新版酒精性肝病指南的解读及中医对策

新版<酒精性肝病诊疗指南>的解读及中医对策瑞安市中医院本世纪初，南方及中西部省份流行病学调查显示，成人群体中酒精性肝病患病率在4.3%-6.5%左右，酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例也在不断上升，从1991年4.2%增至21.3%，酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年24.0%。由此可见，在我国，酒精所致的肝脏损害已经成为一个不可忽视的问题.酒精性肝病的防治已成为我国医学领域一个重要课题。酒的诗歌对酒当歌，人生几何酒逢知己千杯少劝君更尽一杯酒，西出阳关无故人醉卧沙场君莫笑，古来征战几人回烹羊宰牛且为乐，会须一饮三百杯劝酒文化感情深、一口闷，感情浅，舔一舔！喝！感情铁，喝出血！宁伤身体，不伤感情；宁把肠胃喝个洞，不让情感裂个缝！喝酒不喝白，感情上不来！定义酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，最初通常表现为脂肪肝，进而发展为酒精性肝炎、肝纤维化，最终导致肝硬化，严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝衰竭。乙醇乙醛乙酸水二氧化碳乙醇脱氢酶（ADH）乙醛脱氢酶（ALDH）肝脏P450酶系统肝微粒体氧化酶系统酒精在肝脏代谢过程诊疗指南的历史沿革1995年7月：提出酒精性肝病诊断要点2001年8月：制定酒精性肝病诊断标准(草案)2002年10月：明确酒精性肝病诊断标准2006年3月：制定酒精性肝病诊疗指南2010年3月：新版<酒精性肝病诊疗指南><非酒精性肝肪性肝病诊疗指南>

推荐意见的证据等级I随机对照试验II一1非随机对照试验II一2分组或病例对照分析研究II一3多时间系列，明显非对照实验III专家、权威的意见和经验，流行病学描述主要内容流行病学危险因素临床诊断标准影像学诊断组织病理学诊断治疗我国酒精性肝病的流行病学现状已有相关资料尚缺相关资料我国各地区的酒精性肝病流行病学调查情况：四川湖南浙江上海北京吉林内蒙古陕西流行病病学我国尚尚缺乏乏ALD的的全国国性大大规模模流行行病学学调查查资料料；但但各地地一些些流行行病学学调查查为全全国ALD状况况提供供了一一些参参考。。(1992年)中国国9个个城市市4种种职业业人群群酒依依赖协协作研研究。。浙江、、西西安、、湖南南等地地ALD流流行病病学研研究报报道。。吉林大大学的的ALD临临床资资料研研究。。中国心心理卫卫生杂杂志,1992,6:112.中华肝脏病杂杂志,2003,11:647-649.中华肝脏病杂杂志,2002,10:467-468.中国医师杂志志，2005，7：426-427.白求恩医科大大学学报，1998，24：652-653吉林医学，2004，25:40-42.浙江省酒精性性肝病流行病病学调查浙江，2000年，厉有有名等约2万人的流流调结果显示示:(1)人群群ALD患病病率为4.34%;(2)29.39%的的嗜酒者出现现不同程度的的肝脏损害。。中华肝脏病杂杂志2003,11:647-649.不同性别酒精精性肝病及各各分型患病率率分型男性女性总人群轻度酒精性肝损伤1.80%0.06%1.21%酒精性脂肪肝1.35%0.16%0.94%酒精性肝炎2.24%0.08%1.51%酒精性肝硬化0.97%0.11%0.68%总患病率6.36%0.42%4.34%浙江省酒精性性肝病流行病病学调查结果果中华肝脏病杂杂志2003,11:647-649.主要内容流行病学危险因素临床诊断标准准影像学诊断组织病理学诊诊断治疗危险因素参考“美国2009年版版ALD指南南”的危险因因素分析，结结合国内外最最新研究成果果基础上，提提出了十个ALD相关危危险因素。饮酒量、饮酒酒年限、酒精精饮料品种、、饮酒方式、、性别、种族族、肥胖、肝肝炎病毒感染染、遗传因素素、营养状况况。危险因素影响酒精性肝肝损伤进展或或加重的因素素很多，目前前国内外研究究已经发现的的危险因素主主要包括：危险因素——饮酒量、饮酒酒年限根据流行病学学调查，对一一地区人群来来说，酒精所所造成的肝损损伤是有阈值效应的，即达到一一定饮酒量或或饮酒年限，，就会大大增增加肝损害风风险。当然,对个个体来说，这这并不是绝对对的。国内外外研究发现饮饮酒与肝损害害的剂量效应应关系并不明明确。WorldJGastroenterol,2008,14:2255-2261.Hepatology,1996,23:1025-1029.JHepatol,2004,41:25-30.危险因素——饮料种类、饮饮酒方式酒精饮料品种种较多，不同同的酒精饮料料对肝脏所造造成的损害也也有差异。饮酒方式也是是酒精性肝损损伤的一个危危险因素，空空腹饮酒较伴伴有进餐的饮饮酒方式造成成的肝损伤更更大。Hepatology,2002,35:868-875.WorldJGastroenterol,2004,10:2423-2426.危险因素——饮料种类、饮饮酒方式酒精摄入量日日均酒精消耗耗量≥40g且≥5年,则ALD的发发病率明显增增加。不同的酒精饮饮料单饮葡萄酒者者比饮啤酒和和白酒者发生生酒精性肝硬硬化的危险性性要小得多。。饮酒方式空腹饮用白酒酒和混合饮用用多种酒类,ALD患患病率较高高。2危险因素——性别女性对酒精介介导的肝毒性性更敏感，与与男性相比，，更小剂量和和更短的饮酒酒期限可能就就出现更重的的酒精性肝病病。饮用同等量的的酒精饮料，，男女在血中中酒精浓度水水平明显有差差异。AlcoholClinExpRes,2001,25:40S-45S.AlcoholClinExpRes,2001,25:502-507.危险因素——种族、遗传、、个体种族、遗传以以及个体差异异也是酒精性性肝病的重要要危险因素。。汉族人群的酒酒精性肝病易易感基因ADH2、ADH3和ALDH2等的的等位基因频频率以及基因因型分布不同同于西方国家家，可能是中中国嗜酒人群群酒精性肝病病的发病率低低于西方国家家的原因之一一。并不是所有的的过量饮酒者者都会出现酒酒精性肝病，，这只是发生生在一小部分分人群中，这这表明同一地地区人们之间间还存在着个个体差异。AlcoholAlcohol,1995,30:675-680.ChinMedJ(Engl),2002,115:1085-1087.AnnEpidemiol,1997,7:542-549.危险因素——营养不良、肥肥胖酒精性肝病死死亡率的上升升与营养不良良的程度相关关。营养不良良可预示酒精精性肝病的患患者预后不良良维生素缺少如如维生素A的的缺少或者维维生素E水平平的下降，也也可能潜在加加重肝脏疾病病。富含多不饱和和脂肪酸的饮饮食可促使酒酒精性肝病的的进展，而饱饱和脂肪酸对对酒精性肝病病起到保护作作用。肥胖或体重超超重可增加酒酒精性肝病进进展的风险。。AlcoholClinExpRes1995;19:635-641ClinLiverDis,2005,9:67-81Hepatology,1998,28:901-905.WorldJGastroenterol,2008,14:2255-2261.危险因素——肝炎病毒感染染肝炎病毒与酒酒精对肝脏损损害起协同作作用。在肝炎病毒感感染基础上饮饮酒，或在酒酒精性肝病基基础上并发HBV或HCV感染，都都可加速肝脏脏疾病的发生生和发展。JHepatol,1999,31Suppl1:113-118.主要内容流行病学危险因素临床诊断标准准影像学诊断组织病理学诊诊断治疗临床表现症状体征(一)肝损损害表现：乏乏力、纳差、、疲倦、恶心心、腹胀等酒精肝炎上述述症状加重外外，有呕吐、、消瘦、发热热酒精性肝硬化化、贫血、蜘蜘蛛痣、肝掌掌、面部毛细细血管扩张、、酒糟鼻、手手指震颤，肌肌萎缩，睾丸丸萎缩等较肝肝炎肝硬化多多见酒精性肝病临临床表现症状或体征轻度(%)中至重度(%)肝脏肿大8480~95黄疸17100腹水3079~86食欲不振3957~60肝性脑病2755~70酒精脱瘾性脑脑综合征3615~30体重减轻378~28(二)肝外外器官损害的的表现1酒精中中毒性脑病（（wernicke脑病）VitB1缺缺乏所致眼肌肌麻痹，共济济失调和精神障碍三三联征2酒精中中毒性胃病3酒精中中毒性肾损害害，肾小管、、肾小球、肾肾间质损害4酒精性性胰腺炎、慢慢性胰腺炎40倍5乙醇中中毒与生育、、男性阳痿、、女性早衰、、胎儿酒精综综合征酒精性肝病的的诊断思维是否存在肝病病?是否与饮酒有有关?是否合并其它它肝病?临床病理属哪哪一阶段?临床诊断标准准世界各地现有有的诊断标准准，都设定了了相关的饮酒酒量的危险阈阈值。澳大利亚男平均≥40g/天；大量饮酒史≥60g/天；每周5天以上饮酒。女平均≥20g/天；大量饮酒史≥40g/天；每周5天以上饮酒。美国男平均≥60g/天；女平均≥48g/天日本男:平均≥80g/天；且连续5年以上；女性比男性量低。英国男平均≥30g/天；女平均≥20g/天中国大陆男平均≥40g/天；女平均≥20g/天超过5年；或两周内有大量饮酒史，>80g/天。台湾男平均≥30g/天；女平均≥20g/天40克克酒酒精精的的酒酒：：=333毫毫升升（（黄黄酒酒，，葡葡萄萄酒酒））=1250毫毫升升（（啤啤酒酒））=125毫毫升升（（40度度白白酒酒））=100毫毫升升（（50度度白白酒酒））临床床诊诊断断标标准准1.长长期期饮饮酒酒史史或或2周周内内大大量量饮饮酒酒史史,符符合合饮饮酒酒量量阈阈值值(Ⅲ)。。2.临临床床症症状状非非特特异异性性(Ⅲ)。。可可无无症症状状，，或或有有右右上上腹腹胀胀痛痛，，食食欲欲不不振振、、乏乏力力、、体体重重减减轻轻、、黄黄疽疽等等,随随着着病病情情加加重重，，可可有有神神经经精精神神、、蜘蜘蛛蛛痣痣、、肝肝掌掌等等症症状状和和体体征征。。3.AST、、ALT、GGT，TBil，PT，MCV和CDT等等指标升升高。其其中AST/ALT>2、GGT和和MCV升高为为酒精性性肝病的的特点(Ⅱ-2)。4.肝肝脏超声声或CT检查有有典型表表现(Ⅱ-2)。5.排排除嗜肝肝病毒现现症感染染以及药药物、中中毒性肝肝损伤和和自身免免疫性肝肝病等(Ⅲ)。1+2+3+51+2+4+5=确确诊1+2+5=疑疑似1+病毒毒感染=酒精精性肝病病伴病毒毒性肝炎炎临床诊断断标准临床分型型：轻症酒精精性肝病病：生化化、影像像学和组组织学检检查基本本正常或或轻微异异常。酒精性脂脂肪肝：：影像学学符合脂脂肪肝标标准，ALT、、AST或GGT可轻轻微异常常。酒精性肝肝炎：血血清ALT、AST升升高和血血清TBil明明显增高高，可伴伴有发热热、外周周血中性性粒细胞胞升高。。重症酒酒精性肝肝炎是指指酒精性性肝炎患患者出现现肝功能能衰竭的的表现。。酒精性肝肝硬化：：有肝硬硬化的临临床表现现和血生生化指标标的改变变。主要内容容流行病学学危险因素素临床诊断断标准影像学诊诊断组织病理理学诊断断治疗影像学诊诊断*（B超和和CT））反映肝脏脏脂肪浸浸润的分分布类型型粗略判断断弥漫性性脂肪肝肝的程度度提示是否否存在显显性肝硬硬化但其不能能区分单单纯性脂脂肪肝与与脂肪性性肝炎且难以检检出<33%的的肝细胞胞脂肪变变。应注意弥弥漫性肝肝脏回声声增强以以及密度度降低也也可见于于肝硬化化等慢性性肝病。。影像学诊诊断(一)超超声显像像诊断具备以下下三项腹腹部超声声表现中中的两项项者为弥弥漫性脂脂肪肝：：肝脏近场场回声弥弥漫性增增强（明亮肝肝）,回声强于于肾脏；；肝脏远场场回声逐逐渐衰减减；肝内管道道结构显显示不清清。B超肝区近场场回声弥弥漫性增增强，远远场回声声逐渐衰衰减肝内彩色色血流信信号减少少或不易易显示，，但肝内内血管走走向正常常B超超声探测测肝脏弹弹性（硬硬度）即即“瞬时时弹性超超声（FibroScan））”近年年备受关关注，对对肝硬度度的检查查已用于于测定肝肝纤维化化的程度度。瞬时时弹性图图测量的的肝是LB体积积的100倍，，其他优优点有无无痛、快快速（5min），可可重复性性佳，组组间和组组内评价价差异比比较低。。然而““瞬时弹弹性图””方法的的穿透距距离只有有25～～65mm，不不适用于于肥胖患患者和有有腹水患患者。FibroScan®影像学诊诊断(二)CT诊诊断弥漫性肝肝脏密度度降低,肝脏与与脾脏的的CT值值之比小小于或等等于1。。弥漫性肝肝脏密度度降低，，肝/脾脾CT比比值≤1.0但但大于0.7者者为轻度度；肝/脾CT比值值≤0.7但大大于0.5者为为中度；；肝/脾CT比值值≤0.5者为为重度。。4CT平扫扫弥漫性肝肝脏密度度降低，，肝脏与与脾脏的的CT值值之比≤1主要内容容流行病学学危险因素素临床诊断断标准影像学诊诊断组织病理理学诊断断治疗组织病理理学诊断断酒精性肝肝病病理理学改变变主要为为大泡性性或大泡泡性为主主伴小泡泡性的混混合性肝肝细胞脂脂肪变性性。依据病变变肝组织织是否伴伴有炎症症反应和和纤维化化，可分分为；单单纯性脂脂肪肝、、酒精性性肝炎、、肝纤维维化和肝肝硬化。。酒精性肝肝病的病病理学诊诊断报告告应包括括肝脂肪肪变程度度(F0～4)、炎症症程度(G0～～4)、、肝纤维维化分级级(S0～4)。病理学诊诊断1－－脂肪肝肝小叶中央央区肝细细胞大脂脂滴型脂脂肪变性性。HE大脂滴型型脂肪变变性.HE病理学诊诊断2－－酒精性性肝炎小叶中央央静脉周周围肝细细胞气球球样变，，包含Mallory小体（（箭头））中性粒细细胞浸润润，可见见Mallory小体体（箭头头）病理学诊诊断3－－酒精性性肝纤维维化广泛纤维维化围绕绕中央静静脉（CV）和和浸润窦窦周间隙隙。S,肝肝窦；H,肝肝细胞。。病理学诊诊断4－－酒精性性肝硬化化小结节性性肝硬化化主要内容容流行病学学危险因素素临床诊断断标准影像学诊诊断组织病理理学诊断断治疗评估方法法评价酒精精性肝病病的严重重程度及及近期存存活率的的方法:Child-Pugh积分系系统凝血酶原原时间-胆红素素判别函函数(Maddrey判别函函数)（（DF））终末期肝肝病模型型(MELD)分级其中Maddrey判判别函数数有较高高价值。。Child-Pugh分级级A级：5－6分分B级级：7－－9分C级：：>10分(包包括10分.通常用于于肝硬化化的严重重程度分分级5Maddrey积分患者的DF得分分大于或或等于32时，，死亡风风险程度度最高，，有研究究表明一一个月的的死亡率率高达30-50%。。尤其是是，既有有肝性脑脑病又DF分值值升高的的患者风风险最高高4.6××[PT－对对照值(s)]＋＋血清清胆红素素（mg/dl）MELD积分3.8loge(胆红素素[mg/dL])+11.2loge(INR)+9.6loge(肌酐[mg/dL])+6.4(病病因:0胆汁淤积积或酒精，，1其其它病因因).MELD积分分>11提提示预后后不良。。治疗原则则戒酒和营营养支持持减轻酒精精性肝病病的严重重程度改善已存存在的继继发性营营养不良良对症治疗疗酒精性性肝硬化化及其并并发症治疗方法法戒酒药物治疗疗营养支持持ALD抗氧化剂剂抗纤维化化药物抗炎药物物细胞膜保保护剂糖皮质激激素其它药……治疗方法法1.戒酒酒：戒酒酒是治疗疗酒精性性肝病的的最重要要的措施施(Ⅰ)改善ALD所有有阶段病病人的生生存率66%在在3个月月内有显显著的改改善超过1年年再饮酒酒率在67%-81%防止再饮饮酒的药药物双硫仑（（1983年年FDA批准））纳曲酮（（1995年年）阿坎酸（（2004年年）治疗方法法2.营营养支持持：酒精精性肝病病患者需需要良好好的营养养支持，，应在戒戒酒的基基础上提提供高蛋蛋白、低低脂饮食食,并注注意补充充维生素素B、维维生素C、维生生素K及及叶酸(Ⅱ-2)。所有酒精精性肝炎炎或晚期期ALD病人均均应评估估营养缺缺乏（蛋蛋白质热热量营养养不良）），和维维生素及及微量矿矿物质缺缺乏，那那些有严严重疾病病的应积积极地予予以肠内内营养治治疗。治疗方法法(1)糖皮质激激素可改改善重症症酒精性性肝炎（（有脑病病者或Maddrey指数>32））患者的的生存率率(Ⅰ)。而对对轻中型型病例无无明显效效果。(2)美他多辛辛可加速速酒精从从血清中中清除，，有助于于改善酒酒精中毒毒症状和和行为异异常(Ⅰ)。保肝药物物在酒精精性肝病病中的应应用常用药物物五味子衍衍生物：：百赛诺诺甘草甜素素类：甘甘利欣、、美能等等水飞蓟类类：利加加隆、水水林佳等等必需磷脂脂类：易易善复抗氧化剂剂：还原原型谷胱胱甘肽.VitE等等腺苷蛋氨氨酸:思思美泰熊去氧胆胆酸和牛牛黄熊去去氧胆酸酸(TUDCA).治疗方法法3.药药物治疗疗腺苷蛋氨氨酸可可以改善善酒精性性肝病患患者的临临床症状状和生化化指标（（I）。多烯磷脂脂酰胆碱碱对酒酒精性肝肝病患者者有防止止组织学学恶化的的趋势(Ⅰ)。治疗方法法3.药药物治疗疗其它类药药:双环醇治治疗可改改善酒精精性肝损损伤（Ⅱ-2）甘草酸制制剂、水水飞蓟素素类和还还原性谷谷胱甘肽肽等药物物有不同同程度的的抗氧化化、抗炎炎、保护护肝细胞胞膜及细细胞器等等作用,临床应应用可改改善肝脏脏生化指指标（Ⅱ-2,Ⅱ-3)。但不宜同同时应用用多种抗抗炎保肝肝药物,以免加加重肝脏脏负担及及因药物物间相互互作用而而引起不不良反应应(Ⅲ)。6治疗方法法3.药药物治疗疗(6)酒精性肝肝病患者者肝脏常常伴有肝肝纤维化化的病理理改变，，故应重重视抗肝肝纤维化化治疗(Ⅲ)。对现有多多个抗肝肝纤维化化中成药药或方剂剂（扶正正化瘀胶胶囊，安安络化纤纤丸，鳖鳖甲煎丸丸等），，今后应应根据循循证医学学原理，，按照新新药临床床研究规规范进行行大样本本、随机机、双盲盲临床试试验，并并重视肝肝组织学学检查结结果，以以客观评评估其疗疗效和安安全性。。治疗方法法4.积极处理理酒精性性肝硬化化的并发发症*(如门静静脉高压压、食管管胃底静静脉曲张张、自发发性细菌菌性腹膜膜炎、肝肝性脑病病和肝细细胞肝癌癌等)(Ⅲ)治疗方法法严重酒精精性肝硬硬化(ChildC级)患者可可考虑肝肝移植，，要求患患者肝移移植前戒戒酒3一一6个月月，并且且无其他他脏器的的严重酒酒精性损损害(II-2)。。不进行行肝移植植的长期期酒精摄摄入者5年存活活率仅为为40%.酒精性肝肝硬化患患者肝移移植后的的5年年和10年生生存率和和其他病病因接受受肝移植植者相似似。预防保健健和适度度锻炼锻炼身体体严重的酒酒精性肝肝病,需需要绝对对或部分分卧床休休息一旦疾病病到达需需要增加加肌肉活活动的阶阶段时,健美操操或游泳泳是适当当的每天2～～3组的的10～～15次屈膝膝运动,10～15次足足尖站立立,10～～15次次的屈臂臂运动,10～15次的的倒立等等,可使使60%的骨骼骼肌得到到锻炼预防保健健和适度度锻炼中医保健健操：太极拳、、八段锦锦、气功功等预后戒酒、营营养、药药物治疗疗均可影影响酒精精性肝病病的预后后（短期期生存率率、实验验室指标标的改善善、长期期预后如如进展至至肝硬化化）。组织学5年生存率脂肪肝70%－80%酒精性肝炎或肝硬化50%－75%肝硬化合并酒精性肝炎30%－50%中医中药药中医认为为酒为有有热有毒毒之品，，过饮之之必伤及及脾胃肝肝胆而引引发疾病病。《本本草纲目目》中曰曰：“少少饮则和和气血，，多饮则则杀人顷顷刻。””中医医属“