CRT-D(CORI)顽固性NYHAIII-IV级症状(D期)心衰症状改善姑息治疗(CORI)心脏移植(CORI)LVAD(CORIIa)参与临床试验COR,推荐级别；CrCl,肌酐清除率；CRT-D,心脏再同步治疗装置；GDMT,指南指导的管理及治疗；ICD,植入型心律转复除颤器；LBBB,左束支传导阻滞；LVAD,左心室辅助装置；NSR,正常YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC&D期治疗流程NYHAII-III,窦律,β55HFrEFC期常用药物(一)药物起始剂量最大剂量临床试验中的平均剂量ACEI卡托普利6.25mgTID50mgTID122.7mgQD依那普利2.5mgBID10-20mgBID16.6mgQD福辛普利5-10mgQD40mgQDN/A赖诺普利2.5-5mgQD20-40mgQD32.5-35.0mgQD培哚普利2mgQD8-16mgQDN/A喹那普利5mgBID20mgBIDN/A雷米普利1.25-2.5mgQD10mgQDN/A群多普利1mgQD4mgQDN/AARB坎地沙坦4-8mgQD32mgQD24mgQD氯沙坦25-50mgQD50-150mgQD129mgQD缬沙坦20-40mgBID160mgBID254mgQDARNI沙库巴曲/缬沙坦100mgBID(可能以50mgBID起始治疗)200mgBID375mgQD；YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期常用药物(一)药物起始剂量最大剂量临床试验中56HFrEFC期常用药物(二)其他药物起始剂量最大剂量临床试验中的平均剂量If通道阻滞剂伊伐布雷定5mgBID7.5mgBID6.4mgBID(28天时)6.5mgBID(1年时)醛固酮受体拮抗剂螺内酯12.5-25mgQD25mgQD或BID26mgQD依普利酮25mgQD50mgQD42.6mgQDβ受体阻滞剂比索洛尔1.25mgQD10mgQD8.6mgQD卡维地洛3.125mgBID50mgBID37mgQD卡维地洛CR10mgQD80mgQDN/A琥珀酸美托洛尔CR/XL12.5-25mgQD200mgQD159mgQD硝酸异山梨酯和肼屈嗪固定剂量组合20mg硝酸异山梨酯/37.5mg肼屈嗪TID40mg硝酸异山梨酯/75mg肼屈嗪TID90mg硝酸异山梨酯/~175mg肼屈嗪QD硝酸异山梨酯+肼屈嗪20-30mg硝酸异山梨酯/25-50mg肼屈嗪TID或QD40mg硝酸异山梨酯TID+100mg肼屈嗪TIDN/AYancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期常用药物(二)其他药物起始剂量最大剂量临床试57HFpEFC期的药物治疗(一)应根