临床药学总结精华

概论临床药学：以病人为对象研究药物及其剂型与病体相互作用和应用规律的综合性学科旨在用客观科学指标来研究具体病人的合理用药，使最大限度地发挥药物的临床效果，确保病人的用药安全与合理临床药动学：在药代动力学的基础上利用简单的计算公式和方法研究药物在病人体内的吸收分布代谢排泄的量变规律，特别是研究血药浓度随时间变化的规律的一门科学临床药效学：通过药动学和药效学模型，定量评价分析和预测药物效应与浓度之间的关系，求出药效学参数，预估药效起始和持续时间以及药效强度的动态变化，从而制定给药方案，精确估算具体患者达到所需药效的给药剂量。以研究药物的作用和反应（包括不良反应）为主要内容，重点是药物作用和作用机制第一章临床药动学(clinicalpharmacokinetics)：药动学在临床药学活动中的应用。具体的说，临床药动学是研究药物在人体内的动力学规律，并应用于个体给药方案设计的应用技术学科临床药动学应用:①指导临床合理用药：最小不良反应、最大疗效，良好的经济性(治疗方案设计、治疗方案个体化)②指导新药研究(药动学、剂型改造、生物等效性)③上市后再评价药物代谢动力学(pharmacokinetics):简称药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物在机体内随时间变化动态规律的一门学科吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。代谢（Motabolism）：药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。房室模型:是理想化的模型，便于（简化）分析药物的体内过程，采用数学和动力学的方法进行运算，找出规律，计算药动学参数。因此，房室模型理论是药物动力学的基础隔室模型：将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室，只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个隔室，而是以药物分布速度以数学方法划分的。单室模型：给药后药物迅速分布，瞬间达到分布平衡，此时整个机体可视为一个隔室，并且药物在体内以线性速度进行消除，这种药动学模型称为单室模型。外周室：在经典药动学研究中，根据药物分布达到平衡的快慢和器官、组织血流量大小，将血流不丰富、药物达到分布平衡需要一定时间的器官、组织归为虚拟的隔室，即外周室，外周室与中央石的划分具有相对性和模糊性。二室模型：由中央室和周边室组成，中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成如心肝脾肺肾和血浆，药物在这些组织器官和体液中分布较快能够迅速达到分布平衡；而周边室一般由血流贫乏不易进行物质交换的组织器官和体液构成如肌肉骨骼皮下脂肪等，药物在这些阻止你器官体液中分布较慢需要较长的时间才能达到分布平衡。由于药物的消除主要发生在中央室，药物在中央室与周边室之间进行可逆的转运三室模型：由中央室和两个周边室组成。中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分布到中央室即第一室；以较慢的速度进入浅外室即第二室，浅外室为血流灌注较差的组织或器官又称组织隔室；以更慢的速度进入深外室即第三室，深外室为血流灌注更差的组织或器官如骨髓脂肪等又称深部组织隔室也包括那些与药物结合牢固的组织。药物消除一般也发生在中央室稳态血药浓度：多次重复给药随着给药次数n的增加血药浓度不断增加当n充分大时血药浓度不再升高达到稳态水品此时的血药浓度称为稳态血药浓度平均稳态血药浓度：当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内，药时曲线下面积除以给药间隔时间所得的比值称为平均稳态血药浓度负荷剂量：为尽快达到有效治疗的目的通常第一次给予较大的剂量使血药浓度达到有效治疗浓度，这个首次给予的较大剂量称为负荷剂量药物治疗指数：指药物中毒或致死剂量与有效剂量的比值累计因子AC：即蓄积系数，指稳态时的血药水平是第一次给药时血药水平的倍数，可用于估算达稳态时体内药量是维持量的倍数以及负荷剂量的计算一点法:对于一些药动学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。测定和求算病人药动学参数的系统方法是在给药后采取一系列血样，并应用计算机拟合相应的房室模型及算出数据。所得参数齐全、准确，但费时费力，不便采用稳态一点法:多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度C，同时测定血清肌酐，计算肌酐清除率，求出k,再求出对应稳态谷浓度C’，若测得浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整D’=D*(C’/C)D原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度重复一点法:当K不能通过肌酐清除率正确预测时，可用重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)一点法与重复一点法的比较◈相同点：取样均在消除相进行；都需要进行试验剂量产生最低稳态浓度的预测，再进行剂量调整◈不同点：重复一点法不需测定肌酐清除率，而是由两个血药浓度直接计算出病人的消除速度常数再分布：药物一旦进入血液循环，药物很快分布于各器官，首先向血流量大的器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小的组织（肠、皮下组织）转移胎盘屏障：胎盘主要由叶状绒毛膜构成，这层膜由滋养层合体细胞、基底层、基质及胎儿毛细血管构成，母体血液必须经过绒毛膜才能进入胎儿体内羊水循环：胎儿排出的药物及其代谢物进入羊水后又可被胎儿再次吞入形成羊水循环，造成药物的反复作用肠肝循环（enterohepaticcirculation）:是指在胆汁中排泄的药物或者代谢物（包括内源性物质），在小肠中移动期间重新吸收返回肝门静脉，重新进入全身循环，然后再经肝脏分泌.其意义视药物的胆汁排泄量而定。如果药物的胆汁排泄量大，则肠肝循环能使药物在体内停留时间延长。药动学表现：药时曲线中出现双峰甚至多峰现象；血药浓度下降缓慢；消除速率常数，不能反映其真实值，半衰期延长时间依赖性与浓度（剂量）依赖性：抗菌药物可分为时间依赖性和剂量依赖性两种，前者可根据给药时间的调整改变疗效，后者可根据剂量调整（在一定范围）提高疗效。青霉素、头孢菌素、红霉素、万古霉素属于时间依赖性抗菌药，而氨基糖苷类和喹诺酮类则属于剂量依赖性抗生素药物通过胎盘的影响因素:药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环药物分子的大小分子量小的药物易通过胎盘药物的离解程度离子化程度低的经胎盘渗透较快与蛋白的结合力药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响胎儿的药动学特点◈药物在胎儿体内的吸收羊水循环◈胎儿药物分布肝、脑大，血浆蛋白少◈胎儿的药物代谢缺少药物代谢酶◈胎儿的药物排泄妊娠11-14周后胎儿肾有排泄功能药物对胎儿产生作用因素：药物理化性质；药物通过胎盘速率及量；药物作用持续时间；药物在胎儿组织的分布；胚胎或胎儿发育的阶段；联合用药的综合情况妊娠期用药原则单药有效的避免联合用药；有疗效肯定的老药，避免用新药；小剂量有效的，避免用大剂量；尽量避免使用C类、D类药物，尤其早孕期间.若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应考虑终止妊娠小儿用药的特有反应：有些药物在新生儿和婴儿身上会出现特殊的药效学作用：◈药物敏感性增加，常规剂量吗啡可引起呼吸抑制◈高铁血红蛋白症，因还原酶不足，慎用氧化性药物◈神经系统毒性反应，血脑屏障不全◈灰婴综合症，葡萄糖醛酸转移酶活性不足◈生长发育障碍，应用皮质激素可对抗生长激素作用◈牙色素沉着，四环素类药物可沉积于骨组织和牙齿小儿用药剂量选取原则：◈急病、重病应用大剂量；◈用药时间短，疗效呈浓度依赖性的药物，用大剂量◈毒性小，安全范围大的药物，用大剂量◈慢性病，需长期用药的，宜用小剂量◈毒性大，安全范围小的药物，宜用小剂量◈体质差，营养不良的小儿，宜用小剂量老年人常用药物的特点：◈镇静催眠药物，分布容积增加，药效延长◈镇痛药，吗啡类药动学变化大，易引起呼吸抑制◈抗精神病药物和抗抑郁药物，吩噻嗪类，产生镇静及体位性低血压；单胺氧化酶抑制剂，产生体位性低血压◈治疗阿尔茨海默氏病药物，胆碱酯酶抑制剂，引起恶心、呕吐、肝毒性◈抗高血压药物：哌唑嗪、卡托普利等易致低血压、心功血不足、脑缺血性昏厥；β受体阻断剂，可诱发加重哮喘◈强心苷：半衰期延长50%以上◈抗心律失常药：丙吡胺可致心衰◈抗微生物药物：半衰期延长，毒性增加◈抗炎药物：阿司匹林可致消化道出血等老年人用药原则◈明确诊断，正确选择药物◈减少用药种类，避免不良相互作用◈严格掌握用药剂量◈简化用药方法群体药物动力学:（PPK，简称群体药动学）即药物动力学的群体分析法，是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律的药物动力学分支学科。第二章个体化给药：通过对病人的血药浓度进行监测，利用临床药动学原理制定出个体化给药方案从而达到最适合的用药剂量最佳的疗效和最小的毒副反应治疗药物检测：借助现代先进分析技术与电子计算机手段通过对患者血液或其他体液中药物浓度检测探讨临床用药过程中药物的吸收分布代谢排泄，目的是实现给药方案个体化提高药物疗效避免或减少不良反应达到最佳治疗效果治疗药物监测（TDM）:以生物药剂学和临床药理学为基础，运用现代分析手段测定血液或其他生物体液中的药物浓度，再根据药代动力学原理来制定合理的给药方案，以达到提高疗效、避免或减少毒副反应的目的。剂量-效应关系(dose-effectrelationship):药物效应（疗效与副反应）与剂量在一定范围内成比例治疗药物监测的实施过程五步骤：申请、取样、测定、数据处理和结果解释。申请单基本项目:①病人的基本情况：包括一般身份项目、所患疾病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾）功能②用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药方法、时程、合并用药等情况③样品情况：包括取样时间、样品性质等④特殊情况：代谢酶的基因型等取样样品性质:(1)血浆(2)血清(3)全血(4)其他：唾液、尿液或脑脊液等测定对象:（1）原型药物（2）游离药物（3）活性代谢物（4）对映体（手性药物）测定方法：色谱法、免疫法、微生物法。较普遍使用的是高效液相色谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法。液液萃取原理：被萃取药物在生物样品基质（水相）和萃取溶剂（有机相）之间分配系数差异。常用萃取溶剂：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚各自特点：注意有机溶剂的毒性固相萃取原理：被萃取药物和生物样品基质在萃取柱填料（固相）和洗脱溶剂（液相）之间分配系数差异固相萃取柱及固相萃取装置流程：WatersHLB柱的基本操作步骤：中性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质洗脱；碱性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质碱冲洗酸洗脱；酸性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质酸冲洗碱洗脱。特点：萃取率高、本底干净、重复性好。色谱条件：固定相、流动相、检测器回收率recovery：指用分析方法测得样品中的药物浓度与该样品中药物的真实浓度相接近的程度精密度precision：指同一均质样品多次分析结果的符合程度，它表示分析方法的可重复性并通过相对标准差表示，相对标准差越小则分析方法精密度越高实施的三类人员：积极有效地开展治疗药物浓度监测，必须要有临床医生、护士、临床药师三方面的密切配合适用治疗药物监测的药物:治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如：地高辛，CSA。具有非线性药动学代谢特征，Ke与剂量有依赖关系的药物。如：茶碱，苯妥英。某些长期使用的药物。如氯氮平，CSA。部分药物合并使用时。如茶碱与两性霉素B或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾、胃肠疾病，孕妇、婴儿。药物的毒副作用表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起房颤，CSA的肾毒性与肾移植的排异反应相似。特殊治疗。如：MTX第四章药物相互作用druginteraction：指某种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。体外药物相互作用：指在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药物性质发生变化，即物理化学性相互作用。注射剂的配伍禁忌；固体制剂成分中所用赋形剂不同影响药物的生物利用度。配伍禁忌：静脉输液中加入一种或多种药物，药物相互作用可产生沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生，也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果。固体制剂中的药物成分有可能与赋形剂发生相互作用，使药物的生物利用度因其不同配方发生变化。药代动力学方面药物相互作用：是指一种药物使另一种并用的药物发生了药代动力学方面的(absorption,distribution,metabolism,excretion)的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生变化，进而影响到其药理作用。影响药物吸收的因素包括：机体的病理生理因素:包括胃肠液的成分和性质、胃肠运动以及胃肠道内药物代谢酶等。药物的剂型因素:包括与药物理化性质及剂型相关的所有因素，主要有溶解度、脂溶性、解离度、溶出速率等。吸收环节的相互作用(一)、离子的作用同服四环素类抗生素及含二价或三价金属离子的化合物时，会在胃肠道内形成难溶解的络合物，影响四环素类在胃肠道的吸收，降低此类药物的浓度。考来烯胺和地高辛合用后，会减少后者的吸收，降低地高辛的血药浓度减弱其作用。(二)、pH的影响铁剂的吸收依赖于胃酸的存在,Fe3+在胃酸的作用下转变为Fe2+才被吸收,奥美拉唑(OME)的抑酸作用影响铁剂的吸收,故不宜合用。某些缓、控释制剂受pH值的影响较大,OME造成偏碱性环境,使缓释及控释系统受到破坏,使主药溶出加快或减慢,药理作用增强或降低并失去长效缓释作用,所以一般不主张合用。(三)、食物的影响一般情况下食物是减少药物的吸收，有时候只是延缓药物的吸收速度，不影响总量。如美他环素与牛奶同服、以及烟、酒、和葡萄柚等。有时也可以促进药物的吸收，如螺内酯与早餐、高脂食物与灰黄霉素。其他影响吸收环节的因素(四)、吸附作用(活性碳、氢氧化铝凝胶、蒙脱石）；(五)、胃肠运动的影响（普鲁本辛、阿托品、吗丁啉）；(六)、影响肠的吸收功能（对氨基水杨酸、环磷酰胺）；(七)、胃肠道内的药物代谢酶（CYP3A)和药物转运体（P-gp)等；(八)、其他：如局麻药中加入缩血管药，减少局麻药从给药部位的吸收，保持较长的局麻效果，并防止其吸收中毒。分布环节的相互作用竞争蛋白(白蛋白、1酸性糖蛋白等)的结合部位：当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，从而可能增强了该药的效果或毒性。两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件：①蛋白结合率大于90%；②被置换出的药物的分布容积小于0.15L/kg。代谢环节的相互作用酶诱导：一些药物能增强肝微粒体酶的合成或功能，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、苯妥英钠、利福平)酶抑制：肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（红霉素、氯霉素、雷尼替丁、葡萄柚汁)排泄环节的相互作用肾小球滤过：结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。肾小管分泌：有酸性药物载体和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争性抑制（丙磺舒+青霉素、阿斯匹林+甲氨喋呤）。肾小管重吸收：影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值（碱化尿液抢救水杨酸、苯巴比妥类药物中毒）药效学方面的相互作用一种药物影响了另一种药物的药理效应，但对其血药浓度并无明显影响，主要是影响药物与受体作用的各种因素。大致可分为下述几种形式：（1）与受体结合的竞争：例如阿托品拮抗m胆碱受体激动剂，普萘洛尔拮抗β-肾上腺素受体激动剂，酚妥拉明拮抗α-肾上腺素受体激动剂，钠钠络酮拮抗吗啡等。（2）敏感化现象：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。例如排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心甙敏感化，容易发生心律失常。（3）神经递质的影响：通过干扰神经递质的再摄取或抑制神经递质灭活酶，影响了递质在神经末梢的水平。如单胺氧化酶抑制剂（如优降宁）与麻黄素、间羟胺、左旋多巴等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象。（4）药理效应的协同：药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。如不减量使用，有可能中毒。药效学方面相互作用的结果药物效应的协同作用：药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。头孢他啶+氨基糖苷协同抗菌作用异烟肼+利福平协同抗结核杆菌作用ACEI+钙拮抗剂降压沙美特罗+丙酸氟替卡松（舒利迭）治疗哮喘托吡酯+卡马西平治疗癫痫药物效应的拮抗作用：药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。双歧杆菌活菌制剂+抗生素复方新诺明+叶酸片头孢克罗+罗红霉素（存在争议）多潘立酮+山莨菪碱中西药相互作用的几种情况：协同增效、减毒、降效、产生毒副作用中西药相互作用机理理化反应：形成难溶物，降低机体对药物吸收，影响药效；酸碱中和，改变单用中药或西药的酸碱环境；产生毒性物质，导致药源性疾病；药效学：用药重复累加，加重或诱发并发症；产生拮抗，降低药效；破坏成分，导致失效；药动学：改变酶的活性，影响药物代谢；影响药物排泄等。第五章广义的药物不良反应（adversedrugreaction,ADR)：是指因用药引起的任何不良情况。包括由于药品质量问题或用药不当（如超剂量给药、意外给药、蓄意给药、药物滥用、药物的相互作用等）所引起的各种不良后果。WHO的ADR定义：在预防、诊断治疗疾病或调节人体生理机能过程中，在正常用量和用法情况下所出现与用药目无关的有害反应。我国SFDA关于ADR的定义：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。A型不良反应：由药物的药理作用增强所致，与用药剂量有关，其特点是可以预测，发生率高，但死亡率低。与剂量有关，量效关系密切型，包括内容：①过度作用；②首剂效应；③副作用；④毒性反应；⑤撤药反应；⑥继发反应；⑦后遗反应；⑧依赖性。与药代动力学和机体靶器官有关B型不良反应：是与正常药理作用完全无关的异常反应，一般难以预测，以常规毒理学试验筛选难以发现，发生率低，但死亡率高。量效关系不密切型，包括：①特异性反应；②变态反应；③三致。与药物和机体的特异性有关副作用（sideeffect）：是在正常剂量内伴随治疗作用同时出现的与治疗无关的作用。副作用产生的药理基础是某些药物的药理作用比较广泛，当某些作用被作为治疗目的后，其他的与治疗目的无关的作用就成为了副作用。大多在停药后很快减轻或消失。毒性反应（toxicreaction）：是指药物引起的生理生化机能异常或组织器官结构的病理变化。通常毒性反应发生在超过治疗量并长时间使用药物、大剂量使用药理作用较强而治疗窗较窄的药物的病人中，而且几乎每个病人都会出现性质相同的中毒症状。肝、肾功能受损的人、老人、儿童易发生毒性反应。急毒：用药后立即或短时间内发生的毒性反应；慢毒：长期用药或反复多次用药，造成药物在体内蓄积后出现的毒性反应。变态反应（allergicreacton）：亦称过敏反应，是机体被药物致敏后，药物再次进入机体时发生的抗原抗体结合反应。该反应通常造成组织结构或生理功能紊乱。药物性变态反应分为四型。特点和规律：a:与剂量无关；b:多发生在再次或多次用药后；c:有潜伏期，多在数分钟到24h内发生；d:轻者停药后可自行缓解，严重者可致死或后遗症；e:结构相似的药物间可发生交叉或不完全交叉过敏反应。后作用（aftereffect）：又称后遗作用，指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。持续的时间有长有短，如镇静催眠类药物的次晨宿醉现象，长期应用肾上腺皮质激素后引起的肾上腺皮质萎缩、功能低下。继发效应（secondaryreaction）：不是药物本身的作用，而是由于药物作用诱发的效应。如广谱抗生素引起的菌群失调和二重感染，抗肿瘤药物引起机体免疫功能低下而致感染等。特异质反应（idiosyncraticreaction）：指少数人用药后出现的一些与药理作用完全无关、也和一般人群不同的反应，又称特应性反应。这种反应大多与先天性或遗传性有关。如伯氨喹引起的溶血反应，肼曲嗪引起的红斑狼疮样综合症等。药物依赖性（drugdependence）：药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于停药所引起的不舒适。包括精神依赖性和身体依赖性。精神（心理）依赖性：为了追求用药后的欣快感，患者出现渴求周期或连续的用药欲望或强迫性的寻觅行为.身体依赖性（即戒断症状)：因反复用药后使机体发生某种生化或生理变化造成的依赖状态。一旦中断用药，服药者机体生理机能发生紊乱，出现一系列精神或身体特有的、非常痛苦的症状，即戒断综合症。过度作用（excessiveeffect）：使用推荐剂量时出现的过强的药理作用称为过度作用。过度作用可由于机体对药物的敏感性高而引起，如镇静药引起的嗜睡、降压药引起的血压过低、降血糖药引起的低血糖等。首剂效应（first-doseresponse）：又称不耐受性。某些药物在首次使用时，由于对药物的作用尚未适应，机体对药物的反应较为强烈，类似过度反应。与过度作用不同的是首剂效应只发生在用药最初阶段，多为一过性。如α受体阻滞剂治疗高血压出现的“首剂现象”，即体位性低血压、晕厥、心悸、眩晕等，可通过减少首次剂量、临睡前服药等来防止这种反应。撤药反应（withdrawreaction）：又称撤药综合症。由于药物较长时间的应用并参与了机体的代谢和调节，致机体对药物的作用已经适应，一旦撤药或停药则使机体处于不适应状态，而出现症状的反跳。如长期使用糖皮质激素过程中突然停药会出现原有疾病的复发、长期使用β受体阻滞剂骤然停药可使血压升高甚至超过原有水平。三致作用（carcinogeniceffect,teratogeniceffect,mutagenicityeffect）致癌作用（carcinogeniceffect)：某些药物长时间使用后能引起癌症或诱发癌症。药物是化学致癌物中较为主要的一类。癌症的潜伏期数月至数年不等，或发生在服药者本体，或发生在用药者子代，难以预测和判断。已确定对人有致癌性的药物包括：砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、己烯雌酚、苯丙氨酸氮芥等。致畸作用（teratogeniceffect)：是指药物经孕妇使用后可引起胎儿先天性畸形。一般认为主要发生在孕前3个月，但实际上整个孕期用药都要非常谨慎。除震惊世界的反应停事件外，还有一些常用药如：己烯雌酚、苯丙胺、甲氨蝶呤、四环素、华法林、甲硝唑等等。致突变作用(mutagenicity)：直接或间接接触某些药物后，可使遗传因子发生突然变异或染色体异常，如染色体的缺失或断裂等。致突变被认为是致畸或致肿瘤的原因所在。药物不良反应发生的原因药物方面：药物的药理作用广；药物的质量；药物的剂量；药物的剂型；药物的用法：给药途径、用药时间、联合用药等；药物的相互作用。机体方面：种族差异；性别；年龄；个体差异；病理状态。ADR五条评定准则时间方面的联系：开始用药时间和不良反应出现的时间有无合理先后关系；过往史：所怀疑的不良反应是否符合该药已知的不良反应类型，以往是否己有对该药反应的报道和评述；混杂因素：所怀疑的药物是否可用并用药物的作用、病人的临床状态或其它疗法的影响来解释；撤药后的结果：停药或减量后，反应是否消失或减轻；再次用药的结果：不良反应症状消除后再用药是否出现同样的反应药源性疾病（drug-induceddisease,DID)：又称药物诱发性疾病或药物性疾病，是指在预防和诊治疾病的用药过程中，药物作为致病因子引起人体组织器官功能性或器质性损害并有相应的临床表现和临床过程的一组疾病。影响DID发生的因素：多因素，既有药物本身因素，也有药物使用者和接受者方面的因素。机体易感因素、不合理用药是引起药源性疾病的主要原因。ADR&DID两者既密切联系又有所区别:反应程度不同；持续时间不同；发生条件不同ADR排除了非正常应用而引起的反应；而药源性疾病既包括了正常用法用量条件下发生的不良作用，也包括了超量、误服、用药不当或药物滥用造成的后果。临床上常见不合理用药表现：不了解患者的用药史；联合用药时未考虑药物的相互作用；不注意已有疾病的病理基础；用药目的不明确；用药时间长，剂量偏大；老年人、婴幼儿未调整剂量而导致药物过量或中毒；用药方法和剂量选择不当；病人自行用药，或加大剂量，或多药合用；经济因素。药源性疾病的分类：根据临床用药情况可分为：量效关系密切型：相当于A型ADR，是药物固有药理作用的增强和持续发展的结果，呈剂量依赖性。发生机制：以药动学为基础，是药物固有药理作用增强和发展的结果，呈剂量依赖性。除与剂量密切相关外，还受下列因素影响：①药物制剂学差异：如苯妥英钠中毒事件、中药注射制剂的杂质；②药代动力学因素：肝肾功能对药物代谢和排泄的影响；③药效学因素：如低钾和高钙增加了强心苷类中毒的危险。量效关系不密切型：相当于B型ADR，与剂量无关，主要与个体特异质有关。发生机制：与药物正常药理作用无关的异常反应，难预测，与用药剂量关系不密切，动物模型不能复制，发生率低，死亡率高。与遗传因素和免疫异常因素有关：①遗传因素：如G-6PD缺乏的患者使用伯氨喹；②变态反应：因药物有效成分的分解、添加剂及杂质等引起的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ性变态反应。长期用药致病型：由药物长期应用后所产生的ADR所致。发生机制：与用药时间、用药剂量或者两者都有密切关系。往往与用药不当或药物滥用有关。临床表现有：①机体的适应性：阿片类的戒断症状，停用苯二氮卓类引起的焦虑；②反跳现象：长期应用肾上腺皮质激素类药物后突然停药致急性肾上腺皮质功能不全，原有病情加重；③其他：长期应用胺碘酮引起的肺泡炎和肺纤维化，如长期应用氯丙嗪所致椎体外系症状。(4)药后效应型：停药一定时间后出现，如致癌、致畸、乳汁中药物对婴儿的影响等。根据机体受损系统或器官分类：药源性肝病、药源性肾病、药源性神经精神疾病、药源性眼耳疾病等。发生机制：与药物的某些特性有关，如致癌性、生殖毒性等。药物的后遗作用：如放射性131I治疗甲亢多年后可发生甲低；药物的致癌性：如性激素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂等药物的生殖毒性：如沙利度胺、甲氨喋呤、白消安、秋水仙碱、苯妥英钠、环磷酰胺、氨基糖苷类、氯霉素等药源性疾病的诊断原则：病史，尤其是用药史及家族史；用药时间与发病时间的先后顺序；用药剂量及用药持续时间；临床表现与疾病本身进展的关系；是否符合A型或B型ADR的特征；停药后症状是否减轻，再次用药是否出现相同的反应；病理、实验室检查、TDM等是否与该药ADR相符；合并用药时需确定是某种药物的反应或相互作用的结果；流行病学调查，排除药物以外的其他因素。诊断的难点：大多无典型的特异性临床表现；药物反应可与其他致病因子共同作用于机体，有时共同作用的结果会改变药物反应固有的典型症状；可产生和拟似任何类型疾病；药物和其它致病因子引起的病理组织改变类型基本相同；同时使用多种药物。药源性疾病的处理原则：停药疑为药源性疾病而不能确定为何种药物引起时，可采用以下两种停药方法：停用最可疑药物，观察症状改善情况再决定是否继续停用其它药物，直至可疑药物暴露；停用全部药物，观察症状，再逐步上最安全的药物。2、根据病情，采取治疗对策严重者，需采取对症支持治疗、促进药物排泄外，还可给予相应拮抗剂；药物引起的变态反应，应将致病药物告知病人，防止以后再次发生。药源性疾病的预防：1、提高对ADR和DID的危害性的认识；2、做到合理用药：严格掌握用药指征，慎重选择药物药物剂量及适当的用药途径并排除禁忌症；需联合用药时目的性要明确，注意药物之间的相互作用3、加强药学监护，加强用药监测TDM；仔细观察临床药效和治疗效果，根据药代动力学原理调整给药方案使药物治疗达到比较理想的程度，对治疗指数窄毒性强的药物进行血药浓度监测；密切观察病情，及时发现和识别药物不良反应并作出适当处理4、加强药物安全监督（临床前筛查和上市后监查）：新药研制过程中要进行全面的毒理学研究，对新药进行严格的临床前药理试验和临床试验；新药上市后进行安全性监督第六章药物：任何以有利于接受者为目的,或用于改变.探究生理系统病理状况的物质或产品毒物：在一定条件下,不论以何种方式,小剂量作用于机体,引起生物学系统有害反应或危害生命,严重损害机体功能,导致机体发生病理变化的任何物质毒性：指一种物质对机体产生损害的能力其中也包括三致能力中毒：毒物进入体内,产生毒性作用,使机体功能障碍,引起疾病或死亡称为中毒急性中毒：大量毒物快速进入体内,引起一系列中毒症状,甚至死亡慢性中毒：少量毒物多次逐渐进入机体,经过积蓄,达到中毒浓度,出现中毒症状者毒物的吸收：呼吸道、皮肤黏膜、消化道吸收（主要中毒途径）175毒物的分布：毒物经各种途径进入血液循环后以物理溶解状态或与红细胞或与血浆中的其他成分结合，迅速通过毛细血管壁而进入各种组织器官，开始时血液丰富的器官分布较多,然后按毒物与器官组织的亲和力大小进行再分布,如铅、氟选择性分布到骨骼,DDT、多氯联苯等分布于脂肪,而某些药物则易于进入中枢毒物的代谢：主要在肝脏，Ⅰ相反应（氧化、水解、还原）在酶的作用下暴露或加上某些功能基团，一般情况下毒物毒性↓；Ⅱ相反应,与内源性物质结合亦即结合反应,水溶性,极性↑易于排出。毒物代谢不等于解毒毒物的排泄：排泄是毒物从机体消除的主要方式之一，毒物从机体内排泄的速度与毒物的溶解度、挥发性、毒物与组织的结合程度、排泄器官的功能状态以及血液循环有关。毒物的排泄途径主要也是体内正常代谢产物排泄的途径，包括肾脏、消化道、呼吸道、皮肤、汗腺、乳腺和泪腺等，其中以肾脏、胆汁和肺排泄为最重要。中毒发生的机制：1、对酶系统的干扰（1）与酶蛋白中的金属离子或活性中心起作用（2）与酶的辅助因子结合而干扰正常代谢（3）酶的竞争性抑制（4）与酶的激活剂结合2、对神经传导的干扰3、对血红蛋白功能的抑制组织阻止氧的吸收和利用4、组织或器官的直接化学损伤5、DNA及RNA合成的干扰。解毒：机体本身或医护人员采取物理,化学或生理性拮抗作用等,帮助患病机体阻止或减少毒物的吸收,或使毒物灭活或对抗毒性作用,以减轻毒物的危害解毒药物的作用机制：物理性解毒：吸附、沉淀、粘膜保护化学性解毒：中和、酶复活、结合生理性拮抗：苯二氮卓受体拮抗剂、阿托品等解毒药物的分类：一般解毒药物；中和；沉淀；吸附；氧化；保护应用解毒剂的注意事项：---抓紧时间,尽早使用---熟悉解毒剂的作用机制,认识其特异性---要一分为二的对待解毒剂的作用---合理使用防止解毒剂中毒急性中毒的一般救治原则---排毒吸入性中毒:立即脱离现场,吸氧,呼吸新鲜空气,保护呼吸道畅通食入性中毒:清除未吸收的毒物,洗胃催吐导泻,灌肠,利尿,血液净化第七章药学监护PC：药师通过与各个病人的直接联系对其用药有关事项进行直接的和负责的监督保护使获得改善生命质量的明确效果。是直接、负责地提供与药物治疗相关的保健，目的是达到改善病人生命质量的确切结果。药学监护的功能：进行治疗、监测治疗、管理（纠正）治疗218药学监护与临床药学的区别：药学监护是在成功进行临床药学工作的基础上发展起来的，但与临床药学有多方面的区别，药学监护着重强调对病人生命质量的改善和药师对病人一对一的责任及药师在药物治疗中负有的责任219实施药学监护的基本要素：合格药师、记录文件、管理制度、评价系统、报酬和补偿制度药学监护的过程：评估病人的药物治疗需要；治疗病人监护计划来实现治疗目标，解决药物相关问题及预防药物相关问题的发展；随访评价以了解病人需要是否得到满足。药物利用：定义为药品在社会上的销售、分布、处方及应用的情况，特别是由此而引起的医疗、经济的决策。第八章循证药学（Evidence-basedpharmacy）：系统检索、严格评价各类药学研究结果，以获得详细、明确的最佳药学证据，并将这些最佳证据适宜地应用于对患者实施的药学服务。循证药学实践的基本过程：提出问题（立题）；查找和选择研究；研究的质量评价；收集数据；分析和表达结果；解释结果；完善和更新系统评价循证药学证据的严格评价：重要性的严格评价：系统评价（systematicReviews）和Meta分析(Meta-Analysis)；随机对照研究(RandomisedControlledTrials)；队列研究；病例对照研究；横断面调研；个案病例真实性的严格评价：设计的科学性；入选对象的筛选与控制；试验终点的选择和确定；数据的收集与整理；数据的统计分析临床意义的严格评价：事件发生率，如治愈率、有效率、不良反应发生率等，这些事件按组别可表示为试验组事件发生率（experimentaleventrate，EER）和对照组事件发生率（controleventrate，CER）；绝对危险降低率（absoluteriskreduction，ARR）：ARR=CER－EER；相对危险降低率（relativeriskreduction，RRR）：RRR＝ARR/CER；绝对危险增高率（absoluteriskincrease，ARI）：ARI=EER－CER；相对危险增高率（relativeriskincrease，RRI）：RRI=ARI/EER；相对危险度（relativerisk，RR）：本质为率比(rateratio)或危险比(riskratio)，即暴露组与非暴露组发病率之比，或发病的概率之比；比值比（oddsrate，OR）：优势比、比数比、交叉乘积比，由于病例对照研究不能计算发病率，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。是反映疾病与暴露之间关联强度的指标。OR值大于1，说明暴露组事件（如药物不良反应）发生的可能性大；反之，则小。临床适用性的严格评价系统评价（SR）：是以某一具体临床问题为基础，系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论，并随着新的临床研究的出现及时更新。随机对照研究（RandomisedControlledTrials）：基本方法是将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，以对照效果的不同,常用于医学，生物学，农学。队列研究（CohortStudies）：是将人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。病例对照研究（CaseControlStudies）：是以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。横断面研究(cross-sectionalstudy)：是在某一特定时间对某一定范围内的人群，以个人为单位收集和描述人群的特征以及疾病或健康状况。它是描述流行病学中应用最为广泛的方法。个案病例报告和系列病例报告（CaseReports）：通过有限的病例进行记录和描述，试图在疾病的表现、机理以及诊断治疗等方面提供第一手感性资料的医学报告。Meta分析：广义：应用特定的设计和统计学方法，将已有的针对某一具体问题的多个独立的研究资料进行定量合并分析，以获得对所研究问题的综合性结果。狭义：一种统计方法Meta分析的目的：增加统计学检验效能；定量估计各研究效应的平均水平；评价研究结果的不一致性；寻找新的假说和研究思路Meta分析的基本步骤：ppt敏感性分析：改变某些结果的重要因素（如纳入标准、研究质量的差异、失访情况、统计方法和效应量的选择等），以观察同质性和合成结果是否发生变化，从而判断结果的稳定性和强度的分析方法。目的：用于评价一定假设条件下所获效应合并值的稳定性；解决不同研究结果的矛盾性；发现产生不同结论的原因第九章药物利用评价（DUR）：是按照预先制定的标准，评价、分析和阐明在一个指定的卫生保健系统中药物利用的模式。药物利用评价的目的和意义目的：保证病人用药的安全性；提高药物治疗的质量；减少不必要的费用意义：一方面它把研究对象从个别病人的合理用药扩展到一个医院、一个地区甚至全国。即从药物使用的宏观角度考察药物使用的情况；另一方面它根据经济学原理，把研究角度扩展到对整个社会药物资源的最佳利用上，不仅考虑个别病人的用药是否合理，而且从药物资源的社会分布、处方用药的频度、数量等考察药物是否达到物尽其用，以避免滥用药物、用药过度或用药不足等问题。药物利用评价的方法定性评价和定量评价定性评价：主要侧重于药物使用的质量，如安全性和有效性。一般是事先制定有权威的或公认的药物使用标准，如规定每种药物的剂量范围和处方量、药用使用的适应症等。定量评价：主要是通过处方分析进行，通常它要计算每个病人的平均处方额，每张处方的平均成本，某种药物的处方频度等。定量药物利用评价的研究可以产生这样的信息，即某段时间内某种药品的消耗量，从而确定某种药品是否存在滥用或过度使用等现象。回顾性、现时性、前瞻性评价回顾性评价是研究处方的特性，目的在于预防滥用和不合理用药再发生。由于计算机进行药品管理，进行回顾性评估相对容易，如数据资料充分，时间有保障等。常用的评价指标有药品使用总体历年变化趋势与特殊药品使用的两年变化趋势，不合理用药。滥用药、重复用药、相互作用药物、过低用药处方的比例、不合理药物使用量占总药物使用量比例的两年变化趋势