2015第六章内酰胺类抗生素

第六章β-内酰胺类抗生素[基本内容]天然青霉素的体内过程、抗菌谱、临床应用抗菌作用机制、耐药性和不良反应。各种半合成青霉素的抗菌特点、用途和不良反应。头孢菌素类药物的抗菌特点、临床应用、不良反应、抗菌作用和耐药性。单环β-内酰胺类、头霉素类、氧头孢烯类、β-内酰胺酶抑制剂及碳青霉烯类药物的抗菌作用特点和临床应用。[基本要求]掌握：青霉素类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应；头孢菌素类药物的分类四代头孢菌素类药物之间抗菌作用等的区别。了解：其他β-内酰胺类药物抗菌作用特点。难点：β-内酰胺类药物抗菌作用机制思考20世纪40年代，青霉素被称为“里程碑”药物为什么现在无效人群比例很高？

最严重的链球菌感染20世纪40年代----1万单位/天

1992年----2400万单位青霉素是怎么破坏细菌的细胞壁而杀菌的？青霉素对所有的细菌都有效吗？青霉素结合蛋白（PBPs）和β-内酰胺酶与青霉素是什么关系？思考青霉素产生的过敏性休克属于哪一种不良反应？应该如何解救？为什么？从历史的角度来看，青霉素“里程碑”药物。现在看来，青霉素有什么缺点？β-内酰胺类抗生素历史β-内酰胺类抗生素历史80年代61年开始60年代二战青霉素半合成青霉素头孢类（四代,五代）广谱碳青酶烯类青霉素发现的历史1928年苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明

青霉菌（青霉菌生长过程的代谢物——青霉素）→葡萄球菌溶解死亡

1939年底，病理学家霍华德·弗洛里博士生物化学家厄思斯特·钱恩博士

二战期间，青霉素是治疗战伤的一座里程碑开始工业化生产。提纯青霉素

1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。

一、天然青霉素青霉素penicillinG又名（苄青霉素benzylpenicillin）基本结构：6-氨基青霉烷酸（6-APA）第一节青霉素类第一节青霉素类母核：6-氨基青霉烷酸

（6-APA）活性部位：β-内酰胺环

（红色）青霉素类头孢类母核：7-氨基头孢烯酸

（7-ACA）活性部位：β-内酰胺环

（红色）活性部位活性部位第一节青霉素类青霉素类青霉素酶有机弱酸，钾盐钠盐易溶于水。水溶液不稳定，临用现配。口服易被胃酸破坏（破坏2/3），肌注吸收迅速、完全。分布广，脂溶性低，主要分布于细胞外液。脑脊液含量少，但炎症时较易进入血脑屏障。[药动学]一、天然青霉素第一节青霉素类主要以原形（99%）经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5-1h。与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。具有明显的PAE。繁殖期杀菌剂，对静止期无作用。青霉素一次杀伤后细菌恢复繁殖力需要6-12h。2次/日[药动学]一、天然青霉素第一节青霉素类[抗菌机制]一、天然青霉素第一节青霉素类革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌G+与G+细胞壁结构的比较特征革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌强度较坚韧较疏松厚度厚，20～80nm薄，5～10nm肽聚糖层数多，可达50层少，1～3层肽聚糖含量多（50～80%）少（10～20%）磷壁酸+-外膜-+乙酰胞壁酸；NAM乙酰葡萄糖胺；NAG

肽聚糖（黏肽）Ala:丙氨酸Glu:谷氨酸Lys:赖氨酸Gly:甘氨酸乙酰胞壁酸；NAM乙酰葡萄糖胺；NAG

肽聚糖（黏肽）Ala:丙氨酸Glu:谷氨酸Lys:赖氨酸Gly:甘氨酸转肽酶乙酰胞壁酸；NAM乙酰葡萄糖胺；NAG

肽聚糖（黏肽）Ala:丙氨酸Glu:谷氨酸Lys:赖氨酸Gly:甘氨酸（細菌細胞壁）（青霉素）β-内酰胺类D-Ala-D-Ala相似第一节青霉素类青霉素代替D-Ala-D-Ala与转肽酶活性部位结合，转肽酶失去活性（乙酰化），细菌細胞壁形成被阻碍而出现死亡。乙酰胞壁酸；NAM乙酰葡萄糖胺；NAG

肽聚糖（黏肽）Ala:丙氨酸Glu:谷氨酸Lys:赖氨酸Gly:甘氨酸转肽酶青霉素青霉素结合蛋白（penicillinbingdingprotein，PBPs）細菌細胞膜上存在的膜蛋白，在肽聚糖合成的最后阶段催化转肽反应，使末端D-丙氨酸脱落，并与邻近多肽形成网状交叉连接。高分子量PBP转糖基酶转肽酶低分子量PBP丙氨酸羧肽酶丝氨酸残基β-内酰胺类抗生素（青霉素类和头孢类）可以与丝氨酸残基结合而抑制PBPs。乙酰胞壁酸；NAM乙酰葡萄糖胺；NAG

肽聚糖（黏肽）Ala:丙氨酸Glu:谷氨酸Lys:赖氨酸Gly:甘氨酸PBPs青霉素具有明显的PAE。药物去除后，细菌的细胞壁的合成与细胞分裂则依赖于新合成的PBPs作用，因此呈现PAE。[药动学]一、天然青霉素第一节青霉素类[抗菌机制]一、天然青霉素第一节青霉素类抑制细菌细胞壁的合成。作用靶点：细菌膜蛋白--青霉素结合蛋白(PBPs)。

青霉素与D-Ala-D-Ala结构相似，可以PBPs结合，使其失去转肽活性，细菌細胞壁形成被阻碍而出现死亡。[抗菌谱]一、天然青霉素第一节青霉素类细菌G+菌：葡萄球菌：溶血性链球菌：肺炎链球菌：肺炎双球菌：炭疽杆菌：白喉杆菌：破伤风杆菌：化脓性炎症。1）皮肤软组织。2）内脏：肺炎、中耳炎、脑膜炎、心内膜炎等。（3）全身：如败血症等咽炎、扁桃体炎、猩红热、化脓性关节炎败血症大叶肺炎、中耳炎、脑膜炎、胸膜炎、心内膜炎、败血症等大叶肺炎、中耳炎、腹膜炎、胸膜炎、败血症等细菌G-：脑膜炎奈瑟菌（脑膜炎双球菌）：流行性脑脊髓膜炎（流脑）痢疾杆菌伤寒杆菌大肠杆菌（肠埃希氏菌）：泌尿系感染为主，急性腹泻等变形杆菌：呼吸道感染、腹泻、尿路感染、腹膜炎、中耳炎等绿脓杆菌（铜绿色假单胞菌）：百日咳杆菌霍乱弧菌伤口感染、引起化脓性病变

G+菌（球菌和杆菌）、G-球菌及螺旋体感染首选药

对大多数G-杆菌不敏感对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效

[抗菌谱]G+菌（球菌）溶血性链球菌、肺炎链球菌、肺炎双球菌草绿色链球菌、金葡菌（不产青霉素酶）厌氧的G+球菌G+菌（杆菌）白喉杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌等G-球菌脑膜炎奈瑟球菌螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体[临床应用]一、天然青霉素第一节青霉素类首选治疗：敏感的球菌、G+杆菌、螺旋体所致的感染[临床应用]G+溶血性链球菌咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、败血症G+肺炎链球菌大叶肺炎、中耳炎敏感菌呼吸道感染、脑膜炎、心内膜炎、败血症G-脑膜炎双球菌（和其他敏感菌）脑脊髓膜炎（大剂量）G+杆菌白喉、破伤风、炭疽（外毒素无效，合用抗毒素）螺旋体钩端螺旋病、梅毒回归热（除早期轻症外使用大剂量）放线菌病对人体毒性小局部刺激疼痛过敏反应：速发型和迟发型。发生率低，但危害大。过敏性休克：采用皮下或肌注肾上腺素抢救

必要时糖皮质激素和抗组胺药钾盐：直接脑毒性---肌阵挛赫氏反应（治疗梅毒、钩端螺旋体时）[不良反应]寒战、发热、喉痛、心动过速、重症危及生命（1）药物靶位PBPs结构的差异----天然耐药（2）药物不能穿透到作用部位。（3）细菌产生β-内酰胺酶，水解失活β-内酰胺类（青霉素酶）。[耐药性]20世纪40年代：1万单位，4天20世纪90年代：2400万单位第一节青霉素类乙酰胞壁酸；NAM乙酰葡萄糖胺；NAG

肽聚糖（黏肽）Ala:丙氨酸Glu:谷氨酸Lys:赖氨酸Gly:甘氨酸PBPs青霉素第一节青霉素类青霉素类青霉素酶细菌产生与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。繁殖期杀菌剂，不能与抑菌剂（四环素、氯霉素、大环内酯类）合用。[药物相互作用]思考20世纪40年代，青霉素被称为“里程碑”药物为什么现在无效人群比例很高？青霉素是怎么破坏细菌的细胞壁而杀菌的？青霉素对所有的细菌都有效吗？青霉素结合蛋白（PBPs）和β-内酰胺酶与青霉素是什么关系？青霉素产生的过敏性休克属于哪一种不良反应？应该如何解救？为什么？从历史的角度来看，青霉素“里程碑”药物。现在看来，青霉素有什么缺点？青霉素主要通过干扰敏感细菌细胞壁的合成，其靶分子是PBPs，即（）细菌产生（）水解失活青霉素而产生耐药性。β-内酰胺酶主要水解灭活的抗菌药物是（）A．氨基糖苷类B．四环素类C．大环内酯类D．磺胺类E．青霉素类天然青霉素的抗菌谱正确的是（）A主要作用于G+细菌、G-球菌及螺旋体感染。B大多数G-杆菌对青霉素敏感。C对阿米巴、立克次体、真菌有效。D对病毒无效。青霉素G不可用于下列何种病原微生物引起的感染（）A．白喉杆菌B．病毒C．破伤风杆菌D．草绿色链球菌E.真菌青霉素类青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、易过敏反应二、半合成青霉素细菌细胞壁PBPs-内酰胺酶（主要青霉素酶）青霉素-内酰胺环青霉素V甲氧西林苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林氨苄西林阿莫西林匹氨西林羧苄西林替卡西林呋苄西林美洛西林哌拉西林二、半合成青霉素耐酸耐酶广谱（氨基）抗铜绿假单胞菌分类美西林匹美西林替莫西林抗G-菌铜绿假单胞菌:原称绿脓杆菌。在自然界分布广泛。G-杆菌需氧菌条件致病菌，医院内感染的主要病原菌之一。患代谢性疾病、血液病和恶性肿瘤的患者，以及术后或某些治疗后的患者易感染本菌。本菌引起的感染病灶可导致血行散播，而发生菌血症和败血症。烧伤后感染了铜绿色假单胞菌可造成死亡。可口服耐酸不耐酶可口服耐酸耐酶不可口服不耐酶二、半合成青霉素耐酸耐酶广谱抗铜绿假单胞菌广谱药动特点及对酶活性可口服耐酸不耐酶酶：青霉素酶耐产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效。宜选用万古霉素或万古霉素+利福平。2.耐酶青霉素类广谱耐药耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷四环素、红霉素、克林霉素。细菌(产生青霉素酶)细胞壁PBPs耐酶青霉素-内酰胺环产生PBP2完成细胞壁合成(耐甲氧西林金葡菌)抗菌谱与青霉素相似。活性不及青霉素。G+轻度感染不宜用于严重感染对青霉素敏感株抗菌活性低于青霉素产生青霉素酶的金葡菌有效二、半合成青霉素耐酸耐酶广谱抗铜绿假单胞菌广谱抗菌活性临床应用广谱与青霉素有相同的抗菌作用对G-菌也有效对耐甲氧西林金葡菌无效产生青霉素酶的金葡菌感染对铜绿假单胞菌、变形杆菌抗菌活性强，对厌氧菌有效抗G-菌的青霉素类窄谱抗生素美西林匹美西林替莫西林二、半合成青霉素阿莫西林

（羟氨苄青霉素，AmoxicillinA）广谱β-内酰胺类抗生素口服吸收迅速完全，生物利用度90%以上广谱，对肺炎双球菌与变形杆菌作用强敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染，伤寒慢性活动性胃炎和消化性溃疡（对幽门螺旋杆菌作用较强）遮光、密封，阴凉凉暗干燥处保存二、半合成青霉素阿莫西林

（羟氨苄青霉素，AmoxicillinA）阿莫西林与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸合用时，抗菌作用明显增强（使阿莫西林增效130倍）。二、半合成青霉素世界卫生组织（WHO）推荐本品作为首选的β-内酰胺类口服抗生素，迄今在口服抗生素中仍占有重要位置。阿莫西林

（羟氨苄青霉素，AmoxicillinA）二、半合成青霉素由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。抗感染药物占中国药品市场份额的四分之一是使用量和金额最大的一类药物。按理化性质和作用类别可分为15大类，头孢类抗感染药在这中间占到50%以上的比例。第二节头孢菌素类（先锋霉素类）重要地位不可撼动头孢类药物是发展最快的药物之一我国全身抗感染类药物中的领军品种全球临床使用的主要头孢类抗生素已有65个品种（不含复方制剂）2008年国内22个重点城市样本医院使用的头孢类药物（包括复方制剂）超过40个，排在前200位的品种有23个第二节头孢菌素类（先锋霉素类）母核：6-氨基青霉烷酸

（6-APA）活性部位：β-内酰胺环

（红色）青霉素类头孢类母核：7-氨基头孢烯酸

（7-ACA）活性部位：β-内酰胺环

（红色）活性部位活性部位第二节头孢菌素类（先锋霉素类）第二节头孢菌素类（先锋霉素类）抗菌谱广杀菌力强过敏反应少对β-内酰胺酶有不同程度的稳定与青霉素部分交叉过敏性和交叉耐药现象基本结构：7-氨基头孢烯酸（7-ACA）具有β-内酰胺环抗G+、抗G-、抗铜绿假单孢菌、对-内酰胺酶稳定性、临床应用、肾毒性第二节头孢菌素类第1代头孢噻吩头孢唑林头孢氨苄头孢羟氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢克洛头孢丙烯头孢孟多头孢尼西头孢噻肟头孢他定头孢哌酮头孢曲松头孢克肟头孢匹罗头孢吡肟头孢克定第2代第3代第4代分类第1代G+强于第二、三代。G-杆菌弱或无效。第2代第3代第4代抗菌谱G+与第一代相似或稍差。G-效强于第一代，弱于第三代。(大肠埃希菌、、克雷伯菌肺炎克氏菌、痢疾菌属等)G+弱于前两代G-较强。

(肠杆菌属、厌氧菌等)G+杀菌作用强。G-杀菌作用强。对耐甲氧西林金葡菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌无效。第二节头孢菌素类第1代无效对厌氧菌、耐药肠杆菌无效第2代第3代第4代抗铜绿假单孢菌活性有效作用差有效第二节头孢菌素类第1代对β-内酰胺酶稳定性差较第二三代差第2代第3代第4代对-内酰胺酶稳定性对多种β-内酰胺酶稳定稳定性高稳定性高第二节头孢菌素类第1代第2代第3代第4代临床应用敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染重症耐药菌感染，混合感染。第三代头孢耐药G-杆菌引起的重症感染。替代用药。轻、中度感染和尿路感染第二节头孢菌素类第1代第2代第3代第4代不良反应（对肾脏的毒性）肾毒性较第一代轻。基本无肾毒性无肾毒性大剂量使用肾毒性二重感染第二节头孢菌素类四代头孢类的抗生素比较抗G+抗G-抗铜绿假单孢菌对酶的稳定性肾毒性应用第一代+++--+++轻中度感染尿路感染第二代++++-+++各类敏感菌感染第三代+++++++-严重感染第四代++++++++++++-各种严重感染第三代头孢是市场规模最大的一类第四代头孢是近年增长最快的一类第一、二代头孢市场销售额数量规模上是最大的一类，成为基础型的头孢抗感染药未来发展主要取决于三代头孢的普及化和二代头孢的特异性前三代头孢应用十分普及时期，过度开发第四代头孢并不明智，而且也不占优势。第二节头孢菌素类2009年《国家基本药物目录》在化药中，全身抗感染类药物共33个，分为12小类，其中头孢菌素类有4个品种，分别是头孢唑林钠、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松钠。第二节头孢菌素类[作用机制]抑制细胞壁合成，杀菌剂与青霉素、氨基糖苷类协同抗菌与青霉素之间交叉耐药第一代头孢菌素类头孢唑啉（Cefazolin，先锋霉素Ⅴ）肌注或静脉给药，对G+抗菌作用强。头孢羟氨苄（Cefadroxil）抗菌谱与头孢唑啉相当。

可口服。第二代头孢菌素类头孢克洛（Cefaclor）“重磅炸弹”1976年由美国礼来公司研制成功，1979年1982年在美、日等国上市。1985年即取代头孢氨苄成为当年世界最畅销的抗生素。1994年在我国首次开发成功。口服方便、使用安全，尤其在儿童用药领域前途光明。第二代头孢菌素类头孢克洛（Cefaclor）金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌等抗菌活性好。敏感菌致呼吸道、泌尿道、耳鼻喉科和皮肤软组织感染。第二代头孢菌素类头孢呋辛（cefuroxime）英国葛兰素公司研发。肌肉注射或静脉注射。广谱抗菌作用，适应范围广，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、败血症及脑膜等其他感染。第三代头孢菌素类头孢他啶（Ceftazidime）抗菌谱广、抗菌活性强对-内酰胺酶稳定，对肾无毒。敏感G-杆菌所致的呼吸道、泌尿道、肝胆系统、腹腔感染等。第四代头孢菌素类头孢匹罗（Cefpriome）德国Hoechst（现改名为“安万特”公司）研制成功1992年首先在墨西哥、瑞典上市。国内于1999年开始进口。头孢吡肟（Cefataxime）百时美施贵宝公司开发1993年在瑞典首先用于临床，欧、美

日本等多国上市。1998年引入中国，并于1999年获得了药品行政保护。第三节其他β-内酰胺类一、单环β-内酰胺类二、头霉素类三、氧头孢烯类四、β-内酰胺酶抑制剂五、碳青霉烯类

第一个单环β-内酰胺类抗生素只对G-需氧菌有效，对G+菌和厌氧菌耐药。

氨基糖苷类替代药（1）抗菌谱与氨基糖苷类相似。（2）无氨基糖苷类的肾毒性。一、单环β-内酰胺类氨曲南（Aztreonam）抗菌谱临床应用第三节其他β-内酰胺类四、β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸，不可逆竞争性抑制剂）舒巴坦（半合成的竞争性抑制剂）他唑巴坦（不可逆竞争性抑制剂）第三节其他β-内酰胺类四、β-内酰胺酶抑制剂阿莫西林+克拉维酸=奥格门汀（口服）替卡西林钠+克拉维酸=替门汀（注射）氨苄西林+舒巴坦=舒他西林头孢派酮+舒巴坦=舒普深第三节其他β-内酰胺类五、碳青霉烯类亚胺培南西司他丁泰能（i.v.）+=无活性肾脱氢肽酶抑制剂等量混合增加亚胺培南在泌尿道浓度高效广谱耐酶易被肾脱氢肽酶水解失活耐药菌感染混合感染第三节其他β-内酰胺类美洛培南（Meropenem）新型碳青霉烯类抗生素，对肾脏脱氢肽酶稳定。可单独使用。抗菌谱较亚胺培南广。主要用于敏感菌引发的中重度及难治性感染，如败血症、肺部、尿路、腹腔及耳鼻喉科感染。五、碳青霉烯类第三节其他β-内酰胺类与青霉素有相同的抗菌作用，对G-菌也有效。对青霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉素。但对肠球菌的效力高于青霉素。目前几乎所有的肠杆菌都耐药，与β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸或舒巴坦）合用，显著扩大其抗菌谱。3.氨基青霉素类（广谱青霉素类）G+（1）敏感的G＋菌、链球菌（青霉素耐药株除外）、金葡菌（甲氧西林耐药株除外）有效（2）对肠球菌、产单核细胞李氏菌无活性G－（1）大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌痢疾杆菌作用弱（2）其他G－菌无效。第一代头孢类[抗菌特点]青霉素发现的历史1928年苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明

青霉菌（青霉菌生长过程的代谢物——青霉素）→葡萄球菌溶解死亡

1939年底，病理学家霍华德·弗洛里博士生物化学家厄思斯特·钱恩博士

二战期间，青霉素是治疗战伤的一座里程碑开始工业化生产。提纯青霉素

1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。

喹诺酮类磺胺类TMP青霉素细胞壁DNA回旋酶二氢叶酸还原酶二氢蝶酸合成酶A、喹诺酮类B、磺胺类C、TMP+磺胺类D、青霉素