无菌药品的GM检查方案

无菌药品的GMP检查上海市食品药品监督管理局认证审评中心张华提纲无菌药品及特性无菌药品GMP管理的基本原则无菌药品生产管理的要点无菌药品的GMP检查要点2010-122无菌药品及特性无菌药品 一般指没有活体微生物存在的药品特性无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度2010-123实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险污染交叉污染混淆和差错2010-124确保产品质量与一致性的

控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、原料检测、中控检测、稳定性检测等）参考ICHQ6A2010-125无菌药品GMP管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。

引自ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE,REVISIONTOANNEX1,ManufactureofSterileMedicinalProducts,London,21September20052010-126无菌药品生产管理的要点生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染2010-127小组讨论有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？2010-128无菌保证系统定义为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S2010-129最终灭菌产品的无菌保证系统产品设计原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序防止已灭菌和未灭菌产品的混淆保持产品的完整性灭菌工艺包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S2010-1210无菌药药品的的GMP检查要要点应重点点围绕绕防止止微生生物、、微粒粒和热热原污污染进进行检检查现场检检查了解厂厂房、、设备备、工工艺、、关键键操作作核对相相关规规程和和记录录记录需需要进进一步步核实实的信信息文件检检查核查验验证文文件抽查相相关规规程和和记录录2010-1211小组讨讨论假如你你在检检查一一家最最终灭灭菌的的小容容量注注射液液生产产企业业，在在洗安安瓿和和隧道道烘箱箱干热热处理理工序序，你你会问问哪些些问题题？2010-1212小组讨讨论假如你你在检检查一一家粉粉针剂剂的生生产企企业，，可通通过观观察窗窗看到到无菌菌灌装装间，，你会会问哪哪些问问题？？2010-1213小组讨讨论假如你你在检检查一一家最最终灭灭菌的的大容容量注注射液液生产产企业业，正正在灭灭菌间间检查查，你你会问问哪些些问题题？2010-1214小组讨讨论2010-1215厂房的的检查查要点点厂房布布局和和建造造洁净度度级别别的标标准关键操操作区区的空空气流流向洁净区区的压压差洁净区区的清清洁和和消毒毒环境监监测（（包括括动态态监测测）HVAC系统的的维护护和监监控2010-1216洁净度度级别别的标标准WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD2010-1217洁净度度级别别的标标准（（药品GMP2010版）A级高风险险操作作区，，如：：灌装装区、、放置置胶塞塞桶、、敞口口注射射剂瓶瓶的区区域及及无菌菌装配配或连连接操操作的的区域域。通通常用用单向向流操操作台台（罩罩）来来维持持该区区的环环境状状态。。单向向流系系统在在其工工作区区域必必须均均匀送送风，，风速速为0.36-0.54m/s（指导值））。应有数数据证明单单向流的状状态并须验验证。在密闭的隔隔离操作器器或手套箱箱内，可使使用较低的的风速。B级指无菌配制制和灌装等等高风险操操作A级区所处的的背景区域域。C级和D级指生产无菌菌药品过程程中重要程程度较低的的洁净操作作区。2010-1218洁净度级别别的标准（（药品GMP2010版）洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020

B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定各级别空气气悬浮粒子子的标准2010-1219洁净度级别别的标准（（药品GMP2010版）洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时表面微生物接触碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－洁净区微生生物监测的的动态标准准2010-1220浮游菌采样样仪MERCKMAS-100Millipore2010-1221小组讨论如何判断无无菌药品各各项生产操操作所对应应的环境洁洁净度等级级是否合理理？2010-1222小组讨论应根据以下下因素综合合考虑判断断产品特性工艺设备2010-1223最终灭菌产产品生产操操作示例（药品GMP2010版）C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗2010-1224非最终灭菌菌产品的无无菌生产示示例（药品GMP2010版）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌2010-1225关键操作区区气流方向向示例MMSCIP灭菌接触部0.45±±20%m/sGrade”A”Grade”B”2010-1226关键操作区区气流方向向示例MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能能进入Grade”A”区域。使之不受操操作者的呼呼吸影响。2010-1227环境监测考虑以下方方面洁净度级别别空调净化系系统验证中中获得的结结果风险评估合理确定取取样点的位位置污染风险分分析每个位置与与工艺的关关系对人流和物物流有良好好理解强调产品存存在风险的的区域2010-1228国内企业常常见缺陷采用无菌工工艺制造的的洁净区内内，无菌的的操作区与与有菌的操操作区未完完全分开冻干灌装区区所用工器器具灭菌后后，经事实实上的非无无菌区进入入无菌区，，带来微生生物污染风风险无菌区设水水池及洁具具间，或设设地漏无菌区设单单独的废物物区洁净区压差差监控不到到位采用最终灭灭菌工艺生生产的灌装装间倒压差差厂房有重大大变更，不不做确认和和验证2010-1229设备的检查查要点适用于产品品的生产、、清洁、消消毒或灭菌菌尽可能采用用密闭系统统合理布置和和安装关键参数控控制和记录录仪表的校校准设备的确认认、维护和和维修设备的清洁洁、消毒或或灭菌共用设备应应有防止交交叉污染的的措施设备应在确确认的范围围内使用2010-1230国内企业常常见缺陷储存除菌过过滤后药液液的高位槽槽呼吸口未未安装呼吸吸器与药品直接接接触的压压缩空气、、惰性气体体未确认是是否符合生生产要求灭菌和冻干干设备管理理不到位温度探头或或控制仪未未校准温度探头损损坏维修不不及时（干热、湿湿热）灭菌菌、冻干设设备无自动动记录装置置（干热、湿湿热）灭菌菌、冻干设设备的自动动记录未归归档未使用联动动生产线，，采用单机机灌封2010-1231生产用水的的检查要点点水处理设施施及其分配配系统的设设计、安装装和维护应应能确保供供水达到适适当的质量量标准。水水系统的运运行不应超超越其设计计能力注射用水的的生产、贮贮存和分配配方式应能能防止微生生物生长水源、水处处理设施及及水的化学学和生物学学污染状况况应定期监监测，必要要时还应监监测细菌内内毒素。监监测结果以以及所采取取纠偏措施施的记录应应予归档2010-1232国内企业常常见缺陷注射用水和和纯化水标标准不符合合药典标准准工艺用水未未做微生物物限度的检检测注射用水和和纯化水的的微生物限限度检查未未采用薄膜膜过滤法采用薄膜过过滤法检测测注射用水水和纯化水水的微生物物限度，过过滤的样品品量不足注射用水循循环系统温温度检测点点安装位置置不合理，，不能反映映系统保持持65℃以上循环未监测注射射用水关键键使用点的的细菌内毒毒素2010-1233生产工艺检检查要点（（一）配制工序操作区的设设置和洁净净度级别配制设备的的选型配料处方称量操作称量记录防止污染和和交叉污染染的措施2010-1234国内企业常常见缺陷配制工序提高称量配配制区域的的洁净度级级别，使其其与灌装区区域一致，，共用同一一洁净区的的更衣设施施、走廊和和HVAC系统称量操作位位置的正上上方安装高高效空气层层流不注意物料料称量的先先后顺序整包装的物物料不称量量即投料不按照规定定的处方配配制称量记录不不完整操作区域受受到活性炭炭污染2010-1235生产工艺检检查要点（（二）过滤工序过滤器的安安装位置过滤器的相相关信息过滤器完整整性试验的的方法过滤前后的的完整性试试验和记录录过滤器的更更换、消毒毒或灭菌发现过滤器器出问题后后的处理2010-1236国内企业常常见缺陷过滤工序过滤器选型型不合理过滤器的安安装位置远远离灌装点点采用无菌制制造工艺时时，除菌过过滤的有菌菌操作区与与无菌操作作区未分隔隔未记录所用用过滤器的的型号、来来源、批号号不做完整性性试验完整性试验验的合格标标准设定不不正确完整性试验验的方法错错误过滤后的溶溶液存放在在开口的容容器中过滤器各品品种共用或或重复使用用2010-1237生产工艺检检查要点（（三）无菌灌装工工序关键操作区区和生产设设备清洁、消毒毒或灭菌动态环境的的监控无菌灌装用用各类物料料、器具的的准备或灭灭菌处理生产用气体体人员的无菌菌操作装量控制培养基模拟拟灌装验证证无菌检验样样品的取样样检查时应不不能影响正正常的生产产2010-1238国内企业常常见缺陷无菌灌装工工序关键操作区区空气流向向为乱流，，而不是层层流关键操作区区不便于在在洁净区外外进行监控控人员的无菌菌操作不规规范不做或未定定期做培养养基模拟灌灌装验证培养模拟灌灌装验证的的合格标准准设定不正正确培养基模拟拟灌装未模模拟最差生生产条件未对培养基基模拟灌装装阳性样品品进行调查查培养模拟灌灌装验证数数据作假2010-1239生产工艺检检查要点（（四）冻干工序冻干产品的的包装形式式、装量冻干产品的的装载方式式和装载数数量冻干工艺和和曲线冻干工艺的的验证冻干产品进进出冷冻干干燥室的操操作冻干机的灭灭菌冻干机关键参数控控制和记录录仪表的校校准管路的连接接冻干的记录录2010-1240国内企业常常见缺陷冻干工序不测共晶点点批量不固定定不同装量的的产品同时时冻干冻干操作人人员需在冻冻干过程中中随时调整整参数设置置未对不同装装量、不同同批量的产产品分别进进行冻干工工艺验证冻干工艺未未经验证2010-1241生产工艺检检查要点（（四）灭菌工序生产环境和和待灭菌产产品中含有有微生物的的种类和数数量研究和和监控待灭菌产品品的包装形形式、装载载方式和装装载数量灭菌工艺条条件灭菌设备关键控制参参数的控制制和记录仪仪表的校准准设备维护和和维修灭菌的记录录灭菌工艺的的验证选用的生物物指示剂热分布试验验，找出最最冷点位置置无菌检验样样品的取样样2010-1242国内企业常常见缺陷灭菌工序无包装规格格无装载方式式未对每一种种产品每一一种包装规规格的每一一种装载方方式进行验验证采用留点温温度计监测测温度无温度探头头校准记录录验证的灭菌菌工艺与实实际工艺不不一致未验证最差差灭菌条件件设定的验证证合格标准准达不到无无菌保证水水平（SAL）10-6生物指示剂剂使用不规规范2010-1243小组组讨讨论论某企企业业过过滤滤器器完完整整性性试试验验采采用用起起泡泡点点法法，，SOP规定定的的起起泡泡点点压压力力为为0.2kg，滤滤芯芯生生产产商商提提供供的的质质量量证证明明书书显显示示的的起起泡泡点点压压力力为为0.34kg。现场场测测试试时时，，操操作作人人员员第第一一次次将将滤滤芯芯润润湿湿后后装装入入滤滤壳壳，，滤滤壳壳内内没没有有注注射射用用水水，，连连接接到到起起泡泡点点测测试试仪仪，，显显示示的的起起泡泡点点压压力力为为0.23kg，第第二二次次测测试试时时，，滤滤壳壳内内充充满满注注射射用用水水，，显显示示的的起起泡泡点点压压力力为为0.41kg请问问SOP规定定的的起起泡泡点点压压力力是是否否正正确确？？哪哪一一次次测测试试的的压压力力是是起起泡泡点点压压力力？？为为什什么么？？2010-1244小组组讨讨论论水浴浴喷喷淋淋式式灭灭菌菌柜柜工工作作原原理理示示意意蒸汽水位开关探头探头热交换器排气排水腔室疏水喷淋头测温瓶循环泵排空某企企业业采采用用水水浴浴喷喷淋淋式式灭灭菌菌柜柜对对大大容容量量注注射射剂剂进进行行最最终终灭灭菌菌，，请请问问采采用用这这种种灭灭菌菌柜柜进进行行灭灭菌菌操操作作存存在在什什么么风风险险？？2010-1245小组组讨讨论论参见见无无菌菌灌灌装装的的案案例例分分析析2010-1246水浴浴喷喷淋淋式式灭灭菌菌柜柜工工作作原原理理示示意意蒸汽水位开关探头探头热交换器冷却水纯化水排气排水腔室疏水压缩空气喷淋头测温瓶循环泵排空2010-1247无菌菌检检验验的的检检查查要要点点无菌菌室室及及环环境境监监控控取样样计计划划取样样量量和和检检验验量量培养养基基和和菌菌种种管管理理无菌菌检检验验方方法法样品品表表面面消消毒毒处处理理阳性性检检验验结结果果的的调调查查和和处处理理2010-1248国内内企企业业常常见见缺缺陷陷未建建立立各各产产品品的的无无菌菌检检验验方方法法仅抄抄录录《中国国药药典典》““无菌菌检检查查法法””附附录录成品品的的检检验验操操作作规规程程中中无无菌菌检检查查项项目目无无具具体体操操作作程程序序无菌菌检检验验方方法法不不合合理理，，未未考考虑虑产产品品本本身身的的抑抑菌菌作作用用未对对无无菌菌检检验验方方法法进进行行验验证证未测测试试培培养养基基的的灵灵敏敏度度未对对每每柜柜灭灭菌菌产产品品进进行行取取样样并并进进行行无无菌菌检检验验无菌菌检检验验记记录录作作假假无菌菌种种分分离离鉴鉴别别的的条条件件出现现阳阳性性结结果果时时的的调调查查不不完完整整2010-1249美国国非非肠肠道道药药物物学学会会(PDA)注射射剂剂无无菌菌测测试试结结果果试验验目目的的：：不不合合格格的的可可能能性性(%)试验验批批量量：：60,000支试验验方方法法：：按按美美国国药药典典无无菌菌测测试试方方法法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%2010-1250无菌菌检检查查的的局局限限性性无菌菌的的定定义义理论论上上：：无无菌菌＝＝没没有有任任何何活活的的微微生生物物实际际上上：：我我们们无无法法证证明明产产品品中中没没有有活活微微生生物物存存在在无法法对对整整批批产产品品进进行行100%检验验无菌菌检检验验的的结结果果只只是是一一个个基基于于““可可能能性性””的的判判断断无菌菌检检验验用用培培养养基基有有其其局局限限性性只进进行行细细菌菌和和真真菌菌的的检检验验对实实验验结结果果的的判判定定是是基基于于““是是否否在在培培养养基基中中生生长长””培养养条条件件（（如如温温度度和和时时间间））是是有有限限的的我们们的的工工作作环环境境及及操操作作是是在在相相对对无无菌菌的的状状态态2010-1251无菌检验验的检查查要点无菌检查查的局限限性无菌检查查结果合合格整整批产品品无菌X整批产品品无菌无无菌检检查结果果合格无菌检查查无污染染2010-1252无菌检查查阳性结结果调查查案例某大输液液生产企企业某日日对4批产品进进行无菌菌检查，，结果均均呈阳性性。经对对无菌检检查过程程进行调调查，无无异常情情况.但企业在在无菌检检查的前前一天曾曾经进行行过灭菌菌工艺的的微生物物挑战性性试验，，所用微微生物指指示剂为为枯草芽芽孢杆菌菌,D0值为0.5分钟。经对所污污染的微微生物进进行菌种种鉴别，，为枯草草芽孢杆杆菌.企业认为为，灭菌菌工艺已已经证明明能将枯枯草芽孢孢杆菌杀杀