狼疮性肾炎的新观点课件

SLE的发病机理始动因素遗传倾向

环境因素

参与因素女性性激素

紫外线

吸烟

细菌和/或病毒感染,活化B细胞SLE的发病机理始动因素遗传倾向

1狼疮性肾炎的新观点课件2ANA+(自身免疫性疾病,感染,炎症性疾病)

自身免疫性疾病PlusdsDNA＋:FARR99％的特异性

ELISA60％的特异性

PlusENA+

:SSA(皮肤型狼疮)RNP(风湿性关节炎)SSB(干燥综合征)Jo-1(多肌炎)Scl-70(硬皮病)Ribo-P(SLE)

Sm(SLE)95％的特异性

95％的特异性

SLEANA+(自身免疫性疾病,感染,炎症性疾病)自身免疫性疾病3ANAcanbedetectedmonthsto

yearsprecedingthedevelpoment

ofSLE;

AntidsDNA,Ribo-P,Smare

temporallycloselylinkedto

diseaseonset.ANAcanbedetectedmonthsto4狼疮性肾炎的临床监测LN的诊断标准（略）临床综合征与实验室检查（尿液、肾功能和免疫学指标）缓解与复发LN的活动和损伤的估计狼疮性肾炎的临床监测LN的诊断标准（略）5临床综合征与实验室检查确诊或疑诊为SLE的患者，必须检查尿常规。应用Ccr评价肾功能，Scr不是评估肾功能的敏感指标。尿液分析和肾功能检查显微镜下血尿，是肾脏损害较严重的标志。尿蛋白定量和肾功能检查泡沫尿或夜尿，分别是肾小球或小管功能障碍。临床综合征与实验室检查确诊或疑诊为SLE的患者，必须检查尿常6临床综合征与实验室检查Scr不是评估肾功能的敏感指标。

Scr不是评估肾功能的敏感指标临床综合征与实验室检查Scr不是评估肾功能的敏感指标。

Sc7半年，后者在前3个月停用。Anti-DNA和/或补体的严重性和活动度无关。IV型LN的活动；但是，妊娠可加剧已处于活动的狼疮。抑制T和B细胞增殖，抑制抗体产生；半年，后者在前3个月停用。免疫抑制作用约是CSA的10～100倍。SLE的活动：有些患者即使在透析，ChanTM,LiFK,TangCS,etal.病情稳定，无活动。Scr不是评估肾功能的敏感指标低蛋白饮食,尿量愈多GFR↓愈快WHO分类III型12例，IV型46例，Vb1例研究对象：29例IV型LN（WHO）基多巴及肼苯哒嗪；Scr不是评估肾功能的敏感指标临床综合征与实验室检查并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞临床综合征与实验室检查Scr不是评估肾功能的敏感指标。

Scr不是评估肾功能的准确指标性别年龄肌肉种族Scr110μmol/L=110μmol/LCcr120ml/min≠56

ml/min

半年，后者在前3个月停用。临床综合征与实验室检查Scr不是评8临床综合征与实验室检查蛋白尿是反映肾毛细血管球受累的程度；24h蛋白尿并结合Ccr是衡量蛋白尿程度的标准；点蛋白尿／Scr比值是简单、常用的方法；尿蛋白电泳在LN中的重要性有限，较少应用。随着蛋白尿的增加，系膜增生性LN由局部到弥漫在膜性LN，几乎累及所有毛细血管袢

LN的蛋白尿为肾小球性、非选择性，孤立性小管性蛋白尿罕见临床综合征与实验室检查蛋白尿是反映肾毛细血管球受累的程度；随9尿检查的注意点：

①影响因素：饮水量、尿浓缩的能力、尿pH、肾功能②留取清晨、空腹、中段尿③尿标本的及时检查（细菌污染尿呈碱性）

④不能存放于冰箱（形成结晶影响镜检）

⑤血尿(50ml尿≥10/HP；10ml尿≥3/HP）⑥红细胞、白细胞管型提示肾脏的炎症状态

临床综合征与实验室检查尿检查的注意点：临床综合征与实验室检查10ANA是诊断SLE的主要指标，但ANA的水平与LN的严重性和活动度无关。Anti-dsDNA与LN的类型和活动度有一定关系：①与V型LN相比，高滴度Anti-dsDNA更多见于III和IV型LN；②但高滴度Anti-dsDNA也可见于轻型LN，而低水平Anti-dsDNA也见于重型LN。Anti-dsDNA水平的变化比其绝对值临床意义更大。Anti-dsDNA滴度增加，是LN恶化的预兆。

临床综合征与实验室检查ANA是诊断SLE的主要指标，但ANA的水平与LN临床综合11Anti-dsDNAThepastpresenceofanti-dsDNAAbidentifiedpatientswithanincreasedriskofsubsequentrenalflares.Theriskincreasewasonlymoderateduetothelateoccurrenceofanti-dsDNAAbinthediseasecourse.ClinRheumatol(2006)25:347–352Anti-dsDNAThepastpresenceof12C3和/或C4Anti-DNA和/或补体补体活性片段、补体受体、C5b-9血和尿IL-6、IL-2受体

临床综合征与实验室检查LN活动的指标之一不能指导和修改治疗方案需要加强治疗

可能成为将来监测LN活动性的指标

临床综合征与实验室检查LN活动的指标之一不能指导和修改治疗方13临床综合征与实验室检查诊断标准：具备以下一条临床和实验室指标：临床：①动脉或静脉血栓，②反复流产、早产或死胎。实验室：①高滴度IgG、IgM型ACL；②狼疮抗凝物抗体(LA)阳性。抗磷脂抗体综合征（Antiphospholipidantibodysyndrome,APS）临床综合征与实验室检查诊断标准：具备以下一条临床和实验室指标14SLE-APS：病情重、复杂、预后差静脉血栓形成并导致动脉栓塞：下肢深静脉血栓最为常见，其中30％可伴有肺动脉栓塞；动脉血栓形成：可累及从主动脉至毛细血管所有血管树；加重狼疮性肾炎病情；APs的出现不一定与SLE活动的其它血清学指标相一致；合并APS的SLE患者预后较差：IgG、IgM型ACL阳性、血栓形成、低补体血症，是影响SLE患者预后的高危因素。SLE-APS：病情重、复杂、预后差静脉血栓形成并导致动脉栓15继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感染、肿瘤等。原发性APS：不明原因者。SLE-APS的治疗：清除体内APL：免疫吸附治疗；减轻血管病变：MMF可抑制内皮细胞粘附分子表达；Pred＋MMF继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感16界定LN缓解的统一标准？？界定LN的完全缓解和部分缓解？

缓解与复发部分缓解可决定诱导治疗向维持治疗的过渡。在增殖性LN，完全缓解必须是：尿沉渣中无细胞成份；尿蛋白<1g／d；肾外病变静止；补体和Anti-DNA水平正常。ANA不能界定缓解与否和决定停止免疫抑制剂的治疗。通常完全缓解后，维持治疗至少二年。界定LN缓解的统一标准？？缓解与复发部分缓解可决定诱导治疗向17约1/3～1/2LN患者在部分或完全缓解后可复发；复发的次数愈多，肾脏损害和肾功能恶化的可能性愈大。缓解与复发约1/3～1/2LN患者在部分或完缓解与复发182000Oct19;343(16):1156-62FK506的副作用少于CYC组。抑制免疫反应的早期淋巴细胞的聚集，ANAcanbedetectedmonthsto

yearsprecedingthedevelpoment

ofSLE;

AntidsDNA,Ribo-P,Smare

temporallycloselylinkedto

diseaseonset.继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感染、肿瘤等。原发性APS：不明原因者。临床综合征与实验室检查弥漫性与局灶性，球性与节段性病变。②蛋白尿对小管上皮细胞的损害，导致间质Scr增加30％以上□IVCYC（19例）☺ACEI或ARB；选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径；FK506在IV型LN的研究CYC和甲氨蝶呤可致胎儿畸形。☺加用利尿剂Lupus,2005,14:89病情稳定，无活动。与CYC组相比，FK506治疗LN的完全缓解Scr不是评估肾功能的敏感指标动等方面，无显著性差异；LN的活动和损伤的估计SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex,SLEDAI评价指南SystemicLupusActivityMeasure,SLAMBritishIslesLupusAssessmentGroup,BILAGSystemicLupusInternationalCollaboratingClinics:AmerciancollegeofRheumatology,SLICC/ACR科研指导临床指导2000Oct19;343(16):1156-62LN的19狼疮性肾炎的新观点课件20狼疮性肾炎的新观点课件21狼疮性肾炎的新观点课件22

LN的病理学分类意义病理诊断和病理类型

病变的活动度与慢性化指标

判断预后注意点病理诊断应包括光镜、免疫荧光和EM；

免疫荧光以IgG、C3、C1q为主；

重视肾小球病变，也要注意肾间质病变；细胞性新月体：肾小囊内细胞增生超过2层，面积超过肾小囊的1／4；弥漫性与局灶性，球性与节段性病变。LN的病理学分类意义23狼疮性肾炎的新观点课件24①肾小球毛细血管袢内或外增生、IC沉积，病变局灶性分布②强调肾小管、间质和血管的病变①肾小球毛细血管袢内或外增生、IC沉积，病变局灶性分布25弥漫性节段性弥漫性球性白金耳病变弥漫性节段性弥漫性球性26GlomerularInjury

Diffusevs.FocalXXXXXXXXXXXXDiffuseDiseaseFocalDiseaseGlomerularInjury

Diffusevs.27GlomerularInjury

Globalvs.SegmentalXXXXXXXGlobalDiseaseSegmentalDiseaseGlomerularInjury

Globalvs.S2824h蛋白尿并结合Ccr是衡量蛋白尿程度的标准；合并高血压者，必须治疗。的严重性和活动度无关。临床综合征与实验室检查④不能存放于冰箱（形成结晶影响镜检）抑制T和B细胞增殖，抑制抗体产生；肾移植选择的对象主要取决：FK506联合使用激素治疗能有效地控制ChanTM,LiFK,TangCS□FK506（10例）Scr不是评估肾功能的敏感指标。CYC和甲氨蝶呤可致胎儿畸形。并抗体阳性者，易发生高血压、血栓性微血管Scr110μmol/L=110μmol/L(nephriticflare,proteinuricflare)SLE合并妊娠是否增加flare的危FK506在IV型LN的研究无SLE临床表现，仅免疫血清学异常高血压也是心血管事件的重要危险因素；继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感染、肿瘤等。临床：①动脉或静脉血栓，②反复流产、早产或死胎。LN的活动和损伤的估计尿沉渣的改变和蛋白尿↑抗磷脂抗体（aPL）阳性者，阴转3个月以上0mg/m2IV/m×6M（尿液、肾功能和免疫学指标）①肾小球毛细血管袢内或外增生、IC沉积，病变局灶性分布5mg/kg·d维持1～3年；激素冲击，标准激素，CTX，抗凝药妊娠开始合并SLE活动，其发生Renalflares的ANA是诊断SLE的主要指标，但ANA的水平与LN细胞增殖；伴溶血性尿毒症，抗磷脂抗体综合征IV型LN的活动；严重Renalflares偶见于妊娠时SLE完全缓解和Pred<10mg/d；尿蛋白定量和肾功能检查FK506在IV型LN的研究Lupus,2005,14:89FK506的副作用少于CYC组。临床综合征与实验室检查Scr不是评估肾功能的敏感指标

LN的转型现象发生率约30－50％

系膜增生型（II）局灶节段增生型（III）膜型（V）弥漫增生型（IV）

24h蛋白尿并结合Ccr是衡量蛋白尿程度的标准；LN的活动和29

LN的分级治疗无SLE临床表现，仅免疫血清学异常追踪观察临床表现轻，尿Pro<3g/d，无大量RBC，肾功能正常II型P20-40mg/dCTX?NS,无大量RBC，肾功能正常III型、V型标准激素、CTXNS＋肾炎综合征，肾功能损害IV型、III型(A或A/C)激素冲击，标准激素，CTX全身活动性病变，肾炎综合征，肾功能损害IV型和细胞新月体激素冲击，标准激素，CTX伴溶血性尿毒症，抗磷脂抗体综合征伴血栓性微血管病激素冲击，标准激素，CTX，抗凝药临床和病理呈慢性过程对症处理LN的分级治疗无SLE临床表现，仅免疫血清学异常追踪观30新型免疫抑制剂在LN的应用MMFFK506Anti-IL10monoclonalantibody

新型免疫抑制剂在LN的应用MMF31

MMF作用机理

选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径；

抑制T和B细胞增殖，抑制抗体产生；

阻断细胞表面粘附分子合成；抑制血管平滑肌细胞增殖。使用方法

1.0～2.0g/d，疗程3～9月适应的LN类型

重症难治性IV型LN有独特疗效

MMF作用机理32WHO分类VI型LN42例治疗方法观察时间：1年

ChanTM,LiFK,TangCSChanTM,LiFK,TangCS激素＋CYC激素＋MMFChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

CYC与MMF研究一WHO分类VI型LN42例ChanTM,LiF33ChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

治疗方案Pred0.8mg/kg·dPred5mg/2wkPred2.5mg/2wk4wkPred2.5mg/4wk6MPred10mg/d20mg/dCYC与MMF研究一ChanTM,LiFK,TangCS,etal34治疗方案MMF1.0bidCYC2.5mg/kg·d6MMMF0.5bidAZA1.5mg/kg·d6MAZA1.0mg/kg·dChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

CYC与MMF研究一治疗方案MMF1.0bid6MMMF0.5bid6M35ChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

减少蛋白尿、保护肾功能和控制狼疮的活动等方面，无显著性差异；MMF组，发烧、白细胞减少、感染和死亡等，明显减少。结果不足之处观察时间较短，肾脏病变不重，缺乏与IVCYC的比较；追踪观察，LN的复发MMF组为46％，CYC组为17％。CYC与MMF研究一ChanTM,LiFK,TangCS,etal36WHO分类III型12例，IV型46例，Vb1例治疗方案：CYC与MMF研究二Pred0.5mg/kg·d维持1～3年；CYC0.5～1.0mg/M2QM×7MCYC0.5～1.0mg/M2,Q3MAZA1～3.0mg/kg·dMMF0.5～3.0mg/dContrerasG,PardoV,LeclercqBetal.NEnglJMed.2004Mar4;350(10):971-80.WHO分类III型12例，IV型46例，Vb1例CY37Relapse-freesurvivalrateinlupusnephritispatientsContrerasG,PardoV,LeclercqBetal.NEnglJMed.2004Mar4;350(10):971-80.CYC与MMF研究二Relapse-freesurvivalratein38CYC与MMF研究二ContrerasG,PardoV,LeclercqBetal.NEnglJMed.2004Mar4;350(10):971-80.Event-freesurvivalrateinlupusnephritispatientsCYC与MMF研究二ContrerasG,PardoV39结论CYC与MMF研究二“Forthepatientswithproliferativelupusnephritis,maintenancetherapywithMMFappearstobemoreefficaciousandsaferthanlong-termtherapywithIVCYC”ContrerasG,PardoV,LeclercqBetal.NEnglJMed.2004Mar4;350(10):971结论CYC与MMF研究二“Forthepatients40IVCYCandOralCYCInChinesepatientswithDPLN,thecumulativedose,ratherthantherouteofCYCadministration,determinestheinitialtreatmentresponseandovariantoxicity.TheoralCYCregimenismoretoxicandshouldbereservedforhigh-riskpatients.TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,355.e25-355.e33IVCYCandOralCYCInChinese41FK506作用机理通过抑制IL-2及受体、IFN-γ，而抑制T细胞增殖；

抑制免疫反应的早期淋巴细胞的聚集，并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞的吸引；

影响B细胞的生长和抗体的形成；免疫抑制作用约是CSA的10～100倍。

FK506作用机理42FK506在IV型LN的研究研究对象：29例IV型LN（WHO）治疗方案：

□FK506（10例）

0.1mg/kg·d□IVCYC（19例）0.75～1.0mg/m2IV/m×6M□Pred0.6mg/kg·d2M0.06mg/kg·d4wks6M10mg/d×6MFK506在IV型LN的研究研究对象：29例IV型LN（WH43Pred至少10mg/d；☺加用利尿剂选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径；②强调肾小管、间质和血管的病变面积超过肾小囊的1／4；复发的次数愈多，肾脏损害和肾开始时机：Scr持续在正常范围的上限观察时间较短，肾脏病变不重，缺乏与者，需等待1～2年；(nephriticflare,proteinuricflare)SegmentalDiseaseELISA60％的特异性在膜性LN，几乎累及所有毛细血管袢（尿液、肾功能和免疫学指标）阻断细胞表面粘附分子合成；临床综合征与实验室检查ContrerasG,PardoV,LeclercqBetal.常见的复发病理类型为：II和Lupus,2005,14:89NEnglJMed.妊娠期间孕激素和雌激素增加4～8倍;感染：免疫抑制剂的使用。FK506联合使用激素治疗能有效地控制IV型LN的活动；与CYC组相比，FK506治疗LN的完全缓解率高；而且达到完全缓解的时间更短；FK506的副作用少于CYC组。FK506在IV型LN的研究结论Pred至少10mg/d；FK506联合使用激素治疗能有效地44Interleukin-10inthepathogenesisofSLEInterleukin-10inthepathogen45Anti-IL10monoclonalantibodySrandV.Lupus2001,10:216LlorenteL,RichaudPY,GarciaPCetal,ArthritisRheum2000,43:1790活动性SLE患者IL-10水平升高，且与活动度呈正比；动物实验发现，持续注射IL-10可加速LN的发病；抗IL-10单抗可延缓LN的发生；临床发现（6例），应用鼠抗IL-10的IgG1治疗，可减轻皮肤、关节SLEDAI评分；减少激素的用量；5例病情稳定，无活动。Anti-IL10monoclonalantibodyS46LN的其它治疗免疫抑制剂减少蛋白尿控制血压保护肾功能LN的其它治疗免疫抑制剂47Why?蛋白尿不仅是一重要的危险因素，也是进行性肾损害致肾衰竭的重要机制。①血浆蛋白在肾小球滤过↑，引起毛细血管压↑；②蛋白尿对小管上皮细胞的损害，导致间质纤维化。LN－减少蛋白尿Why?LN－减少蛋白尿48How?

ACEIARBACEI+ARB：未显示比单独应用的好其它两个影响因素①蛋白尿降低的程度；②与利尿剂合用，可加强其降蛋白作用。

应用中Scr↑≯开始治疗Scr水平的1/3（开始水平<3mg/dL）LN－减少蛋白尿How?LN－减少蛋白尿49Why？高血压是一重要危险因素，可加速肾功能的恶化；高血压也是心血管事件的重要危险因素；上述两方面均可降低患者的生存率和生活质量。LN－控制血压Why？LN－控制血压50How？目标值：130/80mmHg125/75mmHg(proteinuria>1g/d)降压药的选择：

☺ACEI或ARB；

☺加用利尿剂

☺加用ARB（持续蛋白尿和高血压）☺CCB或β阻滞剂LN－控制血压袢利尿剂（Scr>2mg/dL）噻嗪类利尿剂How？LN－控制血压袢利尿剂（Scr>2mg/dL）噻嗪类51限制蛋白质的摄入

开始时机：Scr持续在正常范围的上限Protein：0.8～1g/kg·d

LN－保护肾功能炎症性(IgA肾病)非炎症性(多囊肾)糖尿病性肾病性戒烟适当的饮水量低蛋白饮食,尿量愈多GFR↓愈快不建议CKD患者↑饮水量,除外口渴或有肾结石史限制蛋白质的摄入LN－保护肾功能炎症性(IgA肾病)非炎症性52LN与妊娠免疫学的改变妊娠期和产后的renalflares(nephriticflare,proteinuricflare)胎儿的预后妊娠期的药物治疗LN与妊娠免疫学的改变53妊娠期间孕激素和雌激素增加4～8倍;免疫学的改变孕激素孕激素诱导阻滞因子抑制淋巴细胞增殖前列腺素ET淋巴细胞产生IL-2妊娠:T.C功能和免疫球蛋白的产生不变雌激素非妊娠:T.C反应和自身抗体的产生免疫抑制因子:孕激素、α胎蛋白、妊娠特异性β1糖蛋白等妊娠期间孕激素和雌激素增加4～8倍;免疫学的改变孕激素孕激素54提示免疫学的改变妊娠不加剧狼疮的活动；但是，妊娠可加剧已处于活动的狼疮。1234提示免疫学的改变妊娠不加剧狼疮的活动；123455妊娠的时机无重要脏器受累，病情稳定1年以上；Pred<10mg/d；其他免疫抑制剂停用半年以上；抗磷脂抗体（aPL）阳性者，阴转3个月以上妊娠的时机无重要脏器受累，病情稳定1年以上；56Renalflares是相对于SLE的remission而言，也就是SLE复发或活动。妊娠期和产后的Renalflares妊娠期和产后的RenalflaresRenalflares是相对于SLE的remission57SLE合并妊娠是否增加flare的危险，尚有争议：

☺是☺否

妊娠期和产后的Renalflares定义的标准不一SLE合并妊娠是否增加flare的危妊娠期和产后的Rena58Nephriticflare

Scr增加30％以上尿沉渣的改变和蛋白尿↑Proteinuricflare尿蛋白↑,但

Scr不变;尿蛋白增加2g/d(<3.5g/d);

尿蛋白增加1倍(>3.5g/d)。妊娠期和产后的RenalflaresMoroniG,Ponticelli.Pregnancyafterlupusnephritis.Lupus,2005,14:89Nephriticflare妊娠期和产后的Renal59影响Renalflares发生的原因妊娠期和产后的Renalflares妊娠开始合并SLE活动，其发生Renalflares的危险性是静止SLE的2倍；SLE伴有中度或重度肾功能损害，妊娠可加重严重高血压的危险性和肾损害；抗磷脂抗体可损害血管内皮细胞，因此妊娠合并抗体阳性者，易发生高血压、血栓性微血管病，最终导致严重的肾衰竭；严重Renalflares偶见于妊娠时SLE完全缓解和肾功能正常者。影响Renalflares发生的原因妊娠期和产后的Rena60胎儿的预后胎儿的不良事件发生率高流产的发生率和次数↑：21％＆8％早产宫内发育迟缓胎儿的预后胎儿的不良事件发生率高流产的发生率和次数↑：21％61妊娠开始时SLE的活动与否；蛋白尿的有无；肾功能的状况；抗磷脂抗体（aPL）阳性者，可反复发生流产和第二、三围产期的宫内死胎；高血压是早产和宫内生长迟缓的重要危险因素；早产的影响因素包括：Pred>20mg/d、aPL(+)、妊高征等。胎儿的预后影响胎儿预后的因素妊娠开始时SLE的活动与否；胎儿的预后影响胎儿预后的因素62治疗的目的：

保持肾脏病的静止；改善胎儿的预后。药物选择：可用的药物：糖皮质激素、AZACYC和甲氨蝶呤可致胎儿畸形。前者在孕前半年，后者在前3个月停用。羟化氯喹的使用与否尚有争议。妊娠期的药物治疗治疗的目的：妊娠期的药物治疗63强的松通过胎盘屏障时，可被灭活。（<30mg/d，对胎儿的影响较小）地塞米松可通过胎盘；羟化氯喹可积聚于婴儿的视网膜。妊娠期的药物治疗强的松通过胎盘屏障时，可被灭活。（<30mg/d，对胎儿的影64预防妊娠期Rnealflares的措施：

①除SLE活动者外，妊娠前均予以Pred至少10mg/d；

②产前和产后几天Pred60～80mg/d妊娠期的药物治疗预防妊娠期Rnealflares的措施：妊娠期的药物治疗65Lupus,2005,14:892000Oct19;343(16):1156-62SLE肾移植的预后取决于以下因素界定LN的完全缓解和部分缓解？“Forthepatientswithproliferativelupusnephritis,maintenancetherapywithMMFappearstobemoreefficaciousandsaferthanlong-termtherapywithIVCYC”临床综合征与实验室检查压↑；并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞(nephriticflare,proteinuricflare)LN的活动和损伤的估计使用过较大剂量的免疫抑制剂可用的药物：糖皮质激素、AZALupus,2005,14:89实验室：①高滴度IgG、IgM型ACL；系膜增生型（II）局灶节段增生型（III）2000Oct19;343(16):1156-62影响Renalflares发生的原因并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞患者的顺从性：青少年、经济条件差者。ELISA60％的特异性WHO分类VI型LN42例一旦Renalflares发生需予以大剂量的Pred治疗，必要时加用AZA。合并高血压者，必须治疗。可用甲基多巴及肼苯哒嗪；CCB和ACEI可致胎儿畸形。aPL(+)，可使用小剂量阿司匹林和肝素。妊娠期的药物治疗Lupus,2005,14:89一旦Renalflare66LN与肾移植病例选择和准备移植后SLE的复发免疫抑制剂的使用预后LN与肾移植病例选择和准备67肾移植选择的对象主要取决：病例选择和准备SLE所致的肾外病变免疫抑制剂引起的并发症肾移植选择的对象主要取决：病例选择和准备SLE所致的肾外病变68心脑血管疾病：高血压、高血脂、低蛋白血症、高凝状态和aPL阳性。感染：免疫抑制剂的使用。SLE的活动：有些患者即使在透析，也可发生Renalflares。病例选择和准备需要评估的患者：

心脑血管疾病：高血压、高血脂、低病例选择和准备需要评估的患69免疫抑制剂疗效反应差或者新近使用过较大剂量的免疫抑制剂者，需等待1～2年；快速进入肾衰竭的患者，建议等待至少3个月。

病例选择和准备移植时机的掌握：

免疫抑制剂疗效反应差或者新近病例选择和准备移植时机的掌握：70移植后SLE的复发各家报道不一，但较少见；

复发多发生于移植后3年；常见的复发病理类型为：II和III型，IV和V型较少见。移植后SLE的复发各家报道不一，但较少见；71移植后免疫抑制剂的使用与其它肾移植患者的使用一样；有建议不使用糖皮质激素的治疗：心血管疾病、骨病、青光眼等。移植后免疫抑制剂的使用与其它肾移植患者的使用一样；72预后SLE肾移植的预后取决于以下因素黑种人差于白种人；aPL阳性患者预后差；透析方式的影响：aPL阳性患者腹膜透析的预后差；患者的临床状况：免疫抑制剂使用的时间；患者的顺从性：青少年、经济条件差者。预后SLE肾移植的预后取决于以下因素黑种人差于白种人；73Thankyou!Thankyou!74临床综合征与实验室检查Scr不是评估肾功能的敏感指标。

Scr不是评估肾功能的敏感指标临床综合征与实验室检查Scr不是评估肾功能的敏感指标。

Sc75临床综合征与实验室检查蛋白尿是反映肾毛细血管球受累的程度；24h蛋白尿并结合Ccr是衡量蛋白尿程度的标准；点蛋白尿／Scr比值是简单、常用的方法；尿蛋白电泳在LN中的重要性有限，较少应用。随着蛋白尿的增加，系膜增生性LN由局部到弥漫在膜性LN，几乎累及所有毛细血管袢

LN的蛋白尿为肾小球性、非选择性，孤立性小管性蛋白尿罕见临床综合征与实验室检查蛋白尿是反映肾毛细血管球受累的程度；随76继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感染、肿瘤等。原发性APS：不明原因者。SLE-APS的治疗：清除体内APL：免疫吸附治疗；减轻血管病变：MMF可抑制内皮细胞粘附分子表达；Pred＋MMF继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感77WHO分类VI型LN42例治疗方法观察时间：1年

ChanTM,LiFK,TangCSChanTM,LiFK,TangCS激素＋CYC激素＋MMFChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

CYC与MMF研究一WHO分类VI型LN42例ChanTM,LiF78WHO分类III型12例，IV型46例，Vb1例治疗方案：CYC与MMF研究二Pred0.5mg/kg·d维持1～3年；CYC0.5～1.0mg/M2QM×7MCYC0.5～1.0mg/M2,Q3MAZA1～3.0mg/kg·dMMF0.5～3.0mg/dContrerasG,PardoV,LeclercqBetal.NEnglJMed.2004Mar4;350(10):971-80.WHO分类III型12例，IV型46例，Vb1例CY79FK506作用机理通过抑制IL-2及受体、IFN-γ，而抑制T细胞增殖；

抑制免疫反应的早期淋巴细胞的聚集，并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞的吸引；

影响B细胞的生长和抗体的形成；免疫抑制作用约是CSA的10～100倍。

FK506作用机理80FK506在IV型LN的研究研究对象：29例IV型LN（WHO）治疗方案：

□FK506（10例）

0.1mg/kg·d□IVCYC（19例）0.75～1.0mg/m2IV/m×6M□Pred0.6mg/kg·d2M0.06mg/kg·d4wks6M10mg/d×6MFK506在IV型LN的研究研究对象：29例IV型LN（WH81SLE合并妊娠是否增加flare的危险，尚有争议：

☺是☺否

妊娠期和产后的Renalflares定义的标准不一SLE合并妊娠是否增加flare的危妊娠期和产后的Rena82

SLE的发病机理始动因素遗传倾向

环境因素

参与因素女性性激素

紫外线

吸烟

细菌和/或病毒感染,活化B细胞SLE的发病机理始动因素遗传倾向

83狼疮性肾炎的新观点课件84ANA+(自身免疫性疾病,感染,炎症性疾病)

自身免疫性疾病PlusdsDNA＋:FARR99％的特异性

ELISA60％的特异性

PlusENA+

:SSA(皮肤型狼疮)RNP(风湿性关节炎)SSB(干燥综合征)Jo-1(多肌炎)Scl-70(硬皮病)Ribo-P(SLE)

Sm(SLE)95％的特异性

95％的特异性

SLEANA+(自身免疫性疾病,感染,炎症性疾病)自身免疫性疾病85ANAcanbedetectedmonthsto

yearsprecedingthedevelpoment

ofSLE;

AntidsDNA,Ribo-P,Smare

temporallycloselylinkedto

diseaseonset.ANAcanbedetectedmonthsto86狼疮性肾炎的临床监测LN的诊断标准（略）临床综合征与实验室检查（尿液、肾功能和免疫学指标）缓解与复发LN的活动和损伤的估计狼疮性肾炎的临床监测LN的诊断标准（略）87临床综合征与实验室检查确诊或疑诊为SLE的患者，必须检查尿常规。应用Ccr评价肾功能，Scr不是评估肾功能的敏感指标。尿液分析和肾功能检查显微镜下血尿，是肾脏损害较严重的标志。尿蛋白定量和肾功能检查泡沫尿或夜尿，分别是肾小球或小管功能障碍。临床综合征与实验室检查确诊或疑诊为SLE的患者，必须检查尿常88临床综合征与实验室检查Scr不是评估肾功能的敏感指标。

Scr不是评估肾功能的敏感指标临床综合征与实验室检查Scr不是评估肾功能的敏感指标。

Sc89半年，后者在前3个月停用。Anti-DNA和/或补体的严重性和活动度无关。IV型LN的活动；但是，妊娠可加剧已处于活动的狼疮。抑制T和B细胞增殖，抑制抗体产生；半年，后者在前3个月停用。免疫抑制作用约是CSA的10～100倍。SLE的活动：有些患者即使在透析，ChanTM,LiFK,TangCS,etal.病情稳定，无活动。Scr不是评估肾功能的敏感指标低蛋白饮食,尿量愈多GFR↓愈快WHO分类III型12例，IV型46例，Vb1例研究对象：29例IV型LN（WHO）基多巴及肼苯哒嗪；Scr不是评估肾功能的敏感指标临床综合征与实验室检查并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞临床综合征与实验室检查Scr不是评估肾功能的敏感指标。

Scr不是评估肾功能的准确指标性别年龄肌肉种族Scr110μmol/L=110μmol/LCcr120ml/min≠56

ml/min

半年，后者在前3个月停用。临床综合征与实验室检查Scr不是评90临床综合征与实验室检查蛋白尿是反映肾毛细血管球受累的程度；24h蛋白尿并结合Ccr是衡量蛋白尿程度的标准；点蛋白尿／Scr比值是简单、常用的方法；尿蛋白电泳在LN中的重要性有限，较少应用。随着蛋白尿的增加，系膜增生性LN由局部到弥漫在膜性LN，几乎累及所有毛细血管袢

LN的蛋白尿为肾小球性、非选择性，孤立性小管性蛋白尿罕见临床综合征与实验室检查蛋白尿是反映肾毛细血管球受累的程度；随91尿检查的注意点：

①影响因素：饮水量、尿浓缩的能力、尿pH、肾功能②留取清晨、空腹、中段尿③尿标本的及时检查（细菌污染尿呈碱性）

④不能存放于冰箱（形成结晶影响镜检）

⑤血尿(50ml尿≥10/HP；10ml尿≥3/HP）⑥红细胞、白细胞管型提示肾脏的炎症状态

临床综合征与实验室检查尿检查的注意点：临床综合征与实验室检查92ANA是诊断SLE的主要指标，但ANA的水平与LN的严重性和活动度无关。Anti-dsDNA与LN的类型和活动度有一定关系：①与V型LN相比，高滴度Anti-dsDNA更多见于III和IV型LN；②但高滴度Anti-dsDNA也可见于轻型LN，而低水平Anti-dsDNA也见于重型LN。Anti-dsDNA水平的变化比其绝对值临床意义更大。Anti-dsDNA滴度增加，是LN恶化的预兆。

临床综合征与实验室检查ANA是诊断SLE的主要指标，但ANA的水平与LN临床综合93Anti-dsDNAThepastpresenceofanti-dsDNAAbidentifiedpatientswithanincreasedriskofsubsequentrenalflares.Theriskincreasewasonlymoderateduetothelateoccurrenceofanti-dsDNAAbinthediseasecourse.ClinRheumatol(2006)25:347–352Anti-dsDNAThepastpresenceof94C3和/或C4Anti-DNA和/或补体补体活性片段、补体受体、C5b-9血和尿IL-6、IL-2受体

临床综合征与实验室检查LN活动的指标之一不能指导和修改治疗方案需要加强治疗

可能成为将来监测LN活动性的指标

临床综合征与实验室检查LN活动的指标之一不能指导和修改治疗方95临床综合征与实验室检查诊断标准：具备以下一条临床和实验室指标：临床：①动脉或静脉血栓，②反复流产、早产或死胎。实验室：①高滴度IgG、IgM型ACL；②狼疮抗凝物抗体(LA)阳性。抗磷脂抗体综合征（Antiphospholipidantibodysyndrome,APS）临床综合征与实验室检查诊断标准：具备以下一条临床和实验室指标96SLE-APS：病情重、复杂、预后差静脉血栓形成并导致动脉栓塞：下肢深静脉血栓最为常见，其中30％可伴有肺动脉栓塞；动脉血栓形成：可累及从主动脉至毛细血管所有血管树；加重狼疮性肾炎病情；APs的出现不一定与SLE活动的其它血清学指标相一致；合并APS的SLE患者预后较差：IgG、IgM型ACL阳性、血栓形成、低补体血症，是影响SLE患者预后的高危因素。SLE-APS：病情重、复杂、预后差静脉血栓形成并导致动脉栓97继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感染、肿瘤等。原发性APS：不明原因者。SLE-APS的治疗：清除体内APL：免疫吸附治疗；减轻血管病变：MMF可抑制内皮细胞粘附分子表达；Pred＋MMF继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感98界定LN缓解的统一标准？？界定LN的完全缓解和部分缓解？

缓解与复发部分缓解可决定诱导治疗向维持治疗的过渡。在增殖性LN，完全缓解必须是：尿沉渣中无细胞成份；尿蛋白<1g／d；肾外病变静止；补体和Anti-DNA水平正常。ANA不能界定缓解与否和决定停止免疫抑制剂的治疗。通常完全缓解后，维持治疗至少二年。界定LN缓解的统一标准？？缓解与复发部分缓解可决定诱导治疗向99约1/3～1/2LN患者在部分或完全缓解后可复发；复发的次数愈多，肾脏损害和肾功能恶化的可能性愈大。缓解与复发约1/3～1/2LN患者在部分或完缓解与复发1002000Oct19;343(16):1156-62FK506的副作用少于CYC组。抑制免疫反应的早期淋巴细胞的聚集，ANAcanbedetectedmonthsto

yearsprecedingthedevelpoment

ofSLE;

AntidsDNA,Ribo-P,Smare

temporallycloselylinkedto

diseaseonset.继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感染、肿瘤等。原发性APS：不明原因者。临床综合征与实验室检查弥漫性与局灶性，球性与节段性病变。②蛋白尿对小管上皮细胞的损害，导致间质Scr增加30％以上□IVCYC（19例）☺ACEI或ARB；选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径；FK506在IV型LN的研究CYC和甲氨蝶呤可致胎儿畸形。☺加用利尿剂Lupus,2005,14:89病情稳定，无活动。与CYC组相比，FK506治疗LN的完全缓解Scr不是评估肾功能的敏感指标动等方面，无显著性差异；LN的活动和损伤的估计SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex,SLEDAI评价指南SystemicLupusActivityMeasure,SLAMBritishIslesLupusAssessmentGroup,BILAGSystemicLupusInternationalCollaboratingClinics:AmerciancollegeofRheumatology,SLICC/ACR科研指导临床指导2000Oct19;343(16):1156-62LN的101狼疮性肾炎的新观点课件102狼疮性肾炎的新观点课件103狼疮性肾炎的新观点课件104

LN的病理学分类意义病理诊断和病理类型

病变的活动度与慢性化指标

判断预后注意点病理诊断应包括光镜、免疫荧光和EM；

免疫荧光以IgG、C3、C1q为主；

重视肾小球病变，也要注意肾间质病变；细胞性新月体：肾小囊内细胞增生超过2层，面积超过肾小囊的1／4；弥漫性与局灶性，球性与节段性病变。LN的病理学分类意义105狼疮性肾炎的新观点课件106①肾小球毛细血管袢内或外增生、IC沉积，病变局灶性分布②强调肾小管、间质和血管的病变①肾小球毛细血管袢内或外增生、IC沉积，病变局灶性分布107弥漫性节段性弥漫性球性白金耳病变弥漫性节段性弥漫性球性108GlomerularInjury

Diffusevs.FocalXXXXXXXXXXXXDiffuseDiseaseFocalDiseaseGlomerularInjury

Diffusevs.109GlomerularInjury

Globalvs.SegmentalXXXXXXXGlobalDiseaseSegmentalDiseaseGlomerularInjury

Globalvs.S11024h蛋白尿并结合Ccr是衡量蛋白尿程度的标准；合并高血压者，必须治疗。的严重性和活动度无关。临床综合征与实验室检查④不能存放于冰箱（形成结晶影响镜检）抑制T和B细胞增殖，抑制抗体产生；肾移植选择的对象主要取决：FK506联合使用激素治疗能有效地控制ChanTM,LiFK,TangCS□FK506（10例）Scr不是评估肾功能的敏感指标。CYC和甲氨蝶呤可致胎儿畸形。并抗体阳性者，易发生高血压、血栓性微血管Scr110μmol/L=110μmol/L(nephriticflare,proteinuricflare)SLE合并妊娠是否增加flare的危FK506在IV型LN的研究无SLE临床表现，仅免疫血清学异常高血压也是心血管事件的重要危险因素；继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感染、肿瘤等。临床：①动脉或静脉血栓，②反复流产、早产或死胎。LN的活动和损伤的估计尿沉渣的改变和蛋白尿↑抗磷脂抗体（aPL）阳性者，阴转3个月以上0mg/m2IV/m×6M（尿液、肾功能和免疫学指标）①肾小球毛细血管袢内或外增生、IC沉积，病变局灶性分布5mg/kg·d维持1～3年；激素冲击，标准激素，CTX，抗凝药妊娠开始合并SLE活动，其发生Renalflares的ANA是诊断SLE的主要指标，但ANA的水平与LN细胞增殖；伴溶血性尿毒症，抗磷脂抗体综合征IV型LN的活动；严重Renalflares偶见于妊娠时SLE完全缓解和Pred<10mg/d；尿蛋白定量和肾功能检查FK506在IV型LN的研究Lupus,2005,14:89FK506的副作用少于CYC组。临床综合征与实验室检查Scr不是评估肾功能的敏感指标

LN的转型现象发生率约30－50％

系膜增生型（II）局灶节段增生型（III）膜型（V）弥漫增生型（IV）

24h蛋白尿并结合Ccr是衡量蛋白尿程度的标准；LN的活动和111

LN的分级治疗无SLE临床表现，仅免疫血清学异常追踪观察临床表现轻，尿Pro<3g/d，无大量RBC，肾功能正常II型P20-40mg/dCTX?NS,无大量RBC，肾功能正常III型、V型标准激素、CTXNS＋肾炎综合征，肾功能损害IV型、III型(A或A/C)激素冲击，标准激素，CTX全身活动性病变，肾炎综合征，肾功能损害IV型和细胞新月体激素冲击，标准激素，CTX伴溶血性尿毒症，抗磷脂抗体综合征伴血栓性微血管病激素冲击，标准激素，CTX，抗凝药临床和病理呈慢性过程对症处理LN的分级治疗无SLE临床表现，仅免疫血清学异常追踪观112新型免疫抑制剂在LN的应用MMFFK506Anti-IL10monoclonalantibody

新型免疫抑制剂在LN的应用MMF113

MMF作用机理

选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径；

抑制T和B细胞增殖，抑制抗体产生；

阻断细胞表面粘附分子合成；抑制血管平滑肌细胞增殖。使用方法

1.0～2.0g/d，疗程3～9月适应的LN类型

重症难治性IV型LN有独特疗效

MMF作用机理114WHO分类VI型LN42例治疗方法观察时间：1年

ChanTM,LiFK,TangCSChanTM,LiFK,TangCS激素＋CYC激素＋MMFChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

CYC与MMF研究一WHO分类VI型LN42例ChanTM,LiF115ChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

治疗方案Pred0.8mg/kg·dPred5mg/2wkPred2.5mg/2wk4wkPred2.5mg/4wk6MPred10mg/d20mg/dCYC与MMF研究一ChanTM,LiFK,TangCS,etal116治疗方案MMF1.0bidCYC2.5mg/kg·d6MMMF0.5bidAZA1.5mg/kg·d6MAZA1.0mg/kg·dChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

CYC与MMF研究一治疗方案MMF1.0bid6MMMF0.5bid6M117ChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

减少蛋白尿、保护肾功能和控制狼疮的活动等方面，无显著性差异；MMF组，发烧、白细胞减少、感染和死亡等，明显减少。结果不足之处观察时间较短，肾脏病变不重，缺乏与IVCYC的比较；追踪观察，LN的复发MMF组为46％，CYC组为17％。CYC与MMF研究一ChanTM,LiFK,TangCS,etal118WHO分类III型12例，IV型46例，Vb1例治疗方案：CYC与MMF研究二Pred0.5mg/kg·d维持1～3年；CYC0.5～1.0mg/M2QM×7MCYC0.5～1.0mg/M2,Q3MAZA1～3.0mg/kg·dMMF0.5～3.0mg/dContrerasG,PardoV,LeclercqBetal.NEnglJMed.2004Mar4;350(10):971-80.WHO分类III型12例，IV型46例，Vb1例CY119Relapse-freesurvivalrateinlupusnephritispatientsContrerasG,PardoV,LeclercqBetal.NEnglJMed.2004Mar4;350(10):971-80.CYC与MMF研究二Relapse-freesurvivalratein120CYC与MMF研究二ContrerasG,PardoV,LeclercqBetal.NEnglJMed.2004Mar4;350(10):971-80.Event-freesurvivalrateinlupusnephritispatientsCYC与MMF研究二ContrerasG,PardoV121结论CYC与MMF研究二“Forthepatientswithproliferativelupusnephritis,maintenancetherapywithMMFappearstobemoreefficaciousandsaferthanlong-termtherapywithIVCYC”ContrerasG,PardoV,LeclercqBetal.NEnglJMed.2004Mar4;350(10):971结论CYC与MMF研究二“Forthepatients122IVCYCandOralCYCInChinesepatientswithDPLN,thecumulativedose,ratherthantherouteofCYCadministration,determinestheinitialtreatmentresponseandovariantoxicity.TheoralCYCregimenismoretoxicandshouldbereservedforhigh-riskpatients.TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,355.e25-355.e33IVCYCandOralCYCInChinese123FK506作用机理通过抑制IL-2及受体、IFN-γ，而抑制T细胞增殖；

抑制免疫反应的早期淋巴细胞的聚集，并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞的吸引；

影响B细胞的生长和抗体的形成；免疫抑制作用约是CSA的10～100倍。

FK506作用机理124FK506在IV型LN的研究研究对象：29例IV型LN（WHO）治疗方案：

□FK506（10例）

0.1mg/kg·d□IVCYC（19例）0.75～1.0mg/m2IV/m×6M□Pred0.6mg/kg·d2M0.06mg/kg·d4wks6M10mg/d×6MFK506在IV型LN的研究研究对象：29例IV型LN（WH125Pred至少10mg/d；☺加用利尿剂选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径；②强调肾小管、间质和血管的病变面积超过肾小囊的1／4；复发的次数愈多，肾脏损害和肾开始时机：Scr持续在正常范围的上限观察时间较短，肾脏病变不重，缺乏与者，需等待1～2年；(nephriticflare,proteinuricflare)SegmentalDisease