临床实验课件

流行病学实验流行病学实验1一、定义：在研究者的控制下，对人群施加某种因素或干预措施，亦或清除某种因素，以观察其对发生疾病或者健康状态的影响。一、定义：2

二、基本特点：1.属于前瞻性研究。2.流行病学实验必须加一种或多种干预处理。3.在分组时采取严格的随机分配原则。4.必须有平行的实验组和对照组。

二、基本特点：3三、基本原则流行病学实验应遵循四项基本原则随机化对照重复盲法三、基本原则4四、分类

1.现场实验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是个人。2.社区干预实验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是社区或亚人群。3.临床实验：研究对象是病人；接受干预措施的基本单位是个人。

四、分类5

临床试验

ClinicalTrials

临床试验

ClinicalTrials6历史的教训例一：30-40年代肺结核的治疗金的化合物—被认为是特效药鱼肝油钙异地（高原或海滨）疗养气胸气腹肺切除……历史的教训例一：740-50年代随机对照临床试验，否定了上述疗法证明链霉素、对氨柳酸和异烟肼有效，并证实联合使用其中两种比单用一种更好40-50年代8一、临床试验的概念临床试验是实验流行病学的一种研究类型，它是将研究对象随机地分为两组，其中一组作为试验组，给予某种新的药物或治疗措施，另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组，然后随访观察一定时间，比较两组的治疗效果。一、临床试验的概念临床试验是实验流行病学的一种研究类型，它是9临床实验的基本原理实验人群随机分组实验组对照组处理因素安慰剂或传统药物结果1结果2比较结论安慰剂是外形、颜色、大小、味道与受试药物完全一样，但对实验结果无任何影响的一种物质，如可用糖片或生理盐水作为安慰剂。临床实验的基本原理实验人群随机分组实验组对照组处理因素安慰10以上的设计是最简单的分组情形多个对照组多个试验组以上的设计是最简单的分组情形11二、临床试验的设计临床试验设计书的提纲研究的理论基础和背景研究的目的研究设计的概括性叙述（盲法，随机分配计划，治疗的方式和时间，患者人数等）包括和排除研究对象的标准治疗步骤的提纲所有临床、实验室等各种方法的叙述确保资料完整性的方法判定疗效标准的制定观察和记录副作用的规定处理有问题的病例的步骤获取受试者同意参与试验的方法结果的分析计划附录：表格二、临床试验的设计临床试验设计书的提纲12（一）研究对象的选择疾病的规定诊断标准病情轻重病型合并症体质入院早晚人口学特征性别年龄职业文化程度（一）研究对象的选择13选择研究对象首先应考虑研究对象的代表性，即研究对象能代表人群总体。某个特殊对象的实验结果，不能直接推及人群总体。1.选择对干预措施有效的人群2.选择预期发病率较高的人群临床实验课件143.选择干预对其无害的人群4.选择能将实验坚持到底的人群5.选择依从性好的人群3.选择干预对其无害的人群15确定实验现场1.实验现场人口相对稳定流动性小，并要有足够的数量2.实验研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率，以期在实验结束时，能有足够的发病人数达到有效的统计分析确定实验现场163.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该病流行的地区4.实验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等5.实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作配合的条件等3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该病流行的17（二）估计样本含量

1.影响样本量大小的主要因素（1）干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率（2）第Ⅰ型（α）错误出现的概率（3）第Ⅱ型（β）错误出现的概率（4）单侧检验或双侧检验（5）研究对象分组数量2.样本大小的计算（二）估计样本含量18(三)设立对照组1.为什么必须设立对照组（1）通过对照组可取得研究指标的数据差异（2）通过对照组可清除被试因素以外的其它因素对结果的影响(三)设立对照组193.常用的对照形式1）随机同期对照①标准疗法对照②安慰剂对照2）自身对照3）交叉对照3.常用的对照形式20对照组实验组处理因素安慰剂或传统药物结果3结果4实验组对照组人群结果2结果1安慰剂或传统药物处理因素比较结论比较结论随机分组实验对照组实验组处理因素安慰剂或传统药物结果3结果4实验组对照组21(四)随机化分组1.目的：平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚2.常用分组方法(四)随机化分组22

（1）简单随机化其方法：有掷硬币、抽签、使用随机数字表和袖珍计算器产生随机数字法等。最好采用随机数字表。可以事先规定，凡0~4分到A组，5~9则分到B组。然后随意地指定一行随机数字，比如某行为：6,1,1,4,9,6,9,4,4,0,1,1,2,8,6,8,8,2,1,8

。则按此顺序将病人分到B,A,A,A,B,B,B,A,A,A,A,A,A,B,B,B,B,A,A,B两组。结果２０个病人中分到Ａ组的有11人，而分到Ｂ组有9人。显然两组人数很不平衡。这是简单随机分组的最大弊病。（1）简单随机化其方法：有掷硬币、抽签、使用随机23

１０００个随机数字00-0405-0910-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-490115389852051885039226422499066996325232486093326927028594140756824140201513858780301626965978013851534503611496944011286882185892503638528626273333451774550405219816191065167079925115988884502720958346375577054141798326877199229446614509486488620002973653097606283579407020652357741624975019211450521747286763050717783000151080683091915303646639981624814917775779084095084820298818596662800703268474062660773799027909829956415766164411801008941757782589648888629902791096754176765565944105473613483386679239305324927083113435788040533647172645690663346033222554906007111312063183740349927577155042367372631164888821505801821362111528200724379931892928476785693739472227811551144753409243678790054423410127400254054440329491349115986147599384460628465984414922487307344348167347701624856036484489809351987951864439765710589036844104179688712479806216622386085782850243253342428469477118908012147242815774083739076766526153214130268181061955165773128366636028284207021981369419434736641067

24（2）区组随机化可以克服简单随机分组的缺点，任何时候，实验组（Ａ）与对照组（Ｂ）的病人数均平衡。例如将24例病人随机分至Ａ和Ｂ两组，先将病人分为含量为４~６个区组，每个区组４名病人的分配可以有以下６种方案。（2）区组随机化可以克服简单随机分组的缺点，任何时候，25然后，可以用抽签随机排列１~６个区组数，假如为3,2,1,4,5,6,则病人按以下区组随机化分配然后，可以用抽签随机排列１~６个区组数，假如为3,2,1,426（3）分层随机化

可使治疗组和对照组在某病情特点上具有可比性。方法是根据病情特点将病人分为若干实验层，然后在层内随机分配病人到治疗组或对照组。（3）分层随机化27（五）处理因素的安排试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应如果问题是：某种中药能否治疗维生素A缺乏症试验组：中药+猪肝设立空白对照不能回答所提出的问题应设计为：试验组——中药对照组——空白或安慰剂（五）处理因素的安排28如果问题是：‘中药+猪肝’是否比单用猪肝更好？试验组：中药+猪肝对照组：猪肝如果要同时回答上述两个问题试验组1：中药试验组2：猪肝试验组3：中药+猪肝对照组：空白或安慰剂如果问题是：‘中药+猪肝’是否比单用猪肝更好？29处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。-低剂量组-中等剂量组-高剂量组

处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有30（六）效应（结局）变量的选择选择敏感的效应变量选择客观的效应变量（六）效应（结局）变量的选择31（七）盲法（Blindness）的应用人们容易产生先入之见，尤其是习惯于归纳推理和凭经验办事的医生在临床试验的各个环节都可能产生主观偏倚，这些主观偏倚可以来自受试者、试验的观察者及数据的分析者为了避免这些偏倚的一个总的有效的办法就是采用盲法通过安慰剂的使用来实现盲法（七）盲法（Blindness）的应用321.开放试验，Opentrials不采用盲法的试验优点：容易实施容易发现试验过程中产生的问题而采取措施缺点：产生主观偏倚1.开放试验，Opentrials332.单盲法，Singleblindness受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中。优点：容易实施消除了受试者带来的偏倚能够更好地观察、照顾病人，发现问题及时处理，保障病人安全缺点：避免不了试验者方面带来的偏倚2.单盲法，Singleblindness343.双盲法，Doubleblindness研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况设立第三者负责设计、安排和控制整个试验优点既消除了受试对象的偏倚，又消除了试验者的偏倚，缺点方法复杂，较难实行3.双盲法，Doubleblindness354.三盲法，Tripleblindness不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚优缺点基本上同双盲法4.三盲法，Tripleblindness36盲的形式对象盲的形式单盲双盲三盲受试对象╳╳╳观察者√╳╳资料分析者√√╳试验设计者√√√“╳”表示不知道谁被分配到了试验组或对照组“√”表示知道谁被分配到了试验组或对照组盲的形式盲的形式单盲双盲三盲受试对象╳╳╳观察者√╳37（八）试验结果的分析1.分类变量的分析有效率治愈率N年生存率病死率复发率

（八）试验结果的分析1.分类变量的分析382.数值变量的分析均数、标准差2.数值变量的分析39流行病学实验注意的问题一、伦理道德问题二、预实验三、排除：在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者，以及不符合标准的研究对象，则应排除四、退出：指研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出。1.不合格2.不依从3.失访流行病学实验注意的问题40流行病学实验的优缺点一、优点1.研究者根据实验目的，预先制定实验设计，能够对选择的研究对象、干预因素和结果的分析判断进行标准化2.采用随机化分组3.方向为前瞻性流行病学实验的优缺点一、优点41二、缺点1.整个实验设计和实施条件要求高、控制严、难度较大。2.如研究对象代表性不够，会不同程度的影响实验结果推论到总体。3.依从性不易做的很好，影响实验效果的评价4.有时可涉及医德问题二、缺点42临床依从性临床依从性43定义：临床依从性是指患者执行医疗措施的程度，即患者执行医嘱的程度。产生不依从性的原因1.病人病情恶化需进一步治疗。2.迁居3.某种原因未能取药。4.发生药物不良反应。5.短期治疗，无明显改善，对治疗失去信心。6.不愿意作“受试者”。7.对医生不信任。定义：临床依从性是指患者执行医疗措施的程度，即患者执行医嘱的44临床依从性的监测1.直接法测定血、尿中原药物和代谢产物；原药中加监测指示剂：Vb2

2.间接法（1）直接询问病人（2）药片计数（3）防治效果临床依从性的监测45提高依从性的措施1.对病人作详细的解释。2.提高病人的信任程度。3.社会和家庭的督促和支持。提高依从性的措施46药物不良反应药物不良反应47定义：

因药物产生的任何有害或不需要的反应。在常用剂量下，由于药物或药物相互作用而发生的与治疗目的无关的意外的有害反应。

误用滥用服药自杀不包括定义：48标准肯定很可能可能可疑①合理的时间顺序是是是是已知药物的反应类型是是是否去除原因可以改善是是是或否是或否再次给药可以重复出现是？②？②？②反应可有另外解释否否是否①有待进一步观察②因医德问题不允许再重复

标准肯定很可能可能可疑①合理的时间顺序是是是是已知药物的反应49流行病学实验流行病学实验50一、定义：在研究者的控制下，对人群施加某种因素或干预措施，亦或清除某种因素，以观察其对发生疾病或者健康状态的影响。一、定义：51

二、基本特点：1.属于前瞻性研究。2.流行病学实验必须加一种或多种干预处理。3.在分组时采取严格的随机分配原则。4.必须有平行的实验组和对照组。

二、基本特点：52三、基本原则流行病学实验应遵循四项基本原则随机化对照重复盲法三、基本原则53四、分类

1.现场实验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是个人。2.社区干预实验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是社区或亚人群。3.临床实验：研究对象是病人；接受干预措施的基本单位是个人。

四、分类54

临床试验

ClinicalTrials

临床试验

ClinicalTrials55历史的教训例一：30-40年代肺结核的治疗金的化合物—被认为是特效药鱼肝油钙异地（高原或海滨）疗养气胸气腹肺切除……历史的教训例一：5640-50年代随机对照临床试验，否定了上述疗法证明链霉素、对氨柳酸和异烟肼有效，并证实联合使用其中两种比单用一种更好40-50年代57一、临床试验的概念临床试验是实验流行病学的一种研究类型，它是将研究对象随机地分为两组，其中一组作为试验组，给予某种新的药物或治疗措施，另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组，然后随访观察一定时间，比较两组的治疗效果。一、临床试验的概念临床试验是实验流行病学的一种研究类型，它是58临床实验的基本原理实验人群随机分组实验组对照组处理因素安慰剂或传统药物结果1结果2比较结论安慰剂是外形、颜色、大小、味道与受试药物完全一样，但对实验结果无任何影响的一种物质，如可用糖片或生理盐水作为安慰剂。临床实验的基本原理实验人群随机分组实验组对照组处理因素安慰59以上的设计是最简单的分组情形多个对照组多个试验组以上的设计是最简单的分组情形60二、临床试验的设计临床试验设计书的提纲研究的理论基础和背景研究的目的研究设计的概括性叙述（盲法，随机分配计划，治疗的方式和时间，患者人数等）包括和排除研究对象的标准治疗步骤的提纲所有临床、实验室等各种方法的叙述确保资料完整性的方法判定疗效标准的制定观察和记录副作用的规定处理有问题的病例的步骤获取受试者同意参与试验的方法结果的分析计划附录：表格二、临床试验的设计临床试验设计书的提纲61（一）研究对象的选择疾病的规定诊断标准病情轻重病型合并症体质入院早晚人口学特征性别年龄职业文化程度（一）研究对象的选择62选择研究对象首先应考虑研究对象的代表性，即研究对象能代表人群总体。某个特殊对象的实验结果，不能直接推及人群总体。1.选择对干预措施有效的人群2.选择预期发病率较高的人群临床实验课件633.选择干预对其无害的人群4.选择能将实验坚持到底的人群5.选择依从性好的人群3.选择干预对其无害的人群64确定实验现场1.实验现场人口相对稳定流动性小，并要有足够的数量2.实验研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率，以期在实验结束时，能有足够的发病人数达到有效的统计分析确定实验现场653.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该病流行的地区4.实验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等5.实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作配合的条件等3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该病流行的66（二）估计样本含量

1.影响样本量大小的主要因素（1）干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率（2）第Ⅰ型（α）错误出现的概率（3）第Ⅱ型（β）错误出现的概率（4）单侧检验或双侧检验（5）研究对象分组数量2.样本大小的计算（二）估计样本含量67(三)设立对照组1.为什么必须设立对照组（1）通过对照组可取得研究指标的数据差异（2）通过对照组可清除被试因素以外的其它因素对结果的影响(三)设立对照组683.常用的对照形式1）随机同期对照①标准疗法对照②安慰剂对照2）自身对照3）交叉对照3.常用的对照形式69对照组实验组处理因素安慰剂或传统药物结果3结果4实验组对照组人群结果2结果1安慰剂或传统药物处理因素比较结论比较结论随机分组实验对照组实验组处理因素安慰剂或传统药物结果3结果4实验组对照组70(四)随机化分组1.目的：平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚2.常用分组方法(四)随机化分组71

（1）简单随机化其方法：有掷硬币、抽签、使用随机数字表和袖珍计算器产生随机数字法等。最好采用随机数字表。可以事先规定，凡0~4分到A组，5~9则分到B组。然后随意地指定一行随机数字，比如某行为：6,1,1,4,9,6,9,4,4,0,1,1,2,8,6,8,8,2,1,8

。则按此顺序将病人分到B,A,A,A,B,B,B,A,A,A,A,A,A,B,B,B,B,A,A,B两组。结果２０个病人中分到Ａ组的有11人，而分到Ｂ组有9人。显然两组人数很不平衡。这是简单随机分组的最大弊病。（1）简单随机化其方法：有掷硬币、抽签、使用随机72

１０００个随机数字00-0405-0910-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-490115389852051885039226422499066996325232486093326927028594140756824140201513858780301626965978013851534503611496944011286882185892503638528626273333451774550405219816191065167079925115988884502720958346375577054141798326877199229446614509486488620002973653097606283579407020652357741624975019211450521747286763050717783000151080683091915303646639981624814917775779084095084820298818596662800703268474062660773799027909829956415766164411801008941757782589648888629902791096754176765565944105473613483386679239305324927083113435788040533647172645690663346033222554906007111312063183740349927577155042367372631164888821505801821362111528200724379931892928476785693739472227811551144753409243678790054423410127400254054440329491349115986147599384460628465984414922487307344348167347701624856036484489809351987951864439765710589036844104179688712479806216622386085782850243253342428469477118908012147242815774083739076766526153214130268181061955165773128366636028284207021981369419434736641067

73（2）区组随机化可以克服简单随机分组的缺点，任何时候，实验组（Ａ）与对照组（Ｂ）的病人数均平衡。例如将24例病人随机分至Ａ和Ｂ两组，先将病人分为含量为４~６个区组，每个区组４名病人的分配可以有以下６种方案。（2）区组随机化可以克服简单随机分组的缺点，任何时候，74然后，可以用抽签随机排列１~６个区组数，假如为3,2,1,4,5,6,则病人按以下区组随机化分配然后，可以用抽签随机排列１~６个区组数，假如为3,2,1,475（3）分层随机化

可使治疗组和对照组在某病情特点上具有可比性。方法是根据病情特点将病人分为若干实验层，然后在层内随机分配病人到治疗组或对照组。（3）分层随机化76（五）处理因素的安排试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应如果问题是：某种中药能否治疗维生素A缺乏症试验组：中药+猪肝设立空白对照不能回答所提出的问题应设计为：试验组——中药对照组——空白或安慰剂（五）处理因素的安排77如果问题是：‘中药+猪肝’是否比单用猪肝更好？试验组：中药+猪肝对照组：猪肝如果要同时回答上述两个问题试验组1：中药试验组2：猪肝试验组3：中药+猪肝对照组：空白或安慰剂如果问题是：‘中药+猪肝’是否比单用猪肝更好？78处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。-低剂量组-中等剂量组-高剂量组

处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有79（六）效应（结局）变量的选择选择敏感的效应变量选择客观的效应变量（六）效应（结局）变量的选择80（七）盲法（Blindness）的应用人们容易产生先入之见，尤其是习惯于归纳推理和凭经验办事的医生在临床试验的各个环节都可能产生主观偏倚，这些主观偏倚可以来自受试者、试验的观察者及数据的分析者为了避免这些偏倚的一个总的有效的办法就是采用盲法通过安慰剂的使用来实现盲法（七）盲法（Blindness）的应用811.开放试验，Opentrials不采用盲法的试验优点：容易实施容易发现试验过程中产生的问题而采取措施缺点：产生主观偏倚1.开放试验，Opentrials822.单盲法，Singleblindness受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中。优点：容易实施消除了受试者带来的偏倚能够更好地观察、照顾病人，发现问题及时处理，保障病人安全缺点：避免不了试验者方面带来的偏倚2.单盲法，Singleblindness833.双盲法，Doubleblindness研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况设立第三者负责设计、安排和控制整个试验优点既消除了受试对象的偏倚，又消除了试验者的偏倚，缺点方法复杂，较难实行3.双盲法，Doubleblindness844.三盲法