染色体病诊断与咨询讲座课件

18十二月2022染色体病诊断与咨询讲座13十二月2022染色体病诊断与咨询讲座1染色体病的遗传咨询

染色体异常的起源染色体病的再发风险染色体病的诊断和预防

染色体病的遗传咨询2

染色体异常的起源

染色体异常的起源3一、新突变能诱发产生突变的因素：1.物理因素：电离辐射，紫外线，高、低温2.化学因素：废气，工业原料和反应剂，食品佐剂，农药，药物3.生物因素：病毒，真菌、细菌毒素4.遗传因素：脆性位点5.时间因素：孕龄一、新突变4致癌、致畸、致突变三者之间的异同致癌：指那些可以导致肿瘤发生的有害物质，通常有化学、生物、物理各种因素致畸：指那些可以引起发育过程中胚胎发育畸形的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的各种因素致突变：指可以引起DNA碱基的种类和位置发生变化的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的物质和各种因素致癌、致畸、致突变三者之间的异同致癌：指那些可以导致肿瘤发生5二、父母遗传1、双亲之一为数目异常患者或数目异常嵌合体患者2、双亲之一为染色体异常携带者二、父母遗传6染色体异常携带者

携有染色体易位、倒位或插入的个体，在没有遗传物质缺少或增加时，其表型往往正常，但他（她）们在减数分裂形成配子过程中会出现问题，产生不正常的配子，导致不孕、流产、死胎或生育染色体异常后代染色体异常携带者携有染色体易位、倒位或插入的个体，在7染色体病的发病(再发)风险1、夫妇核型正常：风险为0.2%〜0.5%，如果已生育一胎染色体病患儿，那么一般再发风险约为1%，但与孕妇的生育年龄有关

染色体病的发病(再发)风险8

母亲年龄与21三体综合症发生率的关系母亲年龄（岁）21三体发生率20-251:180025-291:150030-341:80035-391:25040-441:10045-1:50母亲年龄与21三体综合症发生率的关系9染色体病诊断与咨询讲座课件102、夫妇之一为罗式易位携带者

携带者性别不同，再发风险不同2、夫妇之一为罗式易位携带者11罗式易位的遗传效应罗式易位的遗传效应12

易位型21三体综合征再发风险

核型患者父亲母亲D/21正常携带者10—15携带者正常521/22正常携带者10—15携带者正常521/21正常携带者100携带者正常100易位型正常正常等于发病率再发风险（%）易位型21三体综合征再发风险再发风险133、夫妇之一为倒位携带者

理论上倒位携带者可产生四种配子，其中一种为正常，一种携有倒位染色体，另二种有染色体重复和缺失。后二种配子受精后将生育染色体病患者3、夫妇之一为倒位携带者14正常情况下同源染色体配对、交换和分离正常情况下同源染色体配对、交换和分离15臂间倒位臂间倒位16染色体病诊断与咨询讲座课件17倒位环倒位环18倒位环与交换倒位环与交换19臂间倒位后在减数

分裂时形成的倒位环

12345678910

12654378910

5445336672819107812910臂间倒位后在减数

分裂时形成的倒20臂间倒位携带者产生的配子与

正常配子结合后的合子类型配子类型合子类型1234567891012345678910正常123456789101234567891012654378910倒位携带者12654378910

123456789101,2片段重复12345621123456217,8,9,10缺失123456789101,2片段缺失10987345678910109873456789107,8,9,10重复臂间倒位携带者产生的配子与

正常配子结合后的合子214、夫妇之一为相互易位携带者

理论上，相互易位携带者可产生18种类型的配子，其中一种为正常，一种为平衡易位型，其余为不平衡配子。不平衡配子受精后都有可能生育异常后代4、夫妇之一为相互易位携带者22

相互易位染色体病诊断与咨询讲座课件23相互易位染色体与正常同源染色体配对图解相互易位染色体与正常24

相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型分离类型配子类型与正常配子受精后产生的合子类型对角相邻1相邻23:1ABCDADCBABCBADCDABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD46,XX(XY)46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),+6,-746,XX(XY),+7,-646,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-747,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6相互易位携带者产生的18种配子及与对角ABC25

但实际上，平衡易位携带者生育染色体病的风险远较理论值低。平衡易位携带者生育异常后代的风险与易位类型、易位片段长度及携带者性别有关

但实际上，平衡易位携带者生育染色体病的风险远较理论值低。平26对角相邻1相邻23:1ABCDADCBABCBADCDABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD46,XX(XY)46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),+6,-746,XX(XY),+7,-646,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-747,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6对角ABCD46,XX(XY)275、夫妇之一为两条染色体之间插入携带者如果插入片段较小，将根据自由组合产生4种类型配子，其中正常和插入携带者各一种，部分缺失或部分重复各一种5、夫妇之一为两条染色体之间插入携带者281212345染色体插入致5p部份缺失家系产前诊断1212345染色体插入致5p部份缺失家系产前诊断29

正位插入

305

del(5)

11dirins(11)母亲5

del(5)

11dirins(11)511父亲5del(5)

11

患儿表型正常正常

dirins(11)

5p重复5del(5)11dirins(11)316、夫妇之一为患者：

染色体患者一般不能生育。少数异常类型，如47,XXX；和47,XX,+21患者有生育的报道，这些类型患者生育后代为相同染色体病的风险为50%

6、夫妇之一为患者：32染色体病的诊断和预防

1、遗传病的普查

2、诊断患者和携带者

3、遗传咨询

4、产前筛查：母血AFP,uE3βHCG或孕早期PAPP-A5、产前诊断：绒毛、羊水、脐血染色体分析

染色体病的诊断和预防33常用染色体病诊断方法1、G显带染色体核型分析2、高分辩染色体分析3、其它带型分析4、FISH5、染色体涂染6、CGH常用染色体病诊断方法34染色体病诊断与咨询讲座课件35FISHFISH36FISHFISH37FISHFISH38ChromosomePaintingChromosomePainting39ChromosomePaintingChromosomePainting40ChromosomePaintingChromosomePainting41CGHCGH42CGHCGH43染色体检查指征(一)有明显的生长、发育异常和/或多发畸形原因不明智力发育不全男性不育，女性原发闭经或不孕有习惯性流产史的夫妇染色体检查指征(一)44染色体检查指征(二)两性外生殖器畸形血液系统肿瘤辅助诊断及追踪疗效接触各种致畸物质需估计危害程度染色体异常患者的双亲及直系亲属染色体检查指征(二)两性外生殖器畸形45染色体病的产前诊断染色体病的产前诊断46产前诊断取材方法◆绒毛吸取术取材时间:孕7～9周◆羊膜穿刺术取材时间:孕16～18周◆脐带穿刺术取材时间:孕18～21周◆孕妇外周血提取胎儿DNA产前诊断取材方法47常用染色体病产前诊断方法

1、G显带染色体核型分析2、FISH3、高分辩染色体分析4、染色体涂染5、CGH6、STR及单倍型分析常用染色体病产前诊断方法48染色体病的产前诊断指征：(1)35岁以上高龄孕妇(2)生育过染色体异常患儿的孕妇(3)夫妇一方为染色体平衡易位携带者(4)脆性X染色体携带者孕妇(5)有反复自发性流产史，畸胎史或死产史的孕妇(6)临床情况提示有胎儿畸形可能者染色体病的产前诊断指征：49STR多态分析确定染色体缺失范围家系及染色体检查结果:

父亲:表型正常,G显带核型46,XY母亲:表型正常,G显带核型46,XX,dirins(11;5)(q23;p13p15)患者:智力低下,G显带核型46,XY,del(5)(p13p15)mar46,XX,del(5)(p13p15)marSTR多态分析确定染色体缺失范围50

连锁分析方案

先挑选位于5p11;5p12;5p13;5p14;5p15区域的STR各2-3对,看缺失区域和非缺失区域是否有区别，大致确定缺失区域。如果缺失区域和非缺失区域能区别,也能大致确定缺失区域，就继续挑选缺失区域范围内的引物，尽量缩小范围，精确定位缺失区。连锁分析方案51

D5S1981

D5S2004

D5S416

D5S418

5p15.33

5p15.32

5p15.31

5p15.2

5p15.1

5p14.3

5p14.2

5p14.1

5p13.3

5p13.2

5p13.1

5p12.

D5S406

D5S464

D5S635

D5S1390

D5S676

D5S1953

D5S580

D5S1957

D5S2095

D5S630

D5S2061

D5S108

D5S1993

D5S1986

D5S674

D5S426

D5S663

5p12-5p15.33区域

分析Marker位置

D5S1981D5S2004D5S4152连锁分析及产前诊断结果:患者的5p缺失范围单倍型分析及产前诊断结果连锁分析及产前诊断结果:53染色体病诊断与咨询讲座课件54

1

22

3

D5S1981

D5S464

D5S635

D5S1390

D5S676

D5S1953

D5S580

D5S1957

D5S2095

D5S630

D5S2004

D5S416

D5S2096

D5S2113

D5S2061

D5S819

D5S2854

D5S108

D5S1993

D5S1986

D5S674

D5S426

D5S663

D5S418

222112113211312212313332

122111222122421112212141

312122221232221111111113

411222222332123321421222

222112113211312212313332

3121

111111113

122111222122421112212141

312122221232221111111113

I

II

1

22

55染色体畸变断裂点精细定位及致病基因克隆

染色体畸变定位和克隆致病基因是应用最早的方法之一，但报道较少。平衡型染色体结构畸变染色体重排断裂点精细定位克隆致病基因的方法再次被重用，得益于人类基因组计划的进行和完成及基因组重叠克隆群的建立。染色体畸变断裂点精细定位56

利用酵母人工染色体(PAC)或细菌人工染色体BAC重叠克隆作探针，进行染色体原位杂交(ISH)或荧光原位杂交(FISH)-染色体步移，确定平衡型染色体结构畸变断裂点的具体位置，位置克隆断裂所影响的基因。该方法在单基因多基因病易感基因克隆中应用已呈现出诱人的前景。利用酵母人工染色体(PAC)或细菌人工染色体57染色体病诊断与咨询讲座课件58染色体病诊断与咨询讲座课件59染色体病诊断与咨询讲座课件60p13.1q13.3p13.1,q13.3q13.3,p13.1正常5号染色体Inv(5)p13.1p13.1,q13.3正常5号染色体Inv(5)61

荧光标记BAC（细菌人工染色体）重叠克隆作探针，进行染色体荧光原位杂交(FISH)-染色体步移,确定跨越断裂点的BAC克隆，生物信息学分析该BAC克隆内核苷酸组成和排列信息，寻找候选基因或序列，定位和克隆易感基因。荧光标记BAC（细菌人工染色体）重叠克隆作探针，进行染6218十二月2022染色体病诊断与咨询讲座13十二月2022染色体病诊断与咨询讲座63染色体病的遗传咨询

染色体异常的起源染色体病的再发风险染色体病的诊断和预防

染色体病的遗传咨询64

染色体异常的起源

染色体异常的起源65一、新突变能诱发产生突变的因素：1.物理因素：电离辐射，紫外线，高、低温2.化学因素：废气，工业原料和反应剂，食品佐剂，农药，药物3.生物因素：病毒，真菌、细菌毒素4.遗传因素：脆性位点5.时间因素：孕龄一、新突变66致癌、致畸、致突变三者之间的异同致癌：指那些可以导致肿瘤发生的有害物质，通常有化学、生物、物理各种因素致畸：指那些可以引起发育过程中胚胎发育畸形的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的各种因素致突变：指可以引起DNA碱基的种类和位置发生变化的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的物质和各种因素致癌、致畸、致突变三者之间的异同致癌：指那些可以导致肿瘤发生67二、父母遗传1、双亲之一为数目异常患者或数目异常嵌合体患者2、双亲之一为染色体异常携带者二、父母遗传68染色体异常携带者

携有染色体易位、倒位或插入的个体，在没有遗传物质缺少或增加时，其表型往往正常，但他（她）们在减数分裂形成配子过程中会出现问题，产生不正常的配子，导致不孕、流产、死胎或生育染色体异常后代染色体异常携带者携有染色体易位、倒位或插入的个体，在69染色体病的发病(再发)风险1、夫妇核型正常：风险为0.2%〜0.5%，如果已生育一胎染色体病患儿，那么一般再发风险约为1%，但与孕妇的生育年龄有关

染色体病的发病(再发)风险70

母亲年龄与21三体综合症发生率的关系母亲年龄（岁）21三体发生率20-251:180025-291:150030-341:80035-391:25040-441:10045-1:50母亲年龄与21三体综合症发生率的关系71染色体病诊断与咨询讲座课件722、夫妇之一为罗式易位携带者

携带者性别不同，再发风险不同2、夫妇之一为罗式易位携带者73罗式易位的遗传效应罗式易位的遗传效应74

易位型21三体综合征再发风险

核型患者父亲母亲D/21正常携带者10—15携带者正常521/22正常携带者10—15携带者正常521/21正常携带者100携带者正常100易位型正常正常等于发病率再发风险（%）易位型21三体综合征再发风险再发风险753、夫妇之一为倒位携带者

理论上倒位携带者可产生四种配子，其中一种为正常，一种携有倒位染色体，另二种有染色体重复和缺失。后二种配子受精后将生育染色体病患者3、夫妇之一为倒位携带者76正常情况下同源染色体配对、交换和分离正常情况下同源染色体配对、交换和分离77臂间倒位臂间倒位78染色体病诊断与咨询讲座课件79倒位环倒位环80倒位环与交换倒位环与交换81臂间倒位后在减数

分裂时形成的倒位环

12345678910

12654378910

5445336672819107812910臂间倒位后在减数

分裂时形成的倒82臂间倒位携带者产生的配子与

正常配子结合后的合子类型配子类型合子类型1234567891012345678910正常123456789101234567891012654378910倒位携带者12654378910

123456789101,2片段重复12345621123456217,8,9,10缺失123456789101,2片段缺失10987345678910109873456789107,8,9,10重复臂间倒位携带者产生的配子与

正常配子结合后的合子834、夫妇之一为相互易位携带者

理论上，相互易位携带者可产生18种类型的配子，其中一种为正常，一种为平衡易位型，其余为不平衡配子。不平衡配子受精后都有可能生育异常后代4、夫妇之一为相互易位携带者84

相互易位染色体病诊断与咨询讲座课件85相互易位染色体与正常同源染色体配对图解相互易位染色体与正常86

相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型分离类型配子类型与正常配子受精后产生的合子类型对角相邻1相邻23:1ABCDADCBABCBADCDABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD46,XX(XY)46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),+6,-746,XX(XY),+7,-646,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-747,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6相互易位携带者产生的18种配子及与对角ABC87

但实际上，平衡易位携带者生育染色体病的风险远较理论值低。平衡易位携带者生育异常后代的风险与易位类型、易位片段长度及携带者性别有关

但实际上，平衡易位携带者生育染色体病的风险远较理论值低。平88对角相邻1相邻23:1ABCDADCBABCBADCDABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD46,XX(XY)46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),+6,-746,XX(XY),+7,-646,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-747,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6对角ABCD46,XX(XY)895、夫妇之一为两条染色体之间插入携带者如果插入片段较小，将根据自由组合产生4种类型配子，其中正常和插入携带者各一种，部分缺失或部分重复各一种5、夫妇之一为两条染色体之间插入携带者901212345染色体插入致5p部份缺失家系产前诊断1212345染色体插入致5p部份缺失家系产前诊断91

正位插入

925

del(5)

11dirins(11)母亲5

del(5)

11dirins(11)511父亲5del(5)

11

患儿表型正常正常

dirins(11)

5p重复5del(5)11dirins(11)936、夫妇之一为患者：

染色体患者一般不能生育。少数异常类型，如47,XXX；和47,XX,+21患者有生育的报道，这些类型患者生育后代为相同染色体病的风险为50%

6、夫妇之一为患者：94染色体病的诊断和预防

1、遗传病的普查

2、诊断患者和携带者

3、遗传咨询

4、产前筛查：母血AFP,uE3βHCG或孕早期PAPP-A5、产前诊断：绒毛、羊水、脐血染色体分析

染色体病的诊断和预防95常用染色体病诊断方法1、G显带染色体核型分析2、高分辩染色体分析3、其它带型分析4、FISH5、染色体涂染6、CGH常用染色体病诊断方法96染色体病诊断与咨询讲座课件97FISHFISH98FISHFISH99FISHFISH100ChromosomePaintingChromosomePainting101ChromosomePaintingChromosomePainting102ChromosomePaintingChromosomePainting103CGHCGH104CGHCGH105染色体检查指征(一)有明显的生长、发育异常和/或多发畸形原因不明智力发育不全男性不育，女性原发闭经或不孕有习惯性流产史的夫妇染色体检查指征(一)106染色体检查指征(二)两性外生殖器畸形血液系统肿瘤辅助诊断及追踪疗效接触各种致畸物质需估计危害程度染色体异常患者的双亲及直系亲属染色体检查指征(二)两性外生殖器畸形107染色体病的产前诊断染色体病的产前诊断108产前诊断取材方法◆绒毛吸取术取材时间:孕7～9周◆羊膜穿刺术取材时间:孕16～18周◆脐带穿刺术取材时间:孕18～21周◆孕妇外周血提取胎儿DNA产前诊断取材方法109常用染色体病产前诊断方法

1、G显带染色体核型分析2、FISH3、高分辩染色体分析4、染色体涂染5、CGH6、STR及单倍型分析常用染色体病产前诊断方法110染色体病的产前诊断指征：(1)35岁以上高龄孕妇(2)生育过染色体异常患儿的孕妇(3)夫妇一方为染色体平衡易位携带者(4)脆性X染色体携带者孕妇(5)有反复自发性流产史，畸胎史或死产史的孕妇(6)临床情况提示有胎儿畸形可能者染色体病的产前诊断指征：111STR多态分析确定染色体缺失范围家系及染色体检查结果:

父亲:表型正常,G显带核型46,XY母亲:表型正常,G显带核型46,XX,dirins(11;5)(q23;p13p15)患者:智力低下,G显带核型46,XY,del(5)(p13p15)mar46,XX,del(5)(p13p15)marSTR多态分析确定染色体缺失范围112

连锁分析方案

先挑选位于5p11;5p12;5p13;5p14;5p15区域的STR各2-3对,看缺失区域和非缺失区域是否有区别，大致确定缺失区域。如果缺失区域和非缺失区域能区别,也能大致确定缺失区域，就继