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文档简介
专业资料题目待定(2015)中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会20151022本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定,涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005(第一版,并于2010年第一次修订。近5基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行再次修订。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。A、BC12(1,GRADE)表1推荐意见的证据等级和推荐等级级别证据级别ABC
详细说明进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响进一步研究很有可能影响该疗效评估结果,且该评估结果很可能改变word格式可复制编辑专业资料推荐等级一、术语
充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出有较高的成本疗效比等,更倾向于较低等级的推荐慢性HBV感染(chronicHBVinfection)—HBsAg和(或)HBVDNA阳性6个月以上。慢性乙型肝炎(chronichepatitisB)疾病。可以分为HBeAgHBeAgHBeAg(HBeAgpositivechronichepatitisB)—血清HBsAgHBVDNAALTHBeAg(HBeAgnegativechronichepatitisB)—血清HBsAg阴性,HBVDNAALTHBsAg(inactiveHBsAgcarrier)—血清HBsAgDNA33ALT(HAI)评分<4乙型肝炎康复(resolvedhepatitisB)阴性,HBsAb-HBcHBVDNA慢性乙型肝炎急性发作(acuteexacerbationorflareofhepatitis)—ALT限10倍以上。乙型肝炎再活动(reactivationofhepatitisHBsAgHBVDNA升高≥2,或者基线HBVDNA基线HBV者HBVDNA≥20000升高。HBeAg阴转(HBeAgclearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAgseroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe现。HBeAg逆转(HBeAgreversion)—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histologicalresponse)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分,没有纤维化评分的增高;或者以Metavir评分,纤维化评分降低≥1分。word格式可复制编辑专业资料完全应答(Completeresponse)持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。临床治愈(Clinicalcure):持续病毒学应答且HBsAg-HBsALT肝组织学轻微或无病变。原发性无应答(Primarynonresponse)-核苷类药物治疗依从性良好的患者,治疗12周时HBVDNAlogIU/mL24周时HBVDNAlogIU/mL。10 10(suboptimalorpartialvirologicalresponse的患者,治疗24周时HBVDNA较基线下降幅度>1log10
IU/mL,但仍然可以检测到。病毒学应答(virologicalresponse)—治疗过程中,血清HBVDNA低于检测下限。病毒学突破(virologicalbreakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者,在未更改DNA1log1ALT病毒学复发(Viralrelapse)-1个月两次检测HBV2000。临床复发(Clinicalrelapse)-病毒学复发并且ALT>2xULNALT持续病毒学应答(sustainedoff-treatmentvirologicalresponse)-停止治疗后血清HBVDNA持续低于检测下限。耐药(Drugresistance)—在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV基因型耐药(Genotypicresistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypicresistance另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Crossresistance)。至少对两种(multidrugresistance)。二、流行病学和预防流行病学HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV20HBV2.4HBV165(HCC)2HCCHBV3045%2,3。我国肝硬化和HCC患者中,由HBV80%4HBVHBV再加上抗病毒治疗的广泛应用,近年HBeAg5。word格式可复制编辑专业资料2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%6,HBV9300。20141~295~1415~29HBsAg0.32%、0.944.38%(中国CDC)。HBV主要经血(如不安全注射等9和HBVDNA筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也10HBV随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)10HBVHBV的危险性增高。HBVHBVHBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播9。预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV儿1115(托HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔162324h87.8%12。对HBsAg24h(12h)注射HBIG,剂量应≥100IU,同时在不同部位10μg162313,1412h内注射HBIG苗后,可接受HBsAg10。HBVDNAHBV13。HBVDNA(106U/ml)母word格式可复制编辑专业资料物,可使孕妇产前血清中HBVDNA水平降低,提高新生儿的母婴阻断成功率14-17。在充分告HBVDNAHBVHBsAg10μg10μg20μg仓鼠卵CH重组乙型肝炎疫苗3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μgCHO重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如3160μg320μg苗,并于第21~2-HBs,如仍无应答,可再接种160μg接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年18,因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10mIU/mL,可给予加强免疫19。(二)意外暴露后预防当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理20:1.血清学检测:应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶AL)和天门冬氨酸转氨酶AS,并在3个月和6个月内复查。-HBs阳性者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10IU/L-HBsHBIG200~400I1针乙型肝炎疫苗(20162320g)。(三)对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBVHBVDNAALT、AST对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者,除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。(四)切断传播途径word格式可复制编辑专业资料(包括针灸的针具(standardprecaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套,以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。1:对HBsAg24h(最好在出生后12HBIG,剂量应≥100IU10μg16个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果A1;10μg母或20μg重组CHO乙型肝炎疫苗A1;3:新生儿在出生12hHBIGHBsAg的哺乳(B1)推荐意见4:对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)3160μg320μg21~2-HBs160μgA1。三、病原学HBVDNA病毒科DNAHBsAgHBcAgHBeAgHBxHBV65℃10h、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBVHBV也有较好的灭活效果。(NTCP)是HBV感染所需20HBVHBVDNADNA为模板延长正DNA(cccDNAcccDNA为模板,转录成几RNAHBVcccDNA半寿(衰)期较长HBV9个基因型A~I,我国以B型和CHBVHCC21-23HBeAg阳性患者对IFNαB基因C基因型,AHBeAg血清学转换、免疫清除以及抗24-26。四、自然史及发病机制word格式可复制编辑专业资料自然史HBVHBV感染时的年龄是影响HBV90%和25%~30%将发展55%~1027。我国HBV婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期28。免疫耐受期:血清HBsAg和HBeAgHBVDNA水平高(>200000正常,肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死,无或仅有缓慢肝纤维化的进展29。免疫清除期:血清HBVDNA>2000严重炎症坏死,肝纤维化可快速进展,部分可发展为肝硬化和肝衰竭。低(非)复制期:血清HBeAg-HBeHBVDNA000IU/mALTHBeAg清学转换的此期患者,发生肝硬化和HCC再活动期:大约5%~15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作,表现为HBeAg阴性,抗-HBeDNA(>20000HBeAg30。也可再次出现HBeAg并非所有HBV4直接进入免疫清除期。自发性HBeAg2%~1540ALTHBV基因A型和B28,31HBeAg0.5%~1.0%发生HBsAg3210年后,约14cccDNA33HBsAg50HCV或HDV管发展为肝癌几率低,但仍可能发生34。慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%~10%35,危险因素包括宿主(发生HBeAg血清学转换时大于40岁3、ALT持续升高3,病毒HBVDNA>2000IU/m、HBeAg持续阳性38、基因型、合并HC、HDV或HIV感染,以及环境(酒精和肥胖35,3。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%~5%,失代偿期肝硬化5年生存率为14%~35%35。非肝硬化HBV感染者的HCC0.5%~1.0%35HCC3%~6%40-42。发生HCC史、血清HBsAg35,39,HBsAgword格式可复制编辑专业资料反映宿主对HBVHBeAgHBVDNA(2000IU/m、B或C基因型HBV感染患者,高水平HBsA(HBsAg≥1000IU/mL)46,47。发病机制不直接杀乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。固有免疫在HBVHBV48,49HBV可通过自身HBeAgHBxtoll-(toll-like(retinoicacidinduciblegene-I,RIG-I)两种抗病毒信号转导途径,来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDc(pDcpDc产生IFN-aHBV特异性THBV特异性免疫应答在HBV50MHC1类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡,也可分泌IFN-γ,以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV51T52。五、实验室检查(一)HBV血清学检测HBV血清学标志物包括HBsAg-HBsHBeAg-HBe-HBc-HBc-IgMHBsAg阳性表示HBV-HBsHBV复及接种乙型肝炎疫苗者;抗-HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多HBeAg-HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)和核苷(酸)类似物治疗的疗效有一定的预测价值53,54。血清HBsAg重叠感染,可进行HDV感染标志物的检测。9,55,56HBVHDV重叠感染,可进行HDV感染标志物的检测。(二)HBVDNA、基因型和变异检测word格式可复制编辑专业资料HBVDNA定量检测:主要用于判断慢性HBV疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(real-timequantitativeHBV基因分型和耐药突变株检测:常用的方法有()反应PC)()()线性探针反向杂交法。(三)生物化学检查血清ALT和ALTAST应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。≥1(ULN),且有出现胆红素升高与ALTAST球蛋白比值可逐渐下降或倒置<1。(PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重(INR)表示,对判断疾病进展及预后有较大价值。γGG:正常人血清中GGT主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢著升高。ALP均可使血中ALP发生变化。临床上常借助ALP(TB外阻塞时,胆汁酸代谢就会出现异常,总胆汁酸就会升高。胆碱酯酶:可反映肝脏合成功能,对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。(AFP):血清AFPAFP升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST60维生素K(ProteininducedbyvitaminKabsenceorword格式可复制编辑专业资料antagonistPIVKA,又名脱γ羧基凝血酶原DC,是诊断肝癌的另一个重要指标,可与AFP互为补充61-6。六、肝纤维化非侵袭性诊断APRI评分:天冬氨酸氨基转移酶(AST)和血小板(PLT)比率指数(aspartateaminotransferase-to-plateletratioindex,APRI[(AST/ULN×100/PLT(10^9/L)]64。FIB-4指数:基于ASTPLT和患者年龄的FIB-4指数可用于慢性乙型肝炎患。FIB4=(年龄xAST)÷(血小板xALT。瞬时弹性成像:瞬时弹性成像elastography,TE)作为一种较为成熟的65,66TETE结果判读需结合患者ALTTE67,68。瞬时弹性成像的临床应用:胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值(LSM)≥17.5kPa诊断肝硬化,LSM≥12.4kPa(ALT<2×10.6kPa)可诊断为进展性kPa7.4~9.4kPa患者如无法决定临床决策,考虑肝穿刺活组织检查。转氨酶及胆红素均正常者LSM≥12.0kPa诊断肝硬化,LSM≥9.0kPa化,LSM<9.0排除肝硬化,LSM<6.06.0~9.0kPa者如无68,69。七、影像学诊断CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴CT等检查。(一)(USUS检查已成为肝脏检查word格式可复制编辑专业资料占位性病变,但容易受到仪器设备、解剖部位、操作者的技术和经验等因素的限制。(二)电子计算机断层成像CT:目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查HCC的诊断具有高度敏感性和特异性。(三MRI或M对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于CT57。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。大,并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎hepatitis),旧称碎屑样坏死(piecemealnecrosis)。小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡,并可见毛玻璃样肝细胞(ground-glasshepatocyte),肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等,凋亡肝细胞可形成凋亡小体随炎症病变活动而愈加显著。尽管少数慢性乙型肝炎可无肝纤维化形成,但多数往往因病毒持续感染、炎症病变活动导致细胞Masson三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价。明显的fibrosis,METAVIR分期≥F2)和进展期肝纤维化fibrosis,METAVIR≥F3)70,71。免疫组化染色法可检测肝组织内HBsAgHBcAg位杂交法或PCRHBVDNAcccDNA72慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期,推荐采用国际上常用的METAVIR73评分系统。组织学上肝硬化评价可分为活动期和静止期,建议采用Laennec肝硬word格式可复制编辑专业资料METAVIR肝纤维化分期中的F4细分为F4A、F4B和F4C74。此外,采用计算机辅助数字化图像分析测定肝组织胶原面积比例(collagenproportionate肝纤维化无创检测相关性等方面可能优于METAVIR肝纤维化半定量分期75,76界面炎小叶内炎症坏死炎症活动度0(无)0(无或轻度)0(无)界面炎小叶内炎症坏死炎症活动度0(无)0(无或轻度)0(无)01(中度)1(轻度)组织学活动02(重度)2(中度)度 评 分1(轻度)(Histologi10,1212A)* 2(中度)0,12223(重度)3(重度)0,1,23cactivity,*组织学活动度A=界面炎+小叶内炎症坏死病变分值无纤维化0纤维化分期汇管区纤维性扩大,但无纤维间隔形成1(Fibrosis,汇管区纤维性扩大,少数纤维间隔形成2F)多数纤维间隔形成,但无硬化结节3肝硬化4九、临床诊断HBsAg6HBsAg和(或DNAHBVHBVHBV感染分为:(一)慢性HBV携带者HBsAgHBeAg和HBVDNA2ALT和AST9,56,77,78。(二)HBeAg阳性慢性乙型肝炎word格式可复制编辑专业资料血清HBsAg阳性,HBeAg阳性,HBVDNA阳性,ALT炎病变。(三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,HBV阳性,ALT肝炎病变。(四)非活动性HBsAg(InactiveHBsAgcarrier)—血清HBsAgHBeAg-HBeDNA33ALT评分<4(五)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg(或HBVDNA除HBVDNA-HBs-HBe和(或)-HBc20%隐匿性慢性HBVDNA检测,有时需采用多区段套式PCRPCR-HBc(六)乙型肝炎肝硬化建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件包括:①组织学或临床提示存在肝硬化的证据;②病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等79。生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据80。期:无静脉曲张,无腹水;12期为代偿期肝硬化,3至51、、3、和5期1<1%、3%~4%、word格式可复制编辑专业资料20%、50%和>60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关79,81,82。十、治疗目标治疗的目标:最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答,HBsAg消失,并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。治疗终点:理想的终点:HBeAg阳性与HBeAgHBsAg消失,可伴或不伴HBsAg满意的终点:HBeAg复常,并伴有HBeAgHBeAgALT基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBVDNA。十一、抗病毒治疗的适应症抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT定78,83,84决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者,发现ALT3-6个月,如未发生自发性HBeAg推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件9,80,83,85:HBVDNAHBeAgHBVDNA≥20000IU/m(相当于15/ml;HBeAg阴性患者,HBVDNA2000IU/m(相当于14/ml;ALT水平:一般要求ALT持续升高≥2×ULN(超过3个月一般情况下ALT≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,疾病进展风险较大,可考虑给予抗病毒治疗:word格式可复制编辑专业资料存在明显的肝脏炎症2级以上)或纤维化,特别是肝纤维化2级以上A1。ALT1×ULN2×ULN40(B2);ALT持续正常(每3个月检查一次,持续12个月,年龄大于30岁,伴有肝硬化或肝癌家族史,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗BALT和HBeAg(A1。特别需要提醒的是,在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。十二、干扰素α治疗我国已批准普通干扰素(IFN-α)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-α)用于治疗慢性乙型肝炎。(一)干扰素α治疗的方案及疗效普通IFN-α相较于普通IFN-αHBeAgHBVDNA86。多项国际多中心随PegIFN-α-2a180ug/4824周时HBeAg32%-36%,其中基线ALT>2-5ULN24周HBeAg5-10ULN24HBsAg2.3-3%80,87HBeAgPegIFN-α-2b也可取得类似的HBVDNAHBeAgHBsAg803HBsAg11%88。HBeAg(60PegIFN-α-2a4824周时HBVDNA<2000434842%;HBsAg24338.7%80512%89。有研PegIFN-α290,91作用和经济负担,从药物经济学角度考虑,现阶段并不推荐延长治疗。word格式可复制编辑专业资料PegIFN-αNAs同步联合PegIFN-α与NAsPegIFN-α单药在治疗结束时HBeAgHBsAg92-94。另有研究显示在PegIFN-α基础上加用ETV,并未提高HBeAg血清学转换率以及HBsAg清除率95。NAsPegIFN-α的方案,较NAsHBeAgHBsAg下降方面有一定的优势96-100阳性慢乙肝患者使用ETV9~36个月并达到HBVDNA<1000copies/ml以及HBeAg<100PEIU/mlPeg-IFN-α-2a48ETVHBeAg(14.9%vs.HBsAg(8.5%vs.;另一项研究显示HBeAgNAs(拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯)1~3后达到HBVDNA200IU/mLHBeAgPegIFN-α-2a48周的HBsAg16.212.5%98。(二)IFN-α抗病毒疗效的预测因素治疗前的预测因素HBeAgPegIFN-α治疗HBeAg1)HBVIU/ml;2)高ALT3)基因型为AB4)基线低HBsAg5)肝组织炎症坏死G2以上;而HBeAg的因素78Peg治疗。治疗过程中的预测因素HBeAg24HbsAgHBVDNA。接受PegIFN-α24周HBsAg<1500IU/ml48HBeAg87。对于基因型A型和D12周PegIFN-α治疗未发生HBsAg定量的下降,建议停止治疗(阴性预测值97%-100。对于基因型B型和C12PegIFN-α治疗,HBsAg20,000IU/mL,建议停止治疗word格式可复制编辑专业资料(阴性预测值92%-98。无论哪种基因型,若经过24周治疗HBsAg定量仍大于IU/mL,建议停止PegIFN-α101,102。HBeAg阴性慢乙肝患者治疗过程中HBsAg的下降、HBVDNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素89。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBVDNA较基线下降<2Log10IU/ml,应考虑停止PegIFN-α103,104,具体请参见“抗病毒治疗推荐意见(三)干扰素的不良反应及其处理1.流感样症候群表现为发热、头痛、肌痛和乏力等,可在睡前注射IFN-α,射的同时服用解热镇痛药。一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数≤ 0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。中性粒胞绝对计数≤0.5×109/L和(或)血小板则应暂停使用IFN。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)或细胞粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。IFN,必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。质性肺炎等,应停止干扰素治疗。(四)IFN-α治疗的禁忌证IFN-α裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染,视网膜疾病,心衰,慢性阻塞性肺部等基础疾病。IFN-α治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病,既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和(或)血小板计数<50×109/L。十三、NAs治疗和监测word格式可复制编辑专业资料(一)五种NAs药物疗效(entecavir,ETV)IIIHBeAg48的HBVDNA<300/mL率为67HBeAg血清学转换率为21ALT复常率为6872%105HBeAg48HBVDNA300/mL)90%、ALT7870%106。ETVHBeAgETV5转阴(<300/mL)94%,ALT80%107NAs阳性或阴性治疗5年的累积耐药发生率为1.2%,551%108ETV5织学研究显示,55/57(88%)获得肝纤维化改善,4/10(40%)肝硬化逆转
70,109。严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告,应引起关注。患者有发生乳酸酸中毒的报告,应引起关注。富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilIIIHBeAg48HBVDNA400/mL)率为76HBeAg21ALT68%。HBeAg48HBVDNA(40093ALT76%110,。587%,纤维化逆转率为51疗前被诊断为肝硬化的患者中56),5Ishak171。TDF8TDFHBeAgHBVDNA转阴400/mL)13HBeAg阴性患者的HBVDNA(<400/mL)99.6%。未检测到TDF%的患者发生血肌酐升高≥0.5mg/dL,150mL/min
111。TDFNAs48168LAMADVETV耐药,还是ADVLAM和ADVword格式可复制编辑专业资料且耐受性良好112-115。替比夫定(telbivudine,LdT)III52104LDT抗病毒活性优于LALAM116,11国内外临床研究提示,基线HBVDNA<109/mLALT2ULNHBeAgHBVDNA<107拷贝/mLHBeAgLDT24HBVDNA﹤30012118肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报告,应引起关注。LDT521043-4激酶(CK)7.5%和12.9LAM3.14.1%116,117肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报告,应引起关注。(adefovirdipivoxil,ADV)29%、国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服ADV可明显抑制HBVDNA复制、促进ALTHBeAg35DNA<1000拷贝/mL284556%和12%、29%、word格式可复制编辑专业资料43%和48%;耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和20%119,120。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBVDNA<1000拷贝/mLALT83%和529113%121。ADVLAMLAMHBVDNAALTADV122。ADV50.5mg/dL3121。长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。拉米夫定(lamivudine,
119,1100mgLAM可明显抑制HBVDNAHBeAg1、23、4516%、17%、23%、28%和35%123。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率124。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期125。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)123。word格式可复制编辑专业资料表3HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者各种抗病毒治疗药物的疗效汇总Peg-IFN-2a
短期治疗(48-52周)LAM LDT ETV ADV TDF Peg-IFN(3)
LAM(5参考文献 126 127 105,128-130
130 105 131 110
123HBeAg血清学转换(%)322916-18222112-18213522HBVDNA转阴(%)14736-44606713-217619/ALT复常(%)413241-72776848-5468/58HBsAg转阴(%)370-10.520311/表4HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者各种抗病毒治疗药物的疗效汇总短期治疗(48-52周)Peg-IFN-2aLAMLDTETVADVTDFPeg-IFN(停 LAM药后3年)参考文献 134130,134,135130106110,136110137HBVDNA转阴(%)1972-73889051-639318NAALT复常(%)5971-79747872-777631NAHBsAg转阴(%)4000008NAword格式可复制编辑专业资料(二)NAs治疗中预测疗效和优化治疗NAs。据此提出了NAs强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。在国家科技重大专项支持下开展的一项采用路线图概念的前瞻性多中心临床试验EFFORT研究18其2LDTHBVDNA<300/ml)288.6HBVDNA<300/ml,HBeAg41.3%,耐药率为5.5LDT治疗早期应答不佳的患者24周HBVDNA≥300/ml,加用ADV年HBVDNA<300/ml71.10.5%。应用优化治疗2HBVDNA<300/ml76.72.7%。从国内外研究数据来看,优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生,但总体耐药发生率仍高于ETVTDF(非头对头比较。(三)NAs治疗的监测治疗前相关指标基线检测:(1)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBVDNAHBeAg-HBe;(3)根据病情需要,检测血常件允许,治疗前后可考虑肝穿刺检查。停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中(主要见于阿德福韦酯治疗、低磷性骨病(主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗)、肌炎(主要见于替比夫定治疗)CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。耐药监测:耐药是NAsCHBword格式可复制编辑专业资料破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作,少数患者可出现肝脏失代偿、急性肝衰竭,甚至死亡138。(四)NAs耐药的预防和处理患者(如ALTHBeAg阳性的免疫耐受期<30NAs的选择:开始治疗时优先推荐ETV和TD(A。治疗中定期检测HBVDNA突破,应进行基因型耐药的检测,并尽早给予挽救治疗(详见下表。对于核苷(酸)类药物发生耐药者,改用IFN类联合治疗的应答率较低13(ⅡA。表5.NAs耐药挽救治疗推荐耐药种类 推荐药物LAM或LdT耐药 换用TDF,或加ADVADV耐药,之前未使LAM 换用ETV,TDF治疗LAM/LdT耐药时出现ADV耐药 ETV+ADVETV耐药 或加ADV发生多药耐药突变(A181T+N236T+M204V) ETV联TDF,ETV+ADV十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理抗病毒治疗推荐意见(一)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBVALT升高的HBeAg肝内炎症活动的减轻,可出现自发的HBeAg140。因此,对于ALTword格式可复制编辑专业资料升高的HBeAg3-6HBeAg转换且ALT141。药物选择:推荐意见5:对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者:建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生118,142A1。推荐疗程:6:核苷(酸)4年,在达到HBVDNAALTHBeAg3(6)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发143-146(B1。推荐意见7:普通干扰素和聚乙二醇干扰素:推荐疗程为1预测疗效。对于基因型AD12HBsAg97%-100%。对于基因型B型和C型患者,若经过12HBsAg20,000IU/mL,建议停止治疗(阴性预测值92%-98%。无论哪种基因型,若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000IU/mL治疗102(B1。(二)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确,且停药后肝炎复发率高,因此治疗疗程宜长147。药物选择:推荐意见8:对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者:建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生A1。推荐疗程:9:核苷(酸)类似物:建议治疗达到HBsAgHBVDNA1(经过至少36)仍保持不变时,可考虑停药144,148(B。推荐意见10:干扰素类:推荐疗程1年,但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过12word格式可复制编辑专业资料周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降,且HBVDNA2(阴性预测值97%-100%104(B1。(三)代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于病情已经进展至肝硬化的患者,需要长期抗病毒治疗。药物选择:推荐意见11:对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A1。有导致肝衰竭等并发症的可能,因此禁用于失代偿期肝硬化患者,对于代偿期肝硬化患者也应慎用149(A1。患者的随访管理慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的随访慢性HBV且此期患者抗病毒治疗效果欠佳,所以目前不推荐抗病毒治疗141。但相当一部分免疫耐受期患者在成年后随着免疫耐受的打破会出现肝炎活动45。因此,对于HBV携带者应每3-6个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B超和无创肝纤维化检查等检查,必要时行肝活检,若符合抗病毒治疗指征,应及时启动治疗。非活动性HBsAgHBeAgHCC的风险1506病毒学,AFPB超和无创肝纤维化检查等检查。若符合抗病毒治疗指征,也应及时启动治疗。word格式可复制编辑专业资料图1慢性HBV感染者管理流程图word格式可复制编辑专业资料抗病毒治疗过程中的患者随访抗病毒治疗过程中定期随访的目的是为了监测抗病毒治疗的疗效、用药依从性,以及耐药和副作用。表6抗病毒治疗过程中的检查项目及频率检查项目 干扰素治疗患者建议检测频率血常规 治疗第1个月每1-2周检测1次,以后每月检测1次至治疗结生化学指标 每月检测1次直至治疗结束HBVDNA 每3个月检测1次直至治疗结HBsAg/HbsAb/HBeAg/HBeAb 每3个月检测1次AFP 61LSM 61
每6666甲状腺功能、血糖 每3个月检测1次,如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病,建根据既议应每个月检查甲状腺功能和血糖水平精神状态 密切观察定期评估精神状态对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者,根据既腹部超声
应立即停止治疗并密切监护6131BCTMRI其他检查
根据患者病情决定
服用替服用T酐、血word格式可复制编辑专业资料治疗结束后的患者随访治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效HCC1HBV血清学标志物及HBVDNA31血清学标志物及HBVDNA1能恶化。此后,对于持续ALT正常且HBVDNAHBVDNAAFPALT正常但HBVDNA阳性者,建议每61HBVDNAALT,AFP3个月检测AFPCTMRIHCC。对肝硬化患者还应每l~2十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见无应答及应答不佳患者IFN-或PegIFN-NA再治疗ANAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及118,14(AETTD的患者,是否需要调整治疗方案目前仍未阐明151。应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗,尤其是接受大剂量类固醇治疗过程中,大约有20%~50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动,重者出现急性肝衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素152。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动153。并建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗154。HBV再激活的可能性超过10B淋巴细胞活性抑制剂(如利妥昔单抗或奥法木单抗)、蒽环霉素衍生物(如10~20mg/4HBVTNF(如依那西普、(阿巴西普等、酪氨酸蛋白酶抑制剂(伊马替尼等)<10mg/4周以上者。低风险类免word格式可复制编辑专业资料疫抑制剂是指可能引起HBV再激活的可能性在1%以下,如咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤等,或口服类固醇激素少于一周155,156。-HBcHBVDNA,HBsAgHBsAg抗HBc阳性患者使用高HBV个月(对使用B淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12个月)。对HBsAg阳性抗-HBcHBsAg阴性HBc阳性患者使HBsHBc双阳性者HBV再激活导致肝HBVHBV外,还应兼顾HBV感染后的肝脏疾病状态等,综合评估给予患者制定安全有效的治疗措施155,15(A个月以上。核类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应注意随访和监测A。HBVHCVHBVHCV感染要综合患者HBVDNAHCVRNA载量以及ALT疗方案。对HBVDNAHCVRNA可检出者参照抗HCV治疗方案A。HBVHCVRNAPegIFN-和利巴韦林治疗3HBVDNA2logIU/mLETVTDFHCV10ETVTDF(A1)9,55,157-159。HBVHIV对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗ARCD4+T淋巴细胞>500/μl,如符合慢PegIFN-或ADV(C1。对一过性或轻微ALT升高~2×ULN)的患者,建议肝组织学活检或无创肝纤维化评估BCD4+T淋巴细胞≤500/μl时,无论慢性乙型肝炎处于何种阶段,均应开始ART,TDFLAM,或TDF160-162。对于正在接受ARTART方案中无抗HBV药物,则可加用核苷(酸)类似物或PegIFN-治疗C。当需要改变ARTHBeAg疗时间,不应当在无有效药物替代前中断抗HBV的有效药物B1。word格式可复制编辑专业资料乙型肝炎导致的肝衰竭HBsAg阳性或HBVDNANAsETVTDFHBsAg(C1/♘急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者,只要HBVDNAHBsAg或/HBVDNAETVTDF(A1)3,163-167。肝衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平(C1)。HCCHBV感染在中国HCCHBVHBV肝切除术时HBVDNA之一,且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的无复发生存期及提高总体生存率168,169。因此,HBVDNA阳性的HCC患者建议应用NAs(A1)。肝移植患者HBVHBVHBV再感染低风险患者,即移植前患者HBVDNA治疗,术后无需使用HBIG(B1)170。对于移植肝HBV再感染高风险患者,术中无肝期给予HBINAs联合低剂量HBIETV或TDF联合低剂量HBIG(A1)170-172NAs药物的患者需密切HBV型肝炎复发。妊娠相关情况处理有生育要求的慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,应尽量在孕前应用干扰素或6(A1)。对于妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用TDF或LDT抗病毒治疗(B1)。对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用干扰素治疗,建议终止妊娠B。如应word格式可复制编辑专业资料NAs药物:若应用的是妊娠B(LDTTDFLAM情况下,治疗可继续;若应用的是ETVADVTDFLDT175。妊娠患者血清HBVDNA母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。妊娠中后期如果检测HBVDNA2×106IU/ml,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可于妊娠第24~28TD、LDT或LA(A。建议于产后~3个月停药,停药后可以母乳喂养C。16,176-1786NAsNAs可在与患者充分沟通的前提下考虑生育(C2)儿童患者HBVIFN(2~17岁、ETV(2~17、TDF(12~17IFN-治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN-用于儿童患者的推荐剂量为每周33~6MU/m210MU/m2。但IFN-不能用于12~11岁也可选用ETV12~17岁可选用ETV(A1)。剂量参照美国FDA9,179-181。表7儿童使用核苷(酸)类药的推荐剂量药物体重(Kg)剂量(mg/d)恩替卡韦(年龄≥2岁,体重10~110.15≥10Kg。体重>30Kg,按成人剂>11~140.20量)>14~170.25>17~200.30>20~230.35>23~260.40>26~300.45word格式可复制编辑专业资料>30>300.5替诺福韦(年龄≥12)≥3530010、肾损害患者核苷(酸类似物抗病毒治疗是HBVNAs肾脏疾患及其高危风险的CHB可能具有改善eGFR的作用,但其机制不明。对于存在肾损害风险的CHB患者,推荐使用LDT或ETV治疗(B1)9,179-181推荐意见:推荐意见12IFN-或PegIFN-(酸类药物再治疗。在依从性良好的情况下,对于使用耐药基因屏障低的核苷(酸)类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗(A1)推荐意见13:对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗HBsAg-HBcHBVDNA处理,包括预防性抗病毒治疗和临床监测(A1)14HBVHIVCD4+T≤500/μl乙型肝炎处于何种阶段,均应开始ART,优先选用TDF加LAM,或TDF加FTC(A1。15HBsAgHBVDNA尽早应用NAs抗病毒治疗,建议选择ETV或TDF(A。16HBVDNAHCCNAs卡韦或替诺福韦治疗A1。17:HBVDNAHBVHBI(BHBV肝移植后主要抗病毒方案为核苷(酸)类似物联合低剂量HBIG,其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发A1。推荐意见18:妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT轻度升高可密切观察,肝脏病变较重word格式可复制编辑专业资料者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗A1。推荐意见19娠B2。若应用的是妊娠B级药物)或拉米夫定,治疗可继续;若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯,需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗,不建议终止妊娠A1。推荐意见20HBVHBVDNA载量大于6l在充分沟通、权衡利弊的情况下,可于妊娠第28周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定,建议于产后1~3个月停药,停药后可以母乳喂养B。推荐意见21:对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿,应及时抗病毒治疗,但需考虑长期1IFN-治疗。212(A1)推荐意见22CHB德福韦酯或替诺福韦酯。对于存在肾损害风险的CHB治疗B1。十六、待解决的问题生物学标志在乙肝自然史、治疗指证、疗效预测及预后判断方面的地位和作用肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用NAs和IFN联合序贯方案的疗效确认及成本效果分析寻找预测NANAHCCNANA基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究探索建立医患互动新型慢病管理模式,提高病人依从性开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径探索清除HBsAgHBsAgword格式可复制编辑专业资料赵景民,段钟平,侯金林,贾继东,唐红,盛吉芳,彭劼,鲁凤民,谢青,魏来word格式可复制编辑专业资料参考文献:OttJJ,StevensGA,GroegerJ,etal.GlobalepidemiologyofhepatitisBinfection:newestimatesofage-specificHBsAgseroprevalenceandendemicity.Vaccine2012;30:2212-9.LozanoR,NaghaviM,ForemanK,etal.Globalandregionalmortalityfromcausesofdeathfor20agegroupsin1990and2010:asystematicanalysistheGlobalBurdenofDiseaseStudy2010.Lancet2012;380:2095-128.GoldsteinST,ZhouF,HadlerSC,etal.AmathematicalmodeltoestimateglobalhepatitisBdiseaseburdenandvaccinationimpact.IntJEpidemiol2005;34:1329-39.WangFS,FanJG,ZhangZ,etal.Theglobalburdenofliverdisease:theimpactofChina.Hepatology2014;60:2099-108.ZarskiJP,MarcellinP,LeroyV,etal.CharacteristicsofpatientswithchronichepatitisBinFrance:predominantfrequencyofHBeantigennegativecases.Hepatol2006;45:355-60.LiangX,BiS,YangW,etal.EpidemiologicalserosurveyofhepatitisBinChina--decliningHBVprevalenceduetohepatitisBvaccination.Vaccine2009;27:6550-7.LiangX,BiS,YangW,etal.EvaluationoftheimpactofhepatitisBvaccinationamongchildrenbornduring1992-2005inChina.JInfectDis2009;200:39-47.LuFM,ZhuangH.ManagementofhepatitisBinChina.ChinMedJ(Engl)2009;122:3-4.GuidelinesforthePrevention,CareandTreatmentofPersonswithChronicHepatitisBInfection.Geneva:WorldHealthOrganization,2015.MastEE,MargolisHS,FioreAE,etal.AcomprehensiveimmunizationstrategytoeliminatetransmissionofhepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates:recommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP)part1:immunizationofinfants,children,andadolescents.MMWRRecommRep2005;54:1-31.中国疾病预防控制中心.乙型肝炎疫苗儿童计划免疫技术管理规程(试行).2002.etal.2003;24:362-365.SinghAE,P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