曲妥珠单抗与乳腺癌脑转移的恩怨课件

曲妥珠单抗与乳腺癌脑转移的恩怨曲妥珠单抗与乳腺癌脑转移的恩怨1HER2vs乳腺癌脑转移

----IBCSG2006年回顾性数据CumulativeincidenceofrecurrenceinCNSatanytime1978-1999年共10个乳腺癌临床研究N=9524AnnalsofOncology17:935–944,20061.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右2.HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性HER2vs乳腺癌脑转移

----IBCSG2006年回2血脑屏障

vs抗HER2靶向药物内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。1.非蛋白质小分子药物容易通过（<500)----卡培他滨：359.35

2.血脑屏障通透性增高可以通过69000蛋白质----曲妥珠单抗：185000----拉帕替尼：925.46

AnnuRevPharmacolToxicol.

2007;47:323-55.血脑屏障vs抗HER2靶向药物内皮细胞彼此重叠覆盖，而且3内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：4内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：5BreastCancerResTreat(2008)109:231–239首次复发事件是脑转移BreastCancerResTreat(2008)6曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

HERA：研究设计HER2阳性

侵袭性

EBC

(N=5102)*随机分组*分层因素：淋巴结状态辅助CT方案激素受体状态内分泌治疗年龄区域观察(n=1698)1年的曲妥珠单抗8mg/kg→6mg/kg每3周

(n=1703)2年的曲妥珠单抗8mg/kg→6mg/kg每3周

(n=1701)手术

+(新)辅助

CT±RT交叉(n=885)GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.SmithI,etal.Lancet2007;369:29-36.Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed2005;353:1659-1672.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

7回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的CNS转移队列1：3401例曲妥珠单抗组：1703例观察组：1698例分析仅作为首个DFS事件的CNS转移中位随访时间：4年PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的CNS转移8在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.55)和至CNS转移时间，两组间无统计学差异曲妥珠单抗1年观察组全组N170316983401CNS转移作为首个DFS事件37(2%)32(2%)69(2%)其他首个DFS事件326(19%)421(25%)747(22%)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

HERA研究结果：队列1在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.59首次BM（19.9%）第一次PD时BM37.6%反对意见1.YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3线及以后PD17.5%曲妥珠单抗治疗RRFS事件无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件。4年RegistHER

研究1：80%的HER2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以后首次BM（19.9%）第一次PD时BM反对意见1.Yardl10分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组曲妥珠单抗1年观察组N186227有CNS转移的死亡88(47%)（5.2%）129(57%)（7.6%）无CNS进展的死亡98(53%)98(43%)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

HERA研究结果：队列2分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件曲妥珠单抗1年观11仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？三周方案：平均谷浓度约47.CancerTreatRev.AnnuRevPharmacolToxicol.“血脑屏障”放疗后“开屏”了

-----脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？LANDSCAPE研究存在的问题曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3wNEnglJMed2005;353:1659-1672.PivotX,etal.拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？

广州预防“登革热”引发的思考观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？血脑屏障vs抗HER2靶向药物脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运80%的BM事件是发生在非脑转移时间后既往WBRT或SRS内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着govIdentifier:NCT00820222.4%75/1012MBC诊断时就有CNS转移MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发37.6%累积计算合理吗？----无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3线及以后PD17.5%1.DFS事件基数大；2.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加R随访无T组：DFS事件发生率27%T组：DFS事件发生率21%4年仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？MBC诊断时（19.12MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发37.6%什么是一个比较相对合适的评价指标？

----至BM时间YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3线及以后PD17.5%Time1R随访BM事件Time2Time2Time2MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发什么是一个13在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）曲妥珠单抗组观察组全组N170316983401至CNS转移时间

(年)1·31(0·53–2·03)1·25(0·53–2·13)1·26(0·53–2·03)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.

HERA研究结果：队列1在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）曲妥14曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长（Time2）曲妥珠单抗1年观察组全组N186227413至CNS转移时间

(年)2.11(1.34-2.99)1.89(1.15-2.92)2.02(1.19-2.93)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.HERA研究结果：队列2曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长（Time2）曲妥珠单抗115内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：16一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床Ⅰ-Ⅲ期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生。MusolinoA,etal.Cancer.2011May1;117(9):1837-46HER2阴性/手术(n=1186)HER2阳性/T-(n=161)HER2阳性/T+(n=53)P=0.01815一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生Muso17CEREBEL：研究设计

PivotX,etal.ClinicalTIdentifier:NCT00820222.主要终点CNS作为首次复发部位的发生率次要终点PFS(随机至进展和/或死亡的时间)OSORR,CBR至首次CNS进展的时间任何时间CNS进展的发生率安全性关键入组条件HER2阳性MBC*既往蒽环类或紫杉烷治疗任何线的治疗无CNS转移可评估的全身疾病分层因素既往曲妥珠单抗治疗是vs.否既往MBC治疗0vs.≥1随机分组拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天

q3wIII期

计划N=650*FISH+/IHC3+CEREBEL：研究设计PivotX,etal.C18CEREBEL试验

PivotX,etal.ClinicalTIdentifier:NCT00820222.拉帕替尼+卡培他滨

(N=251)曲妥珠单抗+卡培他滨

(N=250)OR(95%CI)P值CNS作为首个复发部位，n(%)8(3)12(5)0.65(0.26-1.63)0.360任何时间CNS进展的发生率，n(%)17(7)15(6)1.14(0.52-2.51)0.8646至首次CNS进展的时间，中位数

(范围)5.7(2-17)4.4(2-27)__拉帕替尼

vs.曲妥珠单抗组CNS进展发生率相当拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异CEREBEL试验PivotX,etal.Clin19为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Mehta,A.I.,etal.CancerTreatRev.2013;39(3):261-269.在HER2阳性MBC患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的18倍脑肿瘤部位血脑屏障受损，通透性高于正常脑组织，促进曲妥珠单抗靶向转运脑肿瘤部位HER2浓度高于正常组织，促进曲妥珠单抗靶向转运脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运

为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Mehta,20“血脑屏障”放疗后“开屏”了----能够增加曲妥珠单抗在脑脊液（CSF）中的浓度两例合并脑膜癌病患者MehtaAI,etal.CancerTreatRev2013;39:261-9.HER2阳性乳腺癌脑转移患者曲妥珠单抗血浆：CSF比率5.5倍“血脑屏障”放疗后“开屏”了----能够增加曲妥珠单抗在脑脊21“血脑屏障”放疗后“开屏”了

-----脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？两例合并脑膜癌病患者MehtaAI,etal.CancerTreatRev2013;39:261-9.HER2阳性乳腺癌脑转移患者曲妥珠单抗血浆：CSF比率使用曲妥珠单抗每周方案，平均谷浓度约64.9ug/mL，峰浓度104ug/ml。

三周方案：平均谷浓度约47.3ug/mL，峰浓度189ug/ml峰浓度189ug/ml÷76=2.5ug/ml曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/ml“血脑屏障”放疗后“开屏”了

-----脑脊液（CSF)中曲22CNS作为首次复发部位的发生率抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加9ug/mL，峰浓度104ug/ml。78%的进展发生在CNS，且中位CNS进展时间5.不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素----策略：降低肿瘤负荷（√）SABCS2007Abstract6049.曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/ml第一次PD时还有其他病灶观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组GianniL,etal.什么是一个比较相对合适的评价指标？每3周(n=1701)lapatinib1250mgqdLancetOncol2013;14:64–71内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病例分析以及回顾性分析。拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w“血脑屏障”的“开屏”可以解释曲妥珠单抗延缓脑转移吗？延缓脑转移发生：前提是“血脑屏障”并未“开屏”脑转移发生后：即使“开屏”，脑脊液药物浓度也未达到曲妥珠单抗的有效浓度CNS作为首次复发部位的发生率“血脑屏障”的“开屏”可以解释23究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？

广州预防“登革热”引发的思考蚊子携带登革热病毒的蚊子登革热患者嗜脑转移乳腺癌细胞乳腺癌脑转移肿瘤负荷究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？

广州预防“登革热”引发24“登革热”事件vs脑转移事件“登革热”事件发生多少取决于：--蚊子多少：蚊子越多，登革热事件发生可能性越大

--暴露时间：时间越长，登革热事件发生可能性越大“脑转移”事件发生多少取决于：--肿瘤负荷：肿瘤负荷越大，脑转移事件发生可能性越大

--暴露时间：带瘤生存时间越长，脑转移事件发生可能性越大“登革热”事件vs脑转移事件“登革热”事件发生多少取决于25早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）

-----使得早期乳腺癌首次BM复发事件低，1%-3%ClinCancerRes17:4834-4843,2011Breast22:525-531,2013LancetOncol14:244-248,2013早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）

-----使得早期乳腺癌首次B26BM与淋巴结、pT密切相关

-----早期乳腺癌HER2+乳腺癌脑转移与肿瘤负荷相关AnnalsofOncology17:935–944,2006BM与淋巴结、pT密切相关

-----早期乳腺癌HER2+乳27HER2+MBC患者(n=1023)CNS复发N=377非CNS复发n=6357.4%75/1012MBC诊断时就有CNS转移MBC诊断时n=75（19.9%）第一次PD时仅有CNS复发N=106（28.1%）进入分析的患者(n=1012)RegistHER：一项美国多中心前瞻性登记研究YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第一次PD时还有其他病灶N=36（9.5%）第二次PDN=70（18.6%）第三次PDN=70（18.6%）3线及以后PDN=66（17.5%）晚期HER2+乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌（36.9%）----强烈提示肿瘤负荷是HER2+乳腺癌发生BM事件的重要因素80%的BM事件是发生在非脑转移时间后----BM事件具有持续性，晚期HER2+乳腺癌，生存期越长，BM事件越多有CNS转移无CNS转移HER2+MBC患者CNS复发非CNS复发7.4%75/128降低肿瘤负荷

----曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素----策略：降低肿瘤负荷（√）不论是早期，还是晚期，暴露于一定肿瘤负荷下，时间（生存时间）越长，发生BM的可能性越大----策略：缩短生存时间（×）减轻HER2+乳腺癌的肿瘤负荷抗-HER2治疗降低肿瘤负荷

----曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制不论是早29早期乳腺癌:HER2+辅助治疗早期乳腺癌:HER2+辅助治疗30HER2+MBC解救:2012年ABC1共识抗HER2治疗应该尽早提供给HER2+MBC患者，除非有使用禁忌。

HER2+MBC解救:2012年ABC1共识抗HER2治疗应312014年2014年32内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：33解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受342014年对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受含抗-HER2方案治疗的患者，如果没有全身性疾病（颅外病灶）进展，不应变更系统治疗方案。2014年对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受35AmJClinOncol2012;35:302–306对于化疗敏感性肿瘤，化疗偶尔会是个不错的治疗选择。但是，化疗与生物治疗使脑转移患者获益的证据有限。AmJClinOncol2012;35:302–3036T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BMHER2阳性乳腺癌脑转移患者既往WBRT或SRS内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着曲妥珠单抗会促进脑转移吗？CNS作为首次复发部位的发生率GianniL,etal.LancetOncol14:244-248,2013LANDSCAPE研究存在的问题PivotX,etal.LancetOncol2013;14:244-248.CNS转移作为首个DFS事件CancerTreatRev2013;39:261-9.答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移峰浓度189ug/ml÷76=2.答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。SmithI,etal.ClinicalTrials.2011May1;117(9):1837-46曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3w对于乳腺癌脑转移患者，目前并无被证实有用的系统治疗方法。目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病例分析以及回顾性分析。----缺乏有力的RCT的证据！T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM对于乳腺癌脑转移患37LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究X2000mg/m2d1-143周方案

lapatinib1250mgqdPatients＞18岁HER2+BM≥10mm排除标准：可手术的脑转移病灶既往WBRT或SRSN=45中位随访：21·2monthsCNS病灶ORLancetOncol2013;14:64–71LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究X2000m38结果CNSORR65.9%CNS病灶有反应者PFS优于无反应者LancetOncol2013;14:64–71结果CNSCNS病灶有反应者PFS优于无反应者Lancet39是一个单臂小样本研究（vsXH？vs放疗？）49%的3-4级毒性反应78%的进展发生在CNS，且中位CNS进展时间5.5个月LANDSCAPE研究存在的问题LancetOncol2013;14:64–71是一个单臂小样本研究（vsXH？vs放疗？）LANDS40小结“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗可能是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？答案：没有强有力的证据提示对脑转移有效的系统治疗药物，那么颅外病灶的控制仍然是系统治疗的主要目标，因此在没有颅外病灶进展的证据下，仅出现了CNS进展，并不推荐更换含抗-HER2的系统治疗方案。小结“怨”：418mg/kg→6mg/kgAnnuRevPharmacolToxicol.曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3w(0·53–2·13)曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/mlClinicalTrials.降低肿瘤负荷

----曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制血脑屏障通透性增高可以通过69000蛋白质非蛋白质小分子药物容易通过（<500)晚期HER2+乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌（36.NEnglJMed2005;353:1659-1672.HER2阳性乳腺癌脑转移患者PivotX,etal.PivotX,etal.仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？78%的进展发生在CNS，且中位CNS进展时间5.govIdentifier:NCT00820222.既往WBRT或SRSPivotX,etal.GianniL,etal.Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床Ⅰ-Ⅲ期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生。观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组AnnalsofOncology17:935–944,2006抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加PestalozziBC,etal.任何时间CNS进展的发生率MBC诊断时n=75（19.脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.每3周(n=1701)PivotX,etal.LANDSCAPE研究存在的问题PivotX,etal.为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？PivotX,etal.(0·53–2·13)曲妥珠单抗会促进脑转移吗？既往蒽环类或紫杉烷治疗HER2+MBC患者HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡2011May1;117(9):1837-46答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？LancetOncol2013;14:244-248.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右PivotX,etal.lapatinib1250mgqdgovIdentifier:NCT00820222.PivotX,etal.曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？“血脑屏障”放疗后“开屏”了

-----脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？

广州预防“登革热”引发的思考在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗可能是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加1978-1999年共10个乳腺癌临床研究----无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组Lancet2007;369:29-36.55)和至CNS转移时间，两组间无统计学差异曲妥珠单抗组：1703例PestalozziBC,etal.无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？LancetOncol2013;14:64–71govIdentifier:NCT00820222.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件。曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素----策略：降低肿瘤负荷（√）T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BMlapatinib1250mgqdCancerTreatRev2013;39:261-9.血脑屏障vs抗HER2靶向药物第一次PD时仅有CNS复发曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率88(47%)（5.内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3w

恩恩怨怨何时了？反复比较指南谨慎解读数据8mg/kg→6mg/kgGianniL,etal42曲妥珠单抗与乳腺癌脑转移的恩怨曲妥珠单抗与乳腺癌脑转移的恩怨43HER2vs乳腺癌脑转移

----IBCSG2006年回顾性数据CumulativeincidenceofrecurrenceinCNSatanytime1978-1999年共10个乳腺癌临床研究N=9524AnnalsofOncology17:935–944,20061.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右2.HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性HER2vs乳腺癌脑转移

----IBCSG2006年回44血脑屏障

vs抗HER2靶向药物内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。1.非蛋白质小分子药物容易通过（<500)----卡培他滨：359.35

2.血脑屏障通透性增高可以通过69000蛋白质----曲妥珠单抗：185000----拉帕替尼：925.46

AnnuRevPharmacolToxicol.

2007;47:323-55.血脑屏障vs抗HER2靶向药物内皮细胞彼此重叠覆盖，而且45内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：46内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：47BreastCancerResTreat(2008)109:231–239首次复发事件是脑转移BreastCancerResTreat(2008)48曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

HERA：研究设计HER2阳性

侵袭性

EBC

(N=5102)*随机分组*分层因素：淋巴结状态辅助CT方案激素受体状态内分泌治疗年龄区域观察(n=1698)1年的曲妥珠单抗8mg/kg→6mg/kg每3周

(n=1703)2年的曲妥珠单抗8mg/kg→6mg/kg每3周

(n=1701)手术

+(新)辅助

CT±RT交叉(n=885)GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.SmithI,etal.Lancet2007;369:29-36.Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed2005;353:1659-1672.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

49回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的CNS转移队列1：3401例曲妥珠单抗组：1703例观察组：1698例分析仅作为首个DFS事件的CNS转移中位随访时间：4年PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的CNS转移50在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.55)和至CNS转移时间，两组间无统计学差异曲妥珠单抗1年观察组全组N170316983401CNS转移作为首个DFS事件37(2%)32(2%)69(2%)其他首个DFS事件326(19%)421(25%)747(22%)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

HERA研究结果：队列1在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.551首次BM（19.9%）第一次PD时BM37.6%反对意见1.YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3线及以后PD17.5%曲妥珠单抗治疗RRFS事件无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件。4年RegistHER

研究1：80%的HER2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以后首次BM（19.9%）第一次PD时BM反对意见1.Yardl52分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组曲妥珠单抗1年观察组N186227有CNS转移的死亡88(47%)（5.2%）129(57%)（7.6%）无CNS进展的死亡98(53%)98(43%)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

HERA研究结果：队列2分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件曲妥珠单抗1年观53仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？三周方案：平均谷浓度约47.CancerTreatRev.AnnuRevPharmacolToxicol.“血脑屏障”放疗后“开屏”了

-----脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？LANDSCAPE研究存在的问题曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3wNEnglJMed2005;353:1659-1672.PivotX,etal.拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？

广州预防“登革热”引发的思考观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？血脑屏障vs抗HER2靶向药物脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运80%的BM事件是发生在非脑转移时间后既往WBRT或SRS内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着govIdentifier:NCT00820222.4%75/1012MBC诊断时就有CNS转移MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发37.6%累积计算合理吗？----无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3线及以后PD17.5%1.DFS事件基数大；2.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加R随访无T组：DFS事件发生率27%T组：DFS事件发生率21%4年仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？MBC诊断时（19.54MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发37.6%什么是一个比较相对合适的评价指标？

----至BM时间YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3线及以后PD17.5%Time1R随访BM事件Time2Time2Time2MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发什么是一个55在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）曲妥珠单抗组观察组全组N170316983401至CNS转移时间

(年)1·31(0·53–2·03)1·25(0·53–2·13)1·26(0·53–2·03)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.

HERA研究结果：队列1在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）曲妥56曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长（Time2）曲妥珠单抗1年观察组全组N186227413至CNS转移时间

(年)2.11(1.34-2.99)1.89(1.15-2.92)2.02(1.19-2.93)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.HERA研究结果：队列2曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长（Time2）曲妥珠单抗157内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：58一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床Ⅰ-Ⅲ期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生。MusolinoA,etal.Cancer.2011May1;117(9):1837-46HER2阴性/手术(n=1186)HER2阳性/T-(n=161)HER2阳性/T+(n=53)P=0.01815一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生Muso59CEREBEL：研究设计

PivotX,etal.ClinicalTIdentifier:NCT00820222.主要终点CNS作为首次复发部位的发生率次要终点PFS(随机至进展和/或死亡的时间)OSORR,CBR至首次CNS进展的时间任何时间CNS进展的发生率安全性关键入组条件HER2阳性MBC*既往蒽环类或紫杉烷治疗任何线的治疗无CNS转移可评估的全身疾病分层因素既往曲妥珠单抗治疗是vs.否既往MBC治疗0vs.≥1随机分组拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天

q3wIII期

计划N=650*FISH+/IHC3+CEREBEL：研究设计PivotX,etal.C60CEREBEL试验

PivotX,etal.ClinicalTIdentifier:NCT00820222.拉帕替尼+卡培他滨

(N=251)曲妥珠单抗+卡培他滨

(N=250)OR(95%CI)P值CNS作为首个复发部位，n(%)8(3)12(5)0.65(0.26-1.63)0.360任何时间CNS进展的发生率，n(%)17(7)15(6)1.14(0.52-2.51)0.8646至首次CNS进展的时间，中位数

(范围)5.7(2-17)4.4(2-27)__拉帕替尼

vs.曲妥珠单抗组CNS进展发生率相当拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异CEREBEL试验PivotX,etal.Clin61为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Mehta,A.I.,etal.CancerTreatRev.2013;39(3):261-269.在HER2阳性MBC患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的18倍脑肿瘤部位血脑屏障受损，通透性高于正常脑组织，促进曲妥珠单抗靶向转运脑肿瘤部位HER2浓度高于正常组织，促进曲妥珠单抗靶向转运脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运

为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Mehta,62“血脑屏障”放疗后“开屏”了----能够增加曲妥珠单抗在脑脊液（CSF）中的浓度两例合并脑膜癌病患者MehtaAI,etal.CancerTreatRev2013;39:261-9.HER2阳性乳腺癌脑转移患者曲妥珠单抗血浆：CSF比率5.5倍“血脑屏障”放疗后“开屏”了----能够增加曲妥珠单抗在脑脊63“血脑屏障”放疗后“开屏”了

-----脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？两例合并脑膜癌病患者MehtaAI,etal.CancerTreatRev2013;39:261-9.HER2阳性乳腺癌脑转移患者曲妥珠单抗血浆：CSF比率使用曲妥珠单抗每周方案，平均谷浓度约64.9ug/mL，峰浓度104ug/ml。

三周方案：平均谷浓度约47.3ug/mL，峰浓度189ug/ml峰浓度189ug/ml÷76=2.5ug/ml曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/ml“血脑屏障”放疗后“开屏”了

-----脑脊液（CSF)中曲64CNS作为首次复发部位的发生率抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加9ug/mL，峰浓度104ug/ml。78%的进展发生在CNS，且中位CNS进展时间5.不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素----策略：降低肿瘤负荷（√）SABCS2007Abstract6049.曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/ml第一次PD时还有其他病灶观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组GianniL,etal.什么是一个比较相对合适的评价指标？每3周(n=1701)lapatinib1250mgqdLancetOncol2013;14:64–71内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病例分析以及回顾性分析。拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w“血脑屏障”的“开屏”可以解释曲妥珠单抗延缓脑转移吗？延缓脑转移发生：前提是“血脑屏障”并未“开屏”脑转移发生后：即使“开屏”，脑脊液药物浓度也未达到曲妥珠单抗的有效浓度CNS作为首次复发部位的发生率“血脑屏障”的“开屏”可以解释65究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？

广州预防“登革热”引发的思考蚊子携带登革热病毒的蚊子登革热患者嗜脑转移乳腺癌细胞乳腺癌脑转移肿瘤负荷究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？

广州预防“登革热”引发66“登革热”事件vs脑转移事件“登革热”事件发生多少取决于：--蚊子多少：蚊子越多，登革热事件发生可能性越大

--暴露时间：时间越长，登革热事件发生可能性越大“脑转移”事件发生多少取决于：--肿瘤负荷：肿瘤负荷越大，脑转移事件发生可能性越大

--暴露时间：带瘤生存时间越长，脑转移事件发生可能性越大“登革热”事件vs脑转移事件“登革热”事件发生多少取决于67早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）

-----使得早期乳腺癌首次BM复发事件低，1%-3%ClinCancerRes17:4834-4843,2011Breast22:525-531,2013LancetOncol14:244-248,2013早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）

-----使得早期乳腺癌首次B68BM与淋巴结、pT密切相关

-----早期乳腺癌HER2+乳腺癌脑转移与肿瘤负荷相关AnnalsofOncology17:935–944,2006BM与淋巴结、pT密切相关

-----早期乳腺癌HER2+乳69HER2+MBC患者(n=1023)CNS复发N=377非CNS复发n=6357.4%75/1012MBC诊断时就有CNS转移MBC诊断时n=75（19.9%）第一次PD时仅有CNS复发N=106（28.1%）进入分析的患者(n=1012)RegistHER：一项美国多中心前瞻性登记研究YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第一次PD时还有其他病灶N=36（9.5%）第二次PDN=70（18.6%）第三次PDN=70（18.6%）3线及以后PDN=66（17.5%）晚期HER2+乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌（36.9%）----强烈提示肿瘤负荷是HER2+乳腺癌发生BM事件的重要因素80%的BM事件是发生在非脑转移时间后----BM事件具有持续性，晚期HER2+乳腺癌，生存期越长，BM事件越多有CNS转移无CNS转移HER2+MBC患者CNS复发非CNS复发7.4%75/170降低肿瘤负荷

----曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素----策略：降低肿瘤负荷（√）不论是早期，还是晚期，暴露于一定肿瘤负荷下，时间（生存时间）越长，发生BM的可能性越大----策略：缩短生存时间（×）减轻HER2+乳腺癌的肿瘤负荷抗-HER2治疗降低肿瘤负荷

----曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制不论是早71早期乳腺癌:HER2+辅助治疗早期乳腺癌:HER2+辅助治疗72HER2+MBC解救:2012年ABC1共识抗HER2治疗应该尽早提供给HER2+MBC患者，除非有使用禁忌。

HER2+MBC解救:2012年ABC1共识抗HER2治疗应732014年2014年74内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：75解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受762014年对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受含抗-HER2方案治疗的患者，如果没有全身性疾病（颅外病灶）进展，不应变更系统治疗方案。2014年对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受77AmJClinOncol2012;35:302–306对于化疗敏感性肿瘤，化疗偶尔会是个不错的治疗选择。但是，化疗与生物治疗使脑转移患者获益的证据有限。AmJClinOncol2012;35:302–3078T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BMHER2阳性乳腺癌脑转移患者既往WBRT或SRS内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着曲妥珠单抗会促进脑转移吗？CNS作为首次复发部位的发生率GianniL,etal.LancetOncol14:244-248,2013LANDSCAPE研究存在的问题PivotX,etal.LancetOncol2013;14:244-248.CNS转移作为首个DFS事件CancerTreatRev2013;39:261-9.答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移峰浓度189ug/ml÷76=2.答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。SmithI,etal.ClinicalTrials.2011May1;117(9):1837-46曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3w对于乳腺癌脑转移患者，目前并无被证实有用的系统治疗方法。目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病例分析以及回顾性分析。----缺乏有力的RCT的证据！T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM对于乳腺癌脑转移患79LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究X2000mg/m2d1-143周方案

lapatinib1250mgqdPatients＞18岁HER2+BM≥10mm排除标准：可手术的脑转移病灶既往WBRT或SRSN=45中位随访：21·2monthsCNS病灶ORLancetOncol2013;14:64–71LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究X2000m80结果CNSORR65.9%CNS病灶有反应者PFS优于无反应者LancetOncol2013;14:64–71结果CNSCNS病灶有反应者PFS优于无反应者Lancet81是一个单臂小样本研究（vsXH？vs放疗？）49%的3-4级毒性反应78%的进展发生在CNS，且中位CNS进展时间5.5个月LANDSCAPE研究存在的问题Lancet