新药发明简史构建全球华人科学社区

新药发明简史大致阶段三个阶段：一、偶然性发现阶段（天然药物）二、现代技术逐渐运用阶段（天然、化学药物）三、完善的新药发现体系阶段（天然、化学、生物药物）疫苗近代医学最成功的是疫苗的出现，使人们摆脱了以往无法治疗的传染病。疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗随着微生物学的培养技术发展而发展。天花疫苗——种痘中国很早就有种痘的记载。一般认为从明朝开始，用棉花醮取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中，或将痘痂研细，用银管吹入儿鼻内，因为没有科学的操作程序，有些接种病例死亡，所以没有大规模推行。英国乡村一些挤奶工的手上常常有牛痘，而有牛痘者全都没有患上天花。１８世纪的英国乡村医生爱德华·琴纳从中受到启发，１７９６年，他为一名８岁男孩接种了牛痘，后来又为这个男孩接种天花病毒，但这个男孩没有患上天花。虽然部分医生和民众接受了这一免疫方法，但社会普遍对此抱反对态度。于是琴纳自费发表了自己的结果。随着时间推移，这种方法逐渐在社会推广。狂犬病疫苗19世纪后期，疫苗也得到了应用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。其中著名的是巴思德发明了狂犬病疫苗。1885年7月，9岁男孩约瑟夫·迈安特被疯狗咬伤，由于当时狂犬病死亡率100%，有人就建议去找巴斯德。孩子的家长同意路易·巴斯德在孩子身上使用新研制的疫苗。在接下来的10天中，巴斯德为约瑟夫注射了13支疫苗。其中一支疫苗是毒性足以使一只兔子马上毙命，但约瑟夫挺过来了，他成了世界上第一个感染狂犬病毒但存活下来的人，疫苗试验成功了。一年前，一个狂犬病男孩被送进研究所时，他已经开始间歇性抽搐，并最终在窒息而死。在男孩死后24小时，巴斯德从尸体口中取出唾沫，加水稀释，并分别注射到5只兔子体内。不久，这些兔子都感染狂犬病毒死去，巴斯德又取出死兔的唾沫，加水稀释并注射到其他兔子体内，这些兔子也无一例外地死去。于是巴斯德认为这是一种细菌或病毒引起的疾病。他和助手打开疯兔的脑壳，提取病菌，并进行培养，将培养程度不同的病菌注射到兔子身上，连续注射100多次。经过反复实验，一只接受了最弱病毒的狗在28天后恢复正常。隔了一段时间后，它又接受了毒性最强的病菌注射，而且成功地存活下来。巴思德从病死兔身上抽出脊髓、放入完全消毒的瓶中干燥、14天后取出并研碎加水制成的疫苗可以用在人体上。这个时候，约瑟夫的出现，不仅是约瑟夫生的希望的开始，更是巴斯德实验成功的开始。后来二次世界大战，德国占领了巴黎，约瑟夫就搬到巴思德的墓地旁边看守。近代，化学药物逐渐增多19世纪初，化学家已经能够从植物中提取和浓缩有效成分，用于治疗目的。如吗啡和奎宁，20世纪初则可以用类似的方法，从动物体内提取有效成分，如肾上腺素，应该说，这是第一个用于治疗目的的激素。在19世纪末，有的染料工业和化学工业合并成为制药工业，并有科学家开始研究药物的构效理论，新生的制药企业研究方向是鉴别和制备合成药物，研究其在治疗方面的作用。制药企业在德国开始和学术界合作，如同现在在欧美一样。当时的研究用染料、免疫抗体、及其他生理活性物质，以了解它们对于致病菌的作用，1906年PaulEhrlich发现有的合成化合物可以选择性的杀死寄生虫、病菌和其他致病菌，从而导致了大规模的工业研究，延续至今。19世纪，人们开始从焦炭中提取染料，并且通过染色，杀死细菌，这已经可以从显微镜的观察得到证实。化学家很快地对于这些染料进行了结构改进，包括其副产物，使新的化合物更有效果。合成化学在这时候得到了快速的发展。很多产品至今仍然得到广泛的应用，如泰诺、百服宁、白加黑等药品中使用的对乙酰氨基酚（扑热息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代谢产物。随着新技术的应用，制药业进入黄金时代。在这段时间发明了大量的药物，包括合成维生素，磺胺类药物，抗生素，激素（甲状腺素，催产素可的松类药物等），抗精神病药物，抗组胺药物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的药物种类。构效理论开始研究时就使用了动物和人做疫苗、抗毒素、抗体试验，试验中利用了当时在染料方面的化学知识和分子结构方面的知识。构效理论使Ehrlich合成了梅毒治疗药物Salvarsan（洒尔弗散），它被认为是第一个通过系统方法合成的药物。硝酸甘油1847年，意大利化学家苏布雷罗发明硝酸甘油，用于治疗心绞痛。后来发现它容易爆炸。而诺贝尔则用它来发明了炸药。1847年发现它的味道或关闭处理硝酸甘油可能导致突发性剧烈头痛，这表明了某种形式的舒张血管作用。医生托马斯顿发现，亚硝酸异戊酯可用于治疗胸痛.医生威廉默雷尔尝试使用硝酸甘油，以缓解心绞痛，降低血压，并证明了头痛发生是因为过量所致，于1878年他开始小规模治疗心绞痛，并很快的广泛使用后，他于1879年在柳叶刀杂志发表了他的临床研究结果。阿司匹林早在公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典。到了19世纪，随着有机化学的建立，科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。1853年夏尔.弗雷德里克.热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲.霍夫曼（FelitHoffmann）又进行了合成，德国拜尔的科学家艾兴格林将几种水杨酸衍生物送到拜尔公司药理组进行初步试验，认为其中乙酰水杨酸的效果最佳。但是药理组负责人海因里希·德里瑟认为乙酰水杨酸对心脏有害，拒绝进行临床试验。于是艾兴格林在自己身上进行试验，觉得乙酰水杨酸无害，就偷偷地交给同事召集医生秘密地进行临床试验。试验的结果非常好。但德里瑟仍认为该产品没有价值。在拜尔公司研究负责人卡尔·兑斯伯格的干预下，才开始全面评估乙酰水杨酸。之后，德里瑟改变了看法，在1899年发表一篇介绍这个新药的发现经过的文章，并取名为阿司匹林（Aspirin），文章中既没有提艾兴格林，也没有提霍夫曼。德里瑟后来成了三人中惟一一个从阿司匹林销售中获利的。艾兴格林、霍夫曼和公司签的协议是他们将从他们发明的专利产品中获得专利费，但是乙酰水杨酸没有专利，因此他们得不到专利费。而德里瑟和公司的协议是任何由他引进的产品他都能从销售中分成。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。二战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。后来，英国医药史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明历史的真面目。拜尔公司是建于1863年的一家化工小公司，原来主要是生产染料。在19世纪80年代后期，染料业开始衰落，拜尔公司转而研究化学制药。它将乙酰水杨酸命名为阿司匹林，于1899年上市，一举成名。拜尔公司因此成功转型，演变到现在，竟成了德国第一大、世界第三大制药公司。胰岛岛素素1889年年，，德德国国医医学学家家胡胡思思··梅梅林林和和俄俄国国医医学学家家奥奥斯斯加加··明明科科夫夫斯斯基基，，为为了了研研究究人人体体胰胰腺腺的的消消化化功功能能，，将将一一只只狗狗的的胰胰腺腺切切除除掉掉。。其其间间，，实实验验管管理理员员发发现现，，实实验验场场上上一一滩滩狗狗尿尿布布满满了了苍苍蝇蝇，，而而旁旁边边的的一一滩滩狗狗尿尿却却一一只只苍苍蝇蝇也也没没有有。。敏敏锐锐的的科科学学思思维维使使他他们们意意识识到到这这两两滩滩尿尿的的成成分分一一定定不不同同。。经经过过成成分分分分析析，，得得知知是是那那条条被被切切去去胰胰腺腺的的狗狗患患了了糖糖尿尿病病。。这这说说明明糖糖尿尿病病与与胰胰腺腺之之间间有有某某种种关关系系。。1901年年，，有有学学者者得得到到了了胰胰岛岛与与糖糖尿尿病病之之间间的的确确切切关关系系。。但但要要从从胰胰岛岛中中分分离离出出分分泌泌物物并并不不容容易易，，因因为为胰胰腺腺分分泌泌的的胰胰液液中中的的许许多多酶酶会会破破坏坏胰胰岛岛素素。。1920年年10月月30日日，，加加拿拿大大一一个个小小镇镇上上的的医医生生班班亭亭，，参参加加完完世世界界大大战战后后，，看看到到梅梅林林和和明明科科夫夫斯斯基基的的论论文文后后，，想想要要把把胰胰岛岛的的分分泌泌物物提提取取出出来来。。他他想想到到母母校校————多多伦伦多多大大学学，，那那里里的的实实验验室室设设备备先先进进、、试试剂剂齐齐全全。。于于是是，，便便先先后后两两次次找找他他的的老老师师麦麦克克里里奥奥德德教教授授，，请请求求使使用用那那里里的的实实验验室室。。麦克里里奥德德教授授碍于于情面面，答答应将将实验验室借借他一一个暑暑期。。并为为他提提供了了10条狗狗和两两个学学生助助手，，因为为班亭亭只需需要一一个助助手，，所以以贝斯斯特通通过掷掷硬币币留下下来。。班亭分分析了了同行行失败败的原原因后后，设设计了了实验验方案案。为为了停停止胰胰腺外外分泌泌部分分泌酶酶类的的工作作，他他把胰胰腺里里的胰胰管结结扎掉掉，然然后再再提取取胰岛岛的分分泌物物。时时间一一天天天过去去了，，可实实验并并没有有取得得进展展。班班亭重重新审审查了了实验验设计计方案案和操操作方方法，，发现现了失失败的的原因因：胰胰腺里里的胰胰管结结扎不不紧，，造成成胰腺腺外分分泌部部仍在在分泌泌酶，，从而而影响响了提提取工工作。。7月27日日，班班亭重重新又又做了了一次次实验验。他他们结结扎了了几支支狗的的胰管管，待待七周周后，，这些些狗的的胰腺腺都萎萎缩了了，并并且失失去了了消化化器官官的功功能，，然而而胰岛岛在外外观上上仍是是完好好的。。他们们从这这些胰胰腺中中分离离出一一种液液体，，给因因切除除胰腺腺而患患糖尿尿病的的狗。。此提提取物物很快快制止止了糖糖尿病病的症症状。。麦克里里奥德德教授授度假假回来来后，，根本本不相相信实实验成成果。。他认认为世世界难难题的的解开开绝不不会是是那么么容易易的。。当班班亭重重新为为麦克克里奥奥德教教授做做了一一次演演示性性质的的实验验后，，教授授信服服了，，表示示要帮帮助班班亭将将实验验进一一步开开展下下去，，并为为这个个物质质起名名insulin（（胰岛岛素））。实实验于于1922年完完成。。这样，，班亭亭成功功地提提取胰胰岛分分泌物物的实实验得得到医医学界界承认认。班班亭把把这种种分泌泌物称称为““胰岛岛素””。1923年年班廷廷和麦麦克劳劳德获获得医医学和和生理理学诺诺贝尔尔奖。。这是是加拿拿大人人首次次获得得诺贝贝尔奖奖。当当时，，班廷廷准备备放弃弃诺贝贝尔奖奖，因因为奖奖金给给了麦麦克劳劳德一一份，，而没没给贝贝斯特特，他他认为为贝斯斯特应应该承承受他他劳动动应得得的一一份。。经过过劝说说，班班廷接接受了了奖金金，当当他接接受了了奖金金以后后，分分给贝贝斯特特一半半。磺胺类类药物物由于显显微镜镜技术术提高高，人人们认认识到到许多多细菌菌。多多马克克发现现一种种染料料对感感染链链球菌菌的小小白鼠鼠疗效效极佳佳。接接着，，多马马克又又研究究了““百浪浪多息息”的的毒性性，发发现小小白鼠鼠和兔兔子的的耐受受量为为500mg/kg体重重，更更大的的剂量量也只只能引引起呕呕吐，，说明明其毒毒性很很小。。但是是这种种物质质已经经有其其它公公司申申请了了专利利，并并且这这种物物质是是有颜颜色的的，所所以多多巴克克并未未公布布其结结果。。正在这这时，，多马马克唯唯的女女儿因因为手手指被被刺破破，感感染上上了链链球菌菌，生生命垂垂危，，无药药可救救。紧紧急关关头，，多马马克以以自己己的小小女儿儿作人人体实实验对对象，，给女女儿服服用了了“百百浪多多息””，挽挽救了了爱女女的生生命。。1935年，，多马马克发发表了了有关关药物物的实实验报报告之之后，，立即即引起起了一一系列列磺胺胺类药药物的的发明明。这这样，，磺胺胺类药药物就就成为为人类类征服服链球球菌感感染的的各类类疾病病的有有效药药物。。“百浪浪多息息”的的发现现和临临床应应用成成功，，使得得现代代医学学进入入化学学医疗疗的新新时代代。不不久，，巴斯斯德研研究所所的特特雷富富埃夫夫妇及及其同同事揭揭开了了百浪浪多息息在活活体中中发生生作用用之谜谜，即即百浪浪多息息在体体内能能分解解出磺磺胺基基因——对氨氨基苯苯磺酰酰胺(简称称磺胺胺)。。磺胺胺与细细菌生生长所所需要要的对对氨基基甲酸酸在化化学结结构上上十分分相似似，被被细菌菌吸收收而又又不起起养料料作用用，细细菌就就不得得不死死去。。并且且这种种物质质是无无色的的，其其药物物的机机理搞搞清后后，百百浪多多息逐逐渐被被更廉廉价的的磺胺胺类药药物所所取代代，并并延用用至今今。青霉素素弗莱明明在培培养葡葡萄球球菌的的过程程中发发现被被霉菌菌污染染，但但霉菌菌周围围的葡葡萄球球菌被被杀死死，于于是他他转而而培养养这些些霉菌菌。随随后他他发现现，不不仅这这种青青霉菌菌具有有强烈烈的杀杀菌作作用，，而且且就连连黄色色的培培养汤汤也有有较好好的杀杀菌能能力。。于是是他推推论，，真正正的杀杀菌物物质一一定是是青霉霉菌生生长过过程的的代谢谢物，，他称称之为为青霉霉素。。并且且，即即使稀稀释一一千倍倍，也也能保保持原原来的的杀菌菌力。。1929年年2月13日日，弗弗莱明明向伦伦敦医医学院院俱乐乐部提提交了了一份份关于于青霉霉素的的论文文。在在这篇篇文章章中，，他阐阐明了了青霉霉素的的强大大抑菌菌作用用、安安全性性和应应用前前景。。在当当时的的技术术条件件下，，即使使对于于专门门的生生化学学家来来说，，提取取青霉霉素也也是一一个重重大的的难题题。由由于当当时提提取的的青霉霉素杂杂质较较多，，性质质不稳稳定，，疗效效不太太显著著。20世世纪30年年代，，澳大大利亚亚出生生的病病理学学教授授霍华华德··弗洛洛里、、厄思思斯特特·钱钱恩组组织了了一大大批人人专门门研究究了溶溶菌酶酶的效效能，，再次次发现现了细细菌的的抗菌菌作用用，于于是决决定重重点研研究抗抗菌物物质，，美国国洛克克菲勒勒基金金会提提供了了这项项资助助。1939年年钱恩恩等人人在检检索文文献时时，意意外地地发现现了弗弗莱明明10年前前发表表的关关于青青霉素素的文文章。。他们们当机机立断断，立立刻把把全部部工作作转到到对青青霉素素的专专门研研究上上来。。到了年年底，，钱恩恩终于于成功功地分分离出出像玉玉米淀淀粉似似的黄黄色青青霉素素粉末末，并并把它它提纯纯为药药剂。。实验验结果果证明明，这这些黄黄色粉粉剂稀稀释三三千万万倍仍仍然有有效。。它的的抗菌菌作用用比最最厉害害的磺磺胺类类药物物还大大9倍，，比弗弗莱明明当初初提纯纯的青青霉素素粉末末的有有效率率还高高一千千倍，，而且且没有有明显显的毒毒性。。1940年年8月，，钱恩恩和弗弗洛里里等人人把对对青霉霉素的的重新新研究究的全全部成成果都都刊登登在《《柳叶叶刀》》杂志志上。。弗莱莱明看看到了了钱恩恩和弗弗洛里里的报报告，，立刻刻动身身赶到到牛津津会见见这两两个人人。并并把自自己培培养了了多年年的青青霉素素产生生菌送送给了了弗洛洛里。。但他他们的的工作作在很很多国国家，，得不不到帮帮助所所以很很难开开展，，只得得到美美国寻寻求研研究资资助。。1941年年12月美美国军军方宣宣布青青霉素素为优优先制制造的的军需需品。。随后后人们们发现现了一一种来来源广广泛又又非常常便宜宜的营营养液液。又又在皮皮奥里里亚的的一家家杂货货店里里腐烂烂的罗罗马甜甜瓜中中，找找到了了一种种叫做做金菌菌青霉霉素青青霉菌菌。利利用这这个菌菌种，，科学学家们们又培培养出出一种种产量量更高高的霉霉菌突突变种种。当当时还还发明明了一一种有有两层层楼高高的巨巨大的的容罐罐，里里面装装上2万5千加加仑营营养汤汤，用用巨大大的搅搅棒在在罐中中不停停地搅搅拌，，使纯纯净的的空气气源源源不断断地通通过容容器内内的营营养汤汤。这这样，，霉菌菌就不不仅仅仅生长长在营营养汤汤的表表面，，而且且也可可以在在全部部营养养汤内内部生生长。。有了了这三三个方方面的的突破破，青青霉素素的产产量一一下子子提高高了。。南京农农业大大学校校长、、中国国微生生物学学家和和农业业教育育家樊樊庆笙笙教授授（1911－－1998）于于1940年赴赴美留留学，，1944年1月，，他他他随身身带着着刚在在美国国问世世不久久的三三试管管盘尼尼西林林菌种种，经经印度度沿驼驼峰路路线飞飞越喜喜马拉拉雅山山回到到了中中国。。1944年他他在昆昆明西西山极极简陋陋的条条件下下，与与朱既既明合合作，，制造造出中中国第第一批批5万万单位位一瓶瓶的盘盘尼西西林制制剂，，并由由他审审定了了中国国学名名———青霉霉素。。对乙酰氨基基酚在古老的中中世纪时期期，仅有的的退热药物物是一种存存在于柳树树树皮中的的物质（一一类叫作水水杨酸的物物质，后来来导致了阿阿司匹林的的发展）和和一种存在在于金鸡纳纳树树皮里里的物质。。金鸡纳树树皮也是用用来制造抗抗疟疾药物物奎宁的主主要原料，，奎宁本身身也有退热热的功效。。随着金鸡纳纳树日益减减少，人们们开始寻找找其替代品品。1873年，HarmonNorthropMorse首先通过过对-硝基基酚和冰醋醋酸的在锡锡催化下反反应合成了了对乙酰氨氨基酚，但但是在二十十年之内对对乙酰氨基基酚并没有有用于医学学用途。1946年年美国国止痛痛与镇镇静剂剂研究究所（（theInstitutefortheStudyofAnalgesicandSedativeDrugs））拨款款给纽纽约市市卫生生局（（NewYorkCityDepartmentofHealth）研研究止止痛剂剂的问问题。。伯纳纳德··布罗罗迪（（BernardBrodie）和和朱利利叶斯斯·阿阿克塞塞尔罗罗德（（JuliusAxelrod）被被分配配研究究非阿阿司匹匹林类类退热热剂为为何产产生高高铁血血红蛋蛋白症症（一一种非非致命命的血血液疾疾病））这一一副作作用。。1948年伯伯纳德德和阿阿克塞塞尔罗罗德发发现对对乙酰酰氨基基酚的的解热热镇痛痛作用用。1955年，，对乙乙酰氨氨基酚酚在美美国境境内上上市销销售，，商品品名Tylenol。新药研研发体体系发发展随着科科技的的发展展，药药物发发明的的方法法也有有很大大的改改变，，如在在抗生生素开开发中中，制制药厂厂等筛筛选了了成千千上万万的土土壤样样本，，寻找找抗菌菌剂。。这个个时期期典型型的化化合物物有：：默克克制药药公司司的链链霉素素，力力达制制药公公司的的金霉霉素，，培达达公司司的氯氯霉素素，亚亚培制制药公公司和和礼来来制药药公司司的红红霉素素，辉辉瑞制制药公公司的的四环环素等等，从从这些些药品品市场场的利利润回回报，，促使使制药药企业业更重重视科科研工工作，，并开开始建建立专专门的的科研研园区区。新药发发现途途径也也从研研究天天然物物质发发现新新药，，转向向天然然物质质修饰饰，到到合成成化学学合成成全新新化合合物，，从筛筛选化化合物物中得得到新新药。。顺应应这个个历程程，分分析化化学和和仪器器分析析技术术也得得到了了长足足的发发展，，因为为要测测定化化合物物、甾甾体激激素、、抗生生素的的化学学结构构。其其中包包：X-衍衍射技技术，，紫外外光谱谱技术术和红红外光光谱技技术，，从使使用烧烧瓶、、试管管的湿湿法化化学时时代逐逐步向向使用用微量量样本本和分分子模模型的的干法法化学学时代代发展展。这这导致致了新新一代代的抗抗精神神病药药物、、催眠眠药物物、抗抗抑郁郁药物物和抗抗组胺胺药物物的产产生。。新药研研发体体系发发展新化合合物的的发现现和早早期试试验使使得一一批新新产品品问世世，而而且，，在科科学上上已经经有可可能选选择性性的阻阻滞生生理过过程，，治疗疗疾病病。特特别在在心血血管药药物方方面出出现了了60年代代以普普奈洛洛尔为为代表表的B受体体-阻阻滞剂剂，70年年代-80年代代以卡卡托普普利为为代表表的ACE抑制制剂和和以硝硝苯地地平为为代表表的钙钙拮抗抗剂，，以及及一些些降脂脂药物物；不不良反反应比比较少少的新新安眠眠药、、抗抑抑郁药药物、、抗组组胺药药物；；以布布洛芬芬为代代表的的非甾甾体解解热镇镇痛药药；口口服避避孕药药；抗抗癌药药物；；以多多巴胺胺为代代表的的治疗疗帕金金森氏氏症药药物；；治疗疗哮喘喘的药药物等等。美国FDA强化化了对对于临临床试试验的的管理理，而而相对对美国国，欧欧洲政政府对对于药药物临临床试试验的的管理理比较较松，，要求求医生生监督督病人人用药药后不不良反反应的的情况况。所所以，，欧洲洲的新新药上上市速速度比比美国国快，，但是是，欧欧洲药药物不不良反反应的的情况况也比比美国国严重重。如如由于于美国国FDA没没有批批准反反应停停，在在美国国就没没有造造成严严重不不良反反应。。这个时时期，，在科科学上上理论论设计计（rationaldesign）比比较有有所发发展，，因为为和一一些疾疾病相相关的的酶、、激素素、神神经传传递物物质的的受体体和底底物的的知识识已经经成为为研究究人体体生物物化学学过程程和生生理过过程的的基础础知识识；同同时期期的科科学发发现还还涉及及阻滞滞目标标分子子的功功能。。天然然资源源的研研究方方面包包括微微生物物产生生的具具有生生物化化学作作用的的物质质。分分子结结构改改变，，即所所谓me-too化化合物物的合合成成成为这这个时时期的的特点点。分分子结结构修修饰的的典型型是卡卡托普普利，，代谢谢产物物的典典型是是抗组组胺药药特非非那定定。ACE酶抑抑制剂剂1956年年，LeonardT.Skeggs和和他他的同同事在在血浆浆中发发现了了ACE酶酶，转转换无无效血血管紧紧张素素I的的有力力血管管紧张张素II被被认为为是在在血浆浆。然然而，，在1967年年，KevinK.F.NgandJohnR.Vane发发现，，血浆浆（ACE））把把血管管紧张张素I转换换为血血管紧紧张素素II的速速度太太慢，，随后后进行行的调调查表表明，，快速速的转转换发发生在在其通通过的的肺循循环，，因为为它转转换为为血管管紧张张素ⅡⅡ。。同样样，缓缓激肽肽也完完全通通过一一个肺肺循环环迅速速灭活活和消消失。。随后研研究人人员发发现，，一种种来自自蛇毒毒缓激激肽增增效因因子，，其增增效作作用与与抑制制缓激激肽的的血管管紧张张素转转换酶酶有关关。血血管紧紧张素素转化化酶抑抑制剂剂能减减少血血管紧紧张素素II的生生成，，并增增加缓缓激肽肽的活活性。。缓激激肽增增效剂剂Teprotide有降降低血血压的的作用用，但但限制制了临临床应应用价价值，，因为为它的的多肽肽的性性质和和无法法口服服。1970年代代初，，在抑抑制ACE的增增长的的需要要刺激激构效效关系系的研研究。。DavidCushman,MiguelOndetti和他他的同同事利利用肽肽类似似物研研究血血管紧紧张素素转换换酶的的结构构，用用羧肽肽酶作作为一一个模模型。。他们们的发发现导导致了了发展展的卡卡托普普利，，第一一次口口服活活性的的ACE抑抑制剂剂于1975年年的发发现。。卡托普普利批批准了了美国国食品品和药药物管管理局局于1981年年。第第一个个不包包含巯巯基的的ACE抑抑制制剂依依那普普利于于两年年后上上市。。自那那时起起，至至少12其其他ACE抑制制剂已已被销销售。。双胍类类药物物山羊巴巴戟被被用来来治疗疗糖尿尿病已已经有有好几几个世世纪的的历史史了。。在1920年年代，，胍类类化合合物在在其提提取物物中发发现。。动物试试验显显示这这些化化合物物对降降低血血糖有有效，，但随随着胰胰岛素素发现现而被被遗忘忘。双双胍类类药物物在1950年年代被被重新新引入入治疗疗2型型糖尿尿病。。首先是是苯乙乙双胍胍被广广泛应应用，，但由由于其其副作作用大大而在在1977年退退出了了市场场。但但二甲甲双胍胍则安安全性性较高高，直直到现现在仍仍在广广泛使使用。。洛伐他他汀1950年年代，，生化化学家家JesseHuff和和同事事在默默克公公司研研究胆胆固醇醇的生生物合合成，，在1956年年，甲甲羟戊戊酸被被默克克的KarlFolkers,CarlHoffman等等人提提取，，JesseHuff的的研究究显示示，甲甲羟戊戊酸是是合成成胆固固醇的的中间间介质质。1959年年，HMG-CoA还还原原酶在在MAXPlanck研究究中心心发现现。1976年年，AkiraEndo在日日本的的三贡贡公司司从真真菌中中分离离了第第一个个抑制制剂，，康帕帕丁。。In1979,Hoffman和和同同事分分离了了洛伐伐他汀汀。而而默克克则发发现了了霉菌菌中分分离了了辛伐伐他汀汀。洛伐他他汀从从一种种土曲曲霉中中提取取，有有很强强的HMG-CoA还还原原酶抑抑制作作用，，于1970年年代被被发现现。。但由由于它它的结结构与与康帕帕丁相相似，，鉴于于后者者的毒毒性，，对它它的临临床实实验也也在1980年年被中中止，，并被被要求求增加加动物物毒性性数据据。1982年年，一一些小小规模模的临临床试试验发发现了了其非非常好好的降降低LDL胆固固醇的的作用用，并并且副副作用用非常常小。。大规规模的的临床床试验验证实实了一一这结结果。。它成为为第一一种被被美国国FDA批批准的的他汀汀类药药物（（1987）。。全反反式式维维甲甲酸酸+砷砷治治疗疗白白血血病病维甲甲酸酸是是维维生生素素A的的一一种种衍衍生生物物，，国国外外的的报报道道表表明明这这种种药药物物对对急急性性早早幼幼粒粒白白血血病病细细胞胞有有一一定定作作用用，，维维甲甲酸酸有有数数种种同同分分异异构构体体，，包包括括13顺顺式式与与全全反反式式，，当当时时国国际际上上用用的的是是13顺顺式式维维甲甲酸酸。。王王振振义义等等希希望望上上海海的的药药厂厂能能生生产产13顺顺式式维维甲甲酸酸，，但但上上海海的的药药厂厂只只能能合合成成出出全全反反式式维维甲甲酸酸。。王王振振义义决决定定将将错错就就错错，，就就用用全全反反式式维维甲甲酸酸做做试试验验。。在在体体外外试试验验成成功功的的基基础础上上，，1985年年他他的的研研究究小小组组首首次次将将这这种种药药物物用用于于急急性性早早幼幼粒粒细细胞胞白白血血病病的的治治疗疗，，结结果果令令人人满满意意，，部部分分患患者者的的生生命命得得以以挽挽救救。。这这是是世世界界上上第第一一个个证证明明白白血血病病细细胞胞可可被被““改改造造””成成接接近近““正正常常””细细胞胞的的临临床床试试验验。。王振振义义的的学学生生陈陈竺竺和和陈陈赛赛娟娟致致力力于于维维甲甲酸酸分分化化治治疗疗白白血血病病机机制制的的探探索索。。1990年年，，他他们们的的研研究究小小组组和和国国际际上上的的几几个个实实验验室室同同时时发发现现，，位位于于15号号染染色色体体上上的的早早幼幼粒粒白白血血病病基基因因与与17号号染染色色体体上上的的维维甲甲酸酸受受体体基基因因易易位位，，形形成成特特定定的的融融合合基基因因，，导导致致急急性性早早幼幼粒粒细细胞胞白白血血病病。。这这是是一一个个重重要要的的发发现现，，阐阐明明了了该该疾疾病病的的发发病病原原理理和和运运用用全全反反式式维维甲甲酸酸治治疗疗的的分分子子机机理理。。1994年年，，在在一一次次国国内内学学术术会会议议上上，，陈陈赛赛娟娟偶偶然然遇遇见见了了来来自自哈哈尔尔滨滨医医科科大大学学的的同同行行，，得得知知他他们们用用砒砒霜霜（（三三氧氧化化二二砷砷））治治疗疗肿肿瘤瘤和和白白血血病病有有一一定定疗疗效效。。在在2000多多年年前前的的中中医医典典籍籍和和古古希希腊腊的的医医学学记记载载中中都都提提出出砒砒霜霜是是一一种种药药，，19世世纪纪西西医医曾曾使使用用砒砒霜霜治治白白血血病病，，中中药药也也有有““以以毒毒攻攻毒毒””的的观观点点。。于是是，，他他们们决决定定试试一一试试，，很很快快与与哈哈尔尔滨滨的的同同行行建建立立了了合合作作关关系系。。分分子子和和细细胞胞水水平平的的研研究究显显示示砒砒霜霜能能选选择择性性诱诱导导早早幼幼粒粒细细胞胞白白血血病病的的致致病病蛋蛋白白质质发发生生降降解解。。用用砒砒霜霜治治疗疗复复发发性性早早幼幼粒粒白白血血病病取取得得了了成成功功。。他们们经经过过多多次次的的试试验验，，发发现现维维甲甲酸酸和和砷砷剂剂实实际际上上是是通通过过不不同同的的途途径径，，靶靶向向作作用用于于该该型型白白血血病病的的同同一一关关键键致致病病基基因因编编码码的的蛋蛋白白质质。。因因此此提提出出两两药药共共用用的的‘‘协协同同靶靶向向治治疗疗’’设设想想，，并并取取得得了了成成功功。。西地地那那非非1986年年，，辉辉瑞瑞在在英英国国三三明明治治(Sandwich,England)的的分分公公司司意意在在发发现现一一个个治治疗疗高高血血压压(hypertension)的的小小分分子子化化学学药药物物。。当当时时研研究究心心房房钠钠尿尿肽肽(AtrialNatriureticPeptide，，ANP)的的功功能能正正热热。。科科学学家家西西蒙蒙··克克朋朋贝贝尔尔(SimonCampbell)和和戴戴夫夫··罗罗伯伯特特(DaveRobert)提提议议可可以以用用一一个个小小分分子子药药物物来来调调控控ANP与与它它的的受受体体结结合合产产生生的的二二级级信信号号来来增增加加ANP的的活活性性。。这一任务交给给了化学家尼尼克·特莱特特(NickTerrett)。。他们希望望找到找到一一个磷酸二酯酯酶（PDE）的抑制剂剂，以PDE来影响ANP。刚开始始这个小组缺缺乏一个好的的生物分析方方法。一年后后，生物学家家弗兰克·贝贝斯莱姆(FrankBurslem)从老老鼠肾脏和兔兔子血小板中中分离出了PDEs，并并建立了一个个可靠的酶抑抑制的分析方方法。各种生生物证据也支支持将研究重重心转向心绞绞痛，他们不不再认为一个个PDE5的的抑制剂是提提高ANP活活性的抗高血血压剂。1989年他他们得到了一一个代号为UK-92,480的小小分子化合物物。在他们所所合成的化合合物中这个分分子的选择性性不是最好的的，但它各方方面的综合性性质最好。于是研究进到到临床实验阶阶段。第一期期临床实验，，在健康的志志愿者上测试试这个化合物物是否安全，，它的表现很很好；但是药药物动力学方方面的测试，，关于血压，，心率，前臂臂血流量，静静脉应变性和和心输出量变变化的数据很很让人沮丧。。幸运的是，，负责临床研研究的科学家家麦克·阿伦伦(MichaelAllen)仔细敏锐锐的观察：该该药有治疗阳阳萎作用。当时，NO(nitricoxide)作作为信号分子子的角色引起起人们很多的的研究兴趣。。并且有人发发表研究文章章称NO可能能是治疗阳萎萎的一种可能能途径。辉瑞瑞通过研究发发现UK-92,480对NO有有刺激作用。。于是辉瑞不不再继续开发发心绞痛药物物的努力，而而把它作为一一种治疗阳萎萎药物来开发发，并将其命命名为伟哥，，在上市后的的第一年的销销售突破了10亿美元。。洛沙坦1898年，，生理学家Tigerstedt和和Bergmann对兔子注射射了肾脏提取取物，发现其其中有一种物物质肾素导致致了血压的升升高。1930年代，Goldblatt实实施了针对狗狗肾血流的实实验，发现缺缺血的肾脏分分泌一种缩血血管素。在1939年发发现肾素本身身并不导致血血压升高，只只是两种血管管紧张素在这这个过程中直直到了作用。。1970年代代，科学工作作者发现血管管紧张素II对心脏和肾肾脏有损害作作用，并且血血浆肾素浓度度升高会导致致心梗的危险险增加。而血血管紧张素转转换酶抑制剂剂的发现更确确信了血管紧紧张素II在在调节血压过过程中起到重重要的作用。。在尝试对血管管紧张素II受体拮抗剂剂做深入研究究前，研究者者的主要注意意力放在血管管紧张素多肽肽类似物上，，但问题是这这些类似物缺缺乏口服生物物活性。1980年代代早期发现，，一系列醋酸酸咪唑衍生物物在大鼠体内内具有通过血血管紧张素II降低血压压的作用。其其中两个化合合物作为前导导化合物被标标记出来，经经过结构修饰饰以后，洛沙沙坦作为一种种口服活性并并且副作用较较低的可能药药物被发展出出来。并于1995年批批准临床。头孢菌素头孢菌素化合合物最初是于于1948年年，由意大利利科学家GiuseppeBrotzu从萨萨丁岛排水沟沟中的顶头孢孢提炼出来。。他发现这些些顶头孢分泌泌出一些物质质，可以有效效抵抗引致伤伤寒的伤寒杆杆菌。牛津大大学成功提炼炼出对β内醘醘胺酶稳定的的头孢菌素C，但却未有有足够的效力力作临床使用用。1959年6-氨基青霉霉烷酸(6APA)的分分离成功，为为一系列半合合成青霉素的的开发创造了了有利条件。。头孢菌素C的发现(1961)推动了头孢孢菌素类药物物的开发。头头孢菌素的核核心是7-氨氨基头孢烯酸酸（简称7-ACA）是是从头孢菌素素C中衍生出出来，并已证证实与青霉素素的核心（即即6-氨基青青霉烷酸，6-APA））相似。对7-ACA的的旁链作出修修改，得出一一些非常有用用的抗生素，，而第一种的的头孢噻吩便便是由礼来公公司于1964年发行。。青蒿素1967年5月23日，，由于越战中中疟疾肆虐，，且氯喹等药药物有耐药性性，导致中国国和越南军队队减员严重，，毛泽东下令令在全国范围围内开展研究究工作，在周周恩来直接参参与下，国务务院专门成立立“5.23”办公室。。数十家国家家级和省市级级的研究机构构在各大军区区所属的“5.23”办办公室领导下下，承担了这这项当时较为为秘密和重大大的科研工作作。1967年5月至1972年底底的五年中，，各地承担5.23项目目的科研人员员把中医药老老祖宗几千年年留下来的瓶瓶瓶罐罐翻了了个底朝天，，检验了无数数的中草药治治疗疟疾的成成方、单方、、验方、秘方方。花掉了以以亿元计算的的人民币，大大量的人力物物力，结果是是一无所作获获。1972年底，，云南““5.23”领领导小组组从北京京参加完完全国““5.23”会会议回来来，向科科研人员员传达时时提到，，北京中中医药研研究院中中药研究究所发现现青蒿的的粗提取取物有边边缘抗疟疟作用，，但前景景不看好好，已停停止了对对此研究究，建议议他们筛筛选一下下本地的的蒿属植植物进行行研究。。1973年新年年，罗泽泽渊到家家住云南南大学的的朋友家家玩，在在云大校校园里意意外地发发现了许许多苦蒿蒿。“抱抱着试一一试的想想法，采采了一大大把抱回回药物研研究所。。之后，，她制备备了苦蒿蒿不同溶溶剂的提提取物，，顺利地地分得了了数种结结晶成份份。当从从事多年年抗疟药药药效学学筛选工工作的黄黄衡看到到编号为为结晶体体三的化化合物过过筛结果果时，惊惊讶地发发现，原原本被感感染得呈呈“满天天星”状状的小鼠鼠血片中中，疟原原虫竟全全部消失失了。于于是沿着着这一方方向发现现了青蒿蒿素。齐多夫定定发现艾滋滋病的病病因之后后不久，，1983年，，美国国国家癌症症研究所所的主任任塞缪尔尔·布鲁鲁德（SamuelBroder）就组组建了一一个小组组，专门门对世界界范围内内的各种种抗病毒毒成分进进行筛查查，以找找到治疗疗艾滋病病的可行行方法。。他测试的的众多成成分中的的一种就就是BurroughsWellcome公司司的AZT。1985年，他他的小组组与杜克克大学（（DukeUniversity）的研研究人员员一起发发现，AZT在在试管测测试和早早期临床床实验中中对艾滋滋病毒有有效。BurroughsWellcome公公司立即即注册了了这种药药物，并并且进行行了后续续的实验验，最最终在1987年通过过了FDA的批批准，它它花费的的研究时时间仅仅仅是几个个月。紫杉醇历史上最最畅销的的抗癌药药物紫杉杉醇（Taxol）是是20世世纪60年代开开始从太太平洋紫紫杉树的的树皮中中提取出出来的，，现在被被广泛地地用于治治疗子宫宫癌、乳乳腺癌和和肺癌。。该药所所有的研研究是在在国家癌癌症研究究所的资资助下进进行的，，在将近近30年年的时间间里共花花费了1亿8千千3百万万美元的的财政资资金。1991年，百百时美施施贵宝公公司与国国家癌症症研究所所签订了了一项合合作研究究和开发发协议。。该公司司在这项项交易中中的角色色就是要要向国家家癌症研研究所供供应17千克高高纯度紫紫杉醇晶晶体（paclitaxel）（这这些晶体体还是从从别的化化学公司司购买的的）。1992年，当当紫杉醇醇（Taxol）得到到FDA的批准准作为治治疗子宫宫癌的药药物之后后，百时时美施贵贵宝公司司获得了了5年的的市场垄垄断权。。百时美施施贵宝公公司面临临的唯一一问题就就是太平平洋紫杉杉树太少少了。这这个问题题在1994年年被佛罗罗里达州州立大学学的科学学家解决决了，在在国家卫卫生研究究所的资资助之下下，他们们设计了了一种方方法来合合成紫杉杉醇（Taxol）。。为了赚赚取专利利权使用用费，他他们很快快就将这这项技术术授权给给了百时时美施贵贵宝公司司。甲磺酸伊伊马替尼尼1960年，当当时在显显微镜下下发现慢慢性骨髓髓性白血血病患者者有一种种特殊的的染色体体。宾夕夕法尼亚亚大学首首次发现现了这个个染色体体，因此此新染色色体被称称之为““宾夕法法尼亚染染色体””。稍后后许多实实验室的的研究发发现宾夕夕法尼亚亚染色体体携带一一种基因因，直接接产生一一种异常常的酶。。这种酶酶导致白白细胞带带有癌细细胞的特特性。相相似的酶酶也出现现在其他他一些癌癌症中。。根据这这些研究究，以色色列和诺诺华公司司的化学学家准备备合成一一种能够够抑制这这种酶的的活动的的分子。。诺华公公司1994年年将一些些抑制剂剂申请了了专利，，并将它它们加入入到未来来可能有有用的备备选药物物中去。。后来，波波特兰的的俄勒冈冈州健康康与科学学大学的的一位研研究人员员布赖恩恩·德鲁鲁克（BrianJ.Druker））对这一一问题开开始感兴兴趣。通通过诺华华公司的的一位科科学家尼尼古拉斯斯·里顿顿（NicholasLydon），他他获得了了该公司司最有效效的一些些抑制剂剂。他发发现甲磺磺酸伊马马替尼在在抑制癌癌症细胞胞上效果果最好，，并且它它对正常常的血细细胞没有有影响。。这种针针对性的的作用在在癌症治治疗中简简直闻所所未闻，，德鲁克克于是催催促诺华华公司赶赶紧开发发这种药药物。但是，该该药在狗狗的身上上大剂量量使用时时出现了了中毒症症状。而而德鲁克克坚持己己见，最最终诺华华公司同同意在他他的诊所所和另外外两个地地方进行行谨慎的的、小规规模的临临床实验验。到1999年，德德鲁克在在美国血血液学家家的一次次全国会会议上报报告了他他在这方方面的研研究结果果，结果果是成功功有效的的。消息息迅速传传开，诺诺华公司司于是决决定扩大大临床实实验的规规模。两两年之内内，实验验就完成成了，FDA批批准了该该药物，，商品名名格列卫卫。新药研发发进展过去20年，制制药工业业又有一一系列新新产品带带给市场场，包括括中枢神神经系统统药物，，抗病毒毒和逆转转录病毒毒感染的的药物（（特别是是治疗HIV和和艾滋病病的药物物），治治疗癌症症的药物物等，在在这个时时期，生生物技术术得到了了很大的的发展，，如干扰扰素、白白间素、、促红细细胞生长长素、单单克隆抗抗体药物物等，可可以模拟拟或支持持人体免免疫系统统，过去去从动物物身体提提取的胰胰岛素已已经可以以用基因因修饰的的微生物物中获得得高纯度度产品。。在科研方方面有很很多新方方法产生生，如计计算机化化学，组组合化学学，用生生物技术术高速化化合物筛筛选方法法等，已已经改变变了传统统的药物物研究，，很多制制药企业业都有自自己的化化合物数数据库。。由于新