促红细胞生成素对早产儿脑室周围白质软化的保护作用-蔡岳鞠-百精

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善；OL前体对缺血、感染等损伤的特殊易损性。1血管解剖因素PVL的发生与胎龄及脑室周围血管的发育程度密切相关，胎龄越小，脑室周围血管发育越不成熟,PVL的发生率越高［5］,胎龄32周前，大脑中或前、后动脉的长、短穿支汇合较少，加上脑白质本身血流量较低，其仅为皮质灰质区的25%［6］,故全身血压降低容易导致脑室周围白质供血不足，从而导致PVL的发生。胎龄32周后，随着血管发育成熟，长、短穿支数量及汇合增加，脑室周围动脉终末供血区范围逐渐缩小，PVL的发生率也随着下降［6］。2脑血管自动调节功能不完善正常情况下，在血压出现波动时，足月儿可通过脑血管的收缩、扩张功能来维持脑组织的血供，而早产儿由于脑血管缺乏自动调节功能或者发育不完善，容易出现被动压力脑循环，即当全身血压降低时，脑组织尤其是脑白质的血流量随着减少，从而导致PVL的发生。故低血压、循环功能不良为PVL的高危因素。研究指出，当早产儿出现被动压力脑循环时，其PVL和脑室内出血(intraventricularhemorrhage,IVH的发生率可达100%。3OL前体对缺血、感染的特殊易损性早产儿脑白质中的OL可分为OL前体、不成熟OL及成熟OL。OL前体为PVL病变中的关键靶细胞，主要表现为髓鞘化形成障碍，影像学则表现为缺乏髓鞘化的脑白质容量减小和脑室的相应增大。OL前体对缺氧缺血、感染具有高度敏感性，缺氧缺血不仅能增加细胞外谷氨酸的含量，产生兴奋毒性［7］,触发OL前体死亡缺血/再灌注后，反应性增加的自由基容易侵犯OL前体，导致OL前体凋亡性死亡，而成熟OL则能抵抗自由基的攻击，这种成熟依赖性可能与OL前体抗氧化防御反应的发育延迟有关［7］。PVL的发生也与感染及多种细胞因子有关，其可对OL前体产生直接损伤。3EPO的神经保护作用近年来研究发现，EPO除了作为造血因子，广泛用于早产儿贫血的治疗外，在脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性脑卒中、围生期窒息中均有神经保护的作用。动物实验［8-10］及临床试验［11-12］也均发现EPO可提高新生儿缺氧缺血性脑病的近期疗效及远期神经系统发育及认知功能。同样，研究指出EPO对早产儿脑损伤也具有神经保护作用。1动物实验Rees等［13］研究发现，重组促人红细胞生成素（recombinanthumanerythropoietin,rhEPO可以减轻脂多糖导致的早产绵羊中枢神经系统损伤，其作用与减轻轴突损伤、减少脑白质小胶质细胞及星形胶质细胞增生，增加OL的表达及促进髓鞘形成有关。Liu等［14］通过对6日龄新生大鼠进行单侧颈总动脉结扎加缺氧建立早产大鼠PVL动物模型，探讨EPO及氨甲酰促红细胞生成素（carbamylatederythropoietin,CEPO的神经保护作用，结果发现EPO或CEPO可以减少小胶质细胞的活化及OL的损伤，并促进髓鞘的形成，而且不影响正常OL的成熟及髓鞘化。止匕外,EPO或CEPO治疗组脑损伤后的运动功能明显好于对照组，其机制可能与抗凋亡及抑制小胶质细胞二磷酸腺甘核糖多聚酶1的表达有关。Shen等［15］通过对妊娠15d大鼠腹腔注射脂多糖制造新生大鼠PVL模型，幼鼠出生后立即给予rhEPO治疗,免疫组化结果显示rhEPO治疗组7日龄（P7脑组织的2',3’-环腺甘酸-3'-磷酸二酯酶及神经微丝明显高于对照组，胶质纤维酸性蛋白明显低于对照组，反转录-聚合酶链反应显示,rhEPO治疗组促炎因子及趋化因子mRNA水平明显降低，提示rhEPO对早产儿脑损伤具有神经保护作用。Genc等［16］在体外大鼠OL培养液中发现了EPO可降低干扰素和脂多糖引起的细胞毒性，起到神经保护作用。Kumral等［17］亦发现,EPO可以减轻脂多糖介导的幼鼠脑白质损害并减少相关促炎因子和趋化因子的释放,并证明了生前预防性的使用EPO治疗的效果更好。Sugawa等［18］研究发现，在未成熟OL中可见EPOR,通过给予rhEPO或将未成熟OL与星形胶质细胞一起培养可以促进OL的成熟。由于成熟的OL没有损失的易感性，故rhEPO可能正是通过促进OL的成熟来减少脑白质的损失。2临床试验最近研究发现，早期高剂量EPO在早产儿［19］及超低出生体质量儿（extremelylowbirthweight,ELBW［20］中均未见明显不良反应，这就为EPO在早产儿脑损伤中的运用提供了前提条件。Neubauer等［21］对出生后1周的ELBW给予EPO治疗（n=89，并在1013岁时与对照组（n=57进行神经智能发育的比较时发现,EPO治疗组的总体发育评估分数明显高于对照组（55%vs39%,同样在心理测试方面也明显好于对照组（IQ:90.8vs81.3,其差异可能与IVH有关，方差分析结果显示，合并IVH的ELBW给予EPO治疗后无论在发育评估（52%vs6%及心理测试（IQ:90.3vs67.0均明显高于对照组，而未合并IVH的ELBW治疗组与对照组比较差异无统计学意义。Newton等［22］研究发现，在用EPO纠正出生体质量＜1250g的早产儿贫血的治疗中，在2.58岁的随访中并没有发现EPO有明显的神经行为及认知障碍改善作用，其原因可能与研究中排除田、IV度的IVH病例及EPO治疗剂量不足有关。Ohls等［23］亦发现在ELBW中，从出生开始至纠正胎龄35周，给予EPO（400U/kg,3次/周，静脉注射治疗，在1824个月随访时未发现明显的神经保护作用,其原因可能与EPO治疗组中的严重IVH病例数明显高于对照组（6/51vs1/51有关。在一组回顾性队列研究中，通过对出生体质量＜1500g出台龄030W的366例新生儿进行智力测试研究，发现了EPO治疗剂量与高智力发育分数具有相关性［24］。宋燕燕等［25］将30例早产儿脑损伤患者随机分为常规治疗组和EPO治疗组各15例,EPO治疗组于生后即开始予EPO治疗，所有患儿随访至1岁,定期行脑电图、脑干诱发电位检查及颅脑超声等影像学检查，结果发现EPO治疗组新生儿行为神经测定评分明显高于常规治疗组（73.33%vs26.67%,差异有统计学意义。随访36个月时,EPO治疗组脑干诱发电位异常率明显小于常规治疗组，EPO治疗组后期脑干诱发电位的异常程度较前明显减轻。同样，李宇阳等［26］探讨EPO对早产儿脑损伤的保护作用及临床疗效，结果显示治疗组新生儿行为神经测定评分及DQ评估均明显高于对照组，差异有统计学意义。周翔等［27］通过给予早产儿脑损伤EPO治疗并在6、12个月时进行Gesell发育评估，结果发现EPO治疗组6个月时大运动和适应能力优于对照组，12个月时适应能力、精细动作及社交行为得分亦高于对照组，两组相比均有统计学差异。4小结EPO在新生儿缺氧缺血性脑病中的神经保护作用已在大量动物实验和临床试验中得到证实，但对早产儿脑损伤的研究国内外均较少。随着早产儿PVL动物模型的建立，越来越多的研究发现EPO对早产儿脑损伤同样具有神经保护作用，但其具体机制尚未完全明了。目前对早产儿脑损伤尚无有效的治疗方法,EPO作为一种安全，无明显不良反应的生物制剂，对于新生儿缺氧缺血性脑病，特别是日益增多的早产儿PVL或许具有重大的疗效，但这需要进一步的大样本研究来证实。参考文献[1]HamrickSE,MillerSP,LeonardC,etal.Trendsinseverebraininjuryandneurodevelopmentaloutcomeinprematurenewbornin-fants:theroleofcysticperiventricularleukomalacia[J].DisabilRehabil,2004,145(5:593-599[2]ReschB,VollaardE,MaulerU,etal.Riskfactorsanddeterminantsofneurodevelopmentaloutcomeincysticperiventricularleucomala-cia[J].EurJPediatr,2000,159(9:663-670[3]KinneyH,BackSA.Humanoligodendroglialdevelopment:relation-shiptoperiventricularleukomalacia[J].SemiPediatrNeurol,1998,5(3:180-189.[4]BackSA.Perinatalwhitematterinjury:thechangingspectrumofpathologyandemerginginsightsintopathogeneticmechanism[J]MentRetardDevDisabilResRev,2006,12(2:129-140[5]陈惠金.早产儿脑室周围白质软化的病因进展和临床诊断要点[J].小儿急救医学,2004,11(4:205-207.[6]VolpeJJ.Neurobiologyofperiventricularleukomalaciaintheprematureinfant[J].PediatrRes,2001,50(5:553-562[7]MartinJA,HamiltonBE,SuttonPD,etal.Births:finaldatafor2003[J].NatlVitalStatRep,2005,54(2:1-116.[8]KumralA,BaskinH,GokmenN,etal.Selectiveinhibitionofnitricoxideinhypoxic-ischemicbrainmodelinnewbornrats:isitanexplanationfortheprotectiveroleoferythropoietin[J].BiolNeonate,2004,85(1:51-54.[9]KimSS,LeeKH,SungDK,etal.Erythropoietinattenuatesbraininjury,subventricularzoneexpansion,andsensorimotordeficitsinhypoxic-ischemicneonatalrats[J].JKoreanMedSci,2008,23(3:484-491.[10]SunY,CalvertJW,ZhangJH.Neonatalhypoxia/ischemiaisassociatedwithdecreasedinflammatorymediatorsaftererythropoietinadministration[J].Stroke,2005,36(8:1672-1678[11]康文清，朱长连，熊虹，等.重组人促红细胞生成素治疗新生儿86-87.[12]张一鸣，王金秀，潘慧筠，等.促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病后血清中SOD、NO含量的变化[J].中国妇幼保健,2008,23(27:3910-3912[13]ReesS,HaleN,DeMatteoR,etalErythropoietinisneuroprotec-tiveinapretermovinemodelofendotoxin-inducedbraininjury[J].JNeuropatholExpNeurol,2010,69(3:306-319[14]LiuW,ShenY,PlaneJW,etal.Neuroprotectivepotentialoferythropoietinanditsderivativecarbamylatederythropoietininperiventricularleukomalacia[J].ExperimentalNeurology,2011,230(2:227-239.[15]ShenY,YuHM,YuanTM,etal.Erythropoietinattenuateswhitematterdamageproinflammatorycytokineandchemokineinduct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