新药开发绪论

新药设计—药物研究的关键TheprincipleofNewDrugDesignywjfc@绪论intraduction药物作用的生命科学基础先导化合物的发掘与优化计算机辅助药物设计技术新药研究中的基因技术酶抑制剂药物设计基本原理和方法肽拟似物设计2022/12/17第一章绪论

theoutlineofNewdruginvestigation

1-1、Thedevelopmentofnewdruginvestigation1-2、Theprocessofnewdruginvestigation1-3、Thetypesofnewdruginvestigation1-4、Thebasicmethodfornewdruginvestigation2022/12/17一、药物化学的基本概念药物化学：

药物化学是用化学的概念和方法发现、确证和开发药物，在分子水平上研究药物的作用方式

和作用机理的科学药物：对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对机体具有预防、治疗和诊断作用的物质

1.1Thedevelopmentofnewdruginvestigation2022/12/17药物化学所研究的范畴包括：已知药理作用并在临床上应用的药物，它们的制备方法、分析确证、质量控制、结构变换以及化学结构和药理活性的关系，解决的问题是什么是好药，如何得到安全有效的药物从化学角度设计和创建新药，主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理（mechanismofaction）和作用方式（modeofaction）解决的问题是如何找到一个安全有效的药物，为什么是好药。

两者研究的侧重点不同，但是是相互联系、相辅相成的。目的是深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药物。本课程着重介绍药物的作用原理以及药物分子的设计方法和途径2022/12/1720世纪初提出了化学疗法(Chemotheropy)的概念

：

“利用药物摧毁入侵的生物体而无损于寄主本身”,

其基本原理是建立在通过服用药物,使病人得到益处。药物研究与开发经历了由粗到精、由盲目到自觉，由经验性试验到

科学的理性设计的阶段药物研究的三个时期：发现阶段（discover）、发展阶段（develop）和设计阶段（design）1-2processofnewdruginvestigation2022/12/171.由经验积累发展到从中草药中提取有效成分并对其进行结构修饰、改造，微生物发酵产物分离等方法，2.结构生物学、分子生物学等学科的发展充实了药物发现所依靠的生命科学基础。3.现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方法；4.化合物信息库和生物信息库，信息处理和转换技术的根本转变，使我们可以在药物研究和开发中更有效的利用一切传统的和现代的知识，尽快的作出最佳决策，使药物的发现更快捷、更经济有效。2022/12/1720世纪新药研究

目光主要集中在细胞膜上起作用的受体靶和酶靶，以传递和阻断信息为目的。主攻目标在细胞边缘；21世纪研究的热点

目光转移到在细胞内起作用的核酸及多糖靶，主要是细胞内基因的修饰与调控。主攻目标在细胞内2022/12/1720世纪末～.药物化学大发展、大变革时期。化学、生物学、分子药理学和发展,对于各种内源性生理活性物质和药物作用的受体结构、作用的深入认识,促进了药物化学的发展定量构效关系、组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学正在改变新药筛选的模式,加快了新药研制的速度。信息科学的突飞猛进,各种信息数据库和信息技术的应用,可以便捷地检索和搜寻所需要的文献资料,研究水平和效率大为提高。制药企业为了争取国际市埸,投入大量资金用于新药研究和开发(R&D）新药品种不断增加,促进了医药工业和药物化学的快速发展。2022/12/17三、发现新药的方法经验积累偶然发现化学合成天然物提取综合筛选代谢启迪毒副作用的利用作用机制研究临床发现与老药新用2022/12/17药业--全球经济发展的重要支柱产业2200亿美元1997年3300亿美元2000年6000亿美元2010年世界医药市场的总销售额四、药学的发展现状药业是经济效益较大的产业，也是科技含量较高、风险最大的产业2022/12/17新药药开开发发的的流流程程先导导化化合合物物发发现现及及优优化化随机机筛筛选选候选选化化合合物物临床床前前实实验验临床床实实验验市场场2－3年3－4年2－3年2－3年2－3年理论计算，分子模拟计算机辅助药物设计2022/12/12药物物发发现现，，包包括括药药物物研研究究和和开开发发过过程程，，研究究过过程程分分4个个阶阶段段：：基基础础研研究究、、可可行行性性分分析析、、项项目目研研究究和和非非临临床床开开发发。。开发发过过程程主主要要指指临临床床研研究究阶阶段段。。各阶阶段段的的研研究究都都会会对对上上阶阶段段结结果果质质疑疑而而更更新新设设计计、、重重复复试试验验或或终终止止试试验验，，因因此此药药物物发发现现的的全全过过程程并并非非一一定定能能发发现现药药物物。。1.2药物物研研究究过过程程2022/12/12㈠、、基基础础研研究究定义义：基础础研研究究是是运运用用先先进进技技术术对对生生命命科科学学有有关关物物质质的的相相互互作作用用及及以以结结构构特特征征为为枢枢纽纽的的体体系系之之间间的的研研究究，，主主要要在在于于对对疾疾病病治治疗疗中中的的多多种种靶靶点点以以及及相相关关的的新化化学学实实体体（（NewChemicalEntity,NCE）的研研究究。。基础础研研究究是是药药物物发发现现阶阶段段中中最最重重要要和和最最有有意意义义的的。。也也是是最最富富有有挑挑战战性性的的和和最最有有风风险险性性的的一一步步。。2022/12/12研究究内内容容：20世纪纪研研究究集集中中于于细细胞胞膜膜上上的的酶和和受受体体靶，，21世纪纪将将扩扩展展到到核酸酸和和糖糖类类等，，通通过过对对细细胞胞和和基基因因的的进进行行修修饰饰与与调调控控，，达达到到治治疗疗疾疾病病的的目目的的，，研研究究的的重心心将转转向向细细胞胞核核内内。。细胞胞的的生生物物学学行行为为受受外源信号的控制，信信号传递过过程的偏差差就会引起起各类疾病病，因而阻阻断特定细细胞内特定定细胞传递递途径可治治疗某些疾疾病。细胞内信号号的传递是是经由一系系列蛋白质质—蛋白质的相相互作用而而实现的。。以相互作作用的结构构特征为基基础，设计计和开发治治疗性小分分子药物使使可行的并并且是合理理的。2022/12/12ModernDrugDiscovery(现代药物的的发现)TargetIdentification靶点识别TargetValidation确认AssayDevelopment检定High-ThroughputScreening高通量筛选选LeadOptimization先导物优化化PreclinicalDevelopment临床前研究究Genomics,Bioinformatics,HT-DNAsequencing基因组学、、生物信息息学、序列列测定Invivodiseasemodel体内疾病模模型Ensurepresenceoftargetateachstepofscreeningcascade筛分过程中中靶点的存存在Chemicallibrariesofsyntheticandnaturalproducts天然物和合合成物化学学库Structure-basedliganddesign;基于配体结结构的设计计combinatorialandmedicinalchemistry组合化学与与药物化学学Testingreagentsintumorcelllines2022/12/12BioinformaticsandDrugDiscovery生物信息学学与药物发发现Identificationofviabledrugtargets活性药物靶靶点的确定定TargetSequencePredictedLigand靶点序列配配基预预测Sequence序列Structure结构Function功能FocusedChemicalLibrariesRationalDrugDesign集中于与药物设计相关联的化学库2022/12/12ImplicationsofGenomeProjects基因组项目目的含意Identificationofviabledrugtargets(活性药物靶靶点的识别别)Rapidgrowthinsequences(序列的快速速增长)Sequence-functionrelationships(序列-功能相互关关系)Sequencesimilaritysearching(序列相似性性研究)Truevs.spurioushomology(同系序列真真伪判断)Twilightzone(朦胧带)2022/12/12㈡、可行行性分析可行性分析析（Feasibility）：是考察基础础研究成果果的可靠性性、有效性性以及适应应市场的价价格能力等等的过程检测系统的的建立建立对于作作用靶点作作用可评价价的检验测测定的生物物模型，在在分子水平平、细胞水水平或离体体器官等进进行活性评评价（离体体）。在此此基础上用用实验动物物的病理模模型进行体体内实验。。2022/12/12方法：建立一套生生物体内、、外监测生生物学模型型及方法，，并对NCE进行结构改改造和购销销关系研究究。要进行行此项研究究，应提供供一些具特特定药理活活性，渴望望治疗某些些疾病的先导化合物物（LeadCompounds）。基础研究和和可行性分分析是不可可分割的两两个阶段，，互相联系系，互相渗渗透。2022/12/12㈢、项目研研究内容：药学研究药理研究临床前毒理学学研究。2022/12/12药学研究包括药物化学学、药剂学以以及质量标准准研究三部分分药物化学部分分候选药物的化化学结构确证证和理化性质质研究可行的化学合合成工艺路线线的选定规模生产中合合理的成本价价格计算等；；2022/12/12制剂学学研究究主要是是体外外溶出出度和和生物物利用用度研研究，，前者者是剂剂型选选择的的依据据，后后者用用于考考察药药物体体内吸吸收、、推测测药物物疗效效、指指导临临床用用药等等。处方剂剂型和和制备备工艺艺研究究将为为临床床提供供安全全、有有效、、稳定定并具具有生生物等等效性性、均均匀性性和实实用性性的临临床制制剂；；2022/12/12质量标标准研研究制定临临床用用药（（原料料及制制剂））标准准草案案，提提供合合格的的临床床用制制剂标标准。。质量标标准的的制定定和稳稳定性性考察察质量量是新新药研研究中中的重重要组组成部部分，，制定定的主主要原原则是是专属属性强强、灵灵敏度度高、、快速速、简简便。。2022/12/12药理学研研究包括主要要药效学学研究、、一般药药理学、、药代动动力学和和复方药药效学在在内的广广泛药理理作用研研究，为为临床研研究提供供有效性性科学依依据目的了解新药药对机体体的主要要系统的的影响情情况，其其次了解解新药药药理机理理发现新的的药理作作用，为为临床应应用做准准备，此此时可正正确掌握握适应性性及不良良反应。。2022/12/12毒理学研研究毒理学研研究的主主要目的的是对新药的的安全作作出评价价，为临临床试验验用药提提供科学学依据，，保证用用药安全全。新药毒理研研究包括急性毒性、亚亚急性毒性或或慢性毒性、、局部毒性以以及特殊毒性性。急性毒性研研究一一次给药后动动物的毒性反反应，并测定定其半数致死死量（LD50）。若测不出出LD50时可做最大耐耐受量测定，，即选用拟推推荐临床试验验的给药途径径，给动物最最大浓度、最最大体积的药药量，慢性毒性研研究系系观察动物因因连续而产生生的毒性反应应，中毒时首首先产生的症症状，严重程程度及停药后后组织和功能能损害的发展展和恢复情况况。特殊毒性试验验包括括致突变、生生殖毒性和致致癌三项试验验2022/12/12㈣、总体评评价判断候选药物物是否可以成成为研究中的新药药（Investigationalnewdrug,IND），并向药管管部门申请临临床研究，核核心是一个安安全性评估问问题，还包括括专利申请、、市场竞争和和市场销售的的评估等。2022/12/12㈤、临床床研究临床研究究共分三三期Ⅰ期临床在健康人人体中进进行。研究人体体对IND的有效性性、耐受受程度和和安全性性，同时时进行人人体药代代动力学学、人体体生物利利用度试试验，探探讨IND在人体内内的吸收收、代谢谢和排泄泄特点。。病例数为为20~100人，用药药时间约约为一个个月，通通过统计计方法处处理实验验结果，，与正常常值相比比确定取取舍。制定Ⅱ期临床的的详细试试验方案案。2022/12/12Ⅱ期临床在Ⅰ期临床的的基础上上，确证证IND在临床上上的实用用价值（（对何种种疾病有有效、有有效剂量量范围以以及最佳佳给药方方案）。。利用双盲盲法，考考察患者者对于IND的疗效、、适应症症和不良良反应可进一步步扩大试试验范围围、试验验单位及及试验病病例，以以便准确确确定IND的疗效。。2022/12/12Ⅲ期临床为IND试产后的的安全考考察期，，在有效效和安全全的基础础上，了了解长期期应用后后的最佳佳剂量、、给药方方案和不不良反应应，对该该药进行行全面正正确的评评价。以申报角角度则分分为申请请临床和和申请生生产两大大阶段：：前者为为IND,后者即完完成临床床阶段后后为“注册新药药”（NewDrugApplication,NDA）。2022/12/121.3、新药的的类别一、注册册新药的的分类若以申报报角度则则分为申申请临床床和申请请生产两两大阶段段：前者者为IND,后者即完完成临床床阶段后后为“注注册新药药”（NewDrugApplication,NDA）。按国家药药品管理理局最新新颁布的的<药品注册册管理办办法>,(2002年12月1日执行),分别对西西药,中药和生生物制品品提出了了不同的的标准将西药分分为6类,中药分为为11类,生物制品品分为15类2022/12/121、未在国国内外上上市销售售的药品品：（（1）通过合成或者半合合成的方方法制得得的原料料药及其其制剂；；（（2）天然物物质中提提取或者者通过发发酵提取取的新的的有效单体体及其制剂剂；（（3）用拆分分或者合合成等方方法制得得的已知药物物中的光学异构构体及其制剂剂；（（4）由已上上市销售售的多组份药物制备备为较少组份份的药物。。（（5）新的复方制剂剂；㈠、西药药的分类类2022/12/122、改变给给药途径径且尚未未在国内内外上市市销售的的制剂。。3、已在国国外上市市销售但但尚未在在国内上上市销售售的药品品：（（1）已已在在国国外外上上市市销销售售的的原原料料药药及及其其制制剂剂；；（（2）已已在在国国外外上上市市销销售售的的复复方方制制剂剂；；（（3）改改变变给给药药途途径径并并已已在在国国外外上上市市销销售售的的制制剂剂。。2022/12/124、改改变变已已上上市市销销售售盐盐类类药药物物的的酸酸根根、、碱碱基基（（或或者者金金属属元元素素）），，但但不不改改变变其其药药理理作作用用的的原原料料药药及及其其制制剂剂。。5、改改变变国国内内已已上上市市销销售售药药品品的的剂剂型型，，但但不不改改变变给给药药途途径径的的制制剂剂。。6、已已有有国国家家药药品品标标准准的的原原料料药药或或者者制制剂剂。。2022/12/12㈡、、中中药药分分类类1、未未在在国国内内上上市市销销售售的的中中药药、、天天然然药药物物中中提提取取的的有有效效成成分分及及其其制制剂剂。。2、未未在在国国内内上上市市销销售售的的来来源源于于植植物物、、动动物物、、矿矿物物等等药药用用物物质质制制成成的的制制剂剂3、中中药药材材的的代代用用品品4、未未在在国国内内上上市市销销售售的的中中药药材材新新的的药药用用部部位位制制成成的的制制剂剂。。5、未未在在国国内内上上市市销销售售的的中中药药、、天天然然药药物物中中提提取取的的有有效效部部位位制制成成的的制制剂剂。。2022/12/126、未在国内内上市销售售的中药、、天然药物物制成的复复方制剂。。7、未在国内内上市销售售的中药、、天然药物物制成的注注射剂8、改变国内内已上市销销售药品给给药途径的的制剂。9、改变国内内已上市销销售药品剂剂型的制剂剂10、改变国内内已上市销销售药品工工艺的制11、已有国家家标准的中中成药和天天然药物制制剂。2022/12/12㈢、生物制制品分类1、未在国内内外上市销销售的生物物制品。2、单克隆抗抗体。3、基因治疗疗、体细胞胞治疗及其其制品。4、变态反应应原制品。。5、由人的、、动物的组组织或者体体液提取的的，或者通通过发酵制制备的具有有生物活性性的多组份份制品6、由已上市市销售生物物制品组成成新的复方方制品。7、已在国外外上市销售售但尚未在在国内上市市销售的生生物制品。。2022/12/128、含未经批批准菌种制制备的微生生态制品。。9、与已上市市销售制品品结构不完完全相同且且国内外均均未上市销销售的制品品（包括氨氨基酸位点点突变、缺缺失，因表表达系统不不同而产生生、消除或或者改变翻翻译后修饰饰，对产物物进行化学学修饰等））。10、与已上市市销售制品品制备方法法不同的制制品（例如如采用不同同表达体系系、宿主细细胞等）。。11、首次采用用DNA重组技术制制备的制品品（例如以以重组技术术替代合成成技术、生生物组织提提取或者发发酵技术等等）。2022/12/1212、国内外尚尚未上市销销售的由非非注射途径径改为注射射途径给药药，或者由由局部用药药改为全身身给药的制制品。13、改变已上上市销售制制品的剂型型但不改变变给药途径径的生物制制品14、改变给药药途径的生生物制品（（不包括上上述12项）。15、已有国家家药品标准准的生物制制品。2022/12/12二、新药的化合合物类型就近年的研研究状况来来看，新药药的化合物物类型主要要包括多肽和蛋白白质、核核苷类、、脂质类、多糖类2022/12/12在基因密码码的翻译与与识别上，，多肽链具具有较高的的信息储量量，蛋白质质的构像变变化与机体体细胞间的的信息传递递、物质代代谢、病理理过程和药药理机制都都有着密切切关系。1机体内许多多内源性生物物活性物质质是小肽或或蛋白质具有特殊的的空间构像像，可与不不同的靶器器官或与相相应的靶器器官上的受受体分子专专一性的结结合。已已发现的并并用于临床床的多肽类类及蛋白质质类包括心心钠素、血血管紧张素素、加压素素、血管内内皮舒张因因子（EDRF）及内皮素素等，2受体结构研研究利用计算机机辅助设计计程序模拟拟设计分子子，合成其其结构类似似物或模拟拟物，㈠、多肽和和蛋白质2022/12/12核苷及其类类似物将是是21世纪引人注注目的研究究热点，特特别是反义义核苷类药药物的设计计前景诱人人。核苷的的密码性很很强，有利利于选择性性药物设计计的参考，，其理论基基础是镜像像互补关系系。作用1选择性药物物设计。2干扰双股螺螺旋DNA的基因调控控。㈡、核核苷类类2022/12/12主要包括二二酰化甘油油酯DAG、肌醇三磷磷酸酯IP3、脂质激素素等受体在细胞胞的外表面面接受化学学信号或内内源性物质质的信号，，作为第一一信使所键键合的细胞胞膜表面通通过第二信信使cAMP导致细胞膜膜脂质双层层液晶态的的变化，在在膜的内表表面产生生生物波，然然后在细胞胞核内结束束，从细胞胞表面到细细胞核内的的信号传递递必须经过过一系列的的脂质膜相相结构作用结合受体、、激活及调调整基因、、影响蛋白白质合成㈢、脂质类类2022/12/12决定两个完完全相反的的基本细胞胞操作过程程：保持自自身免疫防防御体系（（具有抗细细菌或病毒毒的作用）），当细胞胞脱轨出现现自身免疫疫性疾病时时，细胞表表面的糖分分子就改变变结构或组组成。生物体内60%以上的天然然蛋白被糖糖基化，这这些糖蛋白白通常位于于细胞表面面，在细胞胞通讯、运运输、识别别和细胞相相互作用等等方面起着着重要作用用，细胞的的接触抑制制和免疫识识别过程都都与细胞表表面的糖蛋蛋白有关。。具有较强的的信息作用用、维持机机体自身免免疫系统功功能、细胞胞修复粘合合剂等㈣、多糖类类2022/12/121.4药物设计基基本方法狭义来讲，，药物设计计（Drugdesign）就是药药物的发现现过程，其其研究的内内容是药物物发现的中中心环节----先先导物的发发现途径（（衍生与优优化）以及及所涉及的的理论、技技术和方法法。2022/12/121受体与配基基受体（receptor）是指生物物体的细胞胞膜上或细细胞内的一一种特异性性的大分子子结构。包包括酶、、离子通道道、抗原、、核酸、糖糖类大分子子、脂类等等配基（ligand）时能与受受体产生特特异性结合合的生物活活性物质，，包括信息息分子和药药物。Ehrlich的受体-配基作用学学说是药物物设计的主主要原理和和方法，是是理解受体体功能和疾疾病病理学学的基础。。2022/12/122合理药药物设计（（1）合理药物设设计（rationaldrugdesign）是依据生生命科学研研究中所揭揭示的包括括受体、酶酶、离子通通道、核酸酸等潜在的的药物作用用靶点（target,受体），并并参考其内内源性配基基或天然底底物的化学学结构特征征来设计药药物分子，，从而发现现选择性作作用于靶点点的新药。。2022/12/12合理药物设设计分为直直接设计和和间接设计计两种直接药物设设计：在已知靶物物质三维结结构的前提提下，运用用定向设计计原理，根根据靶物质质的结构要要求利用计计算机图形形学的研究究，直接设设计新药分分子；间接药物设设计：在靶物质结结构未知的的情况下，，利用药物物分子与靶靶物质的互互补性，探探索一系列列已知药物物的三维结结构与生物物活性的定定量关系，，反推出靶靶物质的结结构，从而而设计新药药2022/12/12以受体为靶靶点的新药药研究药物与受体体结合才能能产生药效效，同时还还必需具有有高度的选选择性和特特异性，选选择性要求求药物对某某种病理状状态产生稳稳定的功效效，特异性性要求药物物对疾病的的某一种生生理、生化化过程有特特定的作用用。孤儿受体（（orphanreceptor）,这类受体其其编码基因因与某一类类受体超族族成员的编编码有同源源性，但是是目前在体体内还没有有发现其相相应的配基基。逆向分分子药药理学学（reversemolecularpharmacology）2022/12/12以酶为为靶点点的新新药研研究酶参与与了许许多疾疾病的的发病病过程程，催催化生生成一一些病病理反反应的的介质质和调调控剂剂。。酶抑制制剂通通过抑抑制某某些代代谢过过程，，降低低酶促促反应应产物物的浓浓度而而发挥挥药理理作用用作为药药物，，酶抑抑制剂剂要求求对靶靶酶有有高度度的亲亲和力力和特特异性性。酶酶抑制制剂在在现有有药物物中占占有重重要的的地位位，世世界上上销售售量最最大的的20种药物物中近近一半半是酶酶抑制制剂。。2022/12/12以离子子通道道为靶靶点的的新药药研究究生物细细胞充充满活活力，，离子子经由由离子子通道道出入入细胞胞，不不断运运动传传递信信息，，构成成了生生命过过程的的重要要组成成部分分离子通通道类类似于于活化化酶，，参与与调节节体内内多种种生物物功能能。病病变的的离子子通道道是离离子流流动异异常，，甚至至导致致细胞胞死亡亡，可可以通通过药药物进进行调调控。。2022/12/12以核酸为为靶点的的新药研研究将癌变基基因作为为药物作作用靶，，利用反反义技术术抑制癌癌细胞增增殖。以已知的的抗肿瘤瘤药为先先导，以以DNA为靶点设设计出新新的抗肿肿瘤药物物反义技术术：用人人工合成成的或天天然存在在的寡核核苷酸片片断，以以碱基互互补方式式结合目目标基因因或mRNA特定序列列，从而而有效的的抑制或或封闭靶靶细胞的的表达，，达到抑抑制癌细细胞的增增殖的目目的2022/12/123组合合化化学学与与高高通通量量筛筛选选组合合化化学学将一一些些称称之之为为构构建建模模块块的的基基本本分分子子（（如如氨氨基基酸酸、、核核苷苷酸酸、、单单糖糖及及化化学学小小分分子子））通通过过化化学学或或生生物物合合成成的的手手段段，，将将它它们们系系统统的的装装配配成成不不同同的的组组合合，，由由此此得得到到大大量量的的具具有有结结构构多多样样性性特特征征的的分分子子，，从从而而建建立立化化学学分分子子库库的的方方法法。。2022/12/12组合化化学的的特点点：可以在在较短短的时时间内内合成成出大大量的的不同同结构构的化化合物物用组合合化学学合成成的化化合物物比较较完全全组合化化学中中应用用固相相有机机合成成方法法可使使构建建数据据库的的操作作实现现仪器器化、、自动动化。。2022/12/12高通通量量自自动动化化药药物物筛筛选选技技术术[简称称高高通通量量筛筛选选（（highthroghptscreening）2022/12/124现代代基基因因技技术术1人类类基基因因组组计计划划探测测人人类类基基因因的的组组成成，，遗遗传传性性疾疾病病的的基基因因信信息息、、常常见见病病（（肿肿瘤瘤、、高高血血压压、、糖糖尿尿病病及及早早老老性性痴痴呆呆等等涉涉及及遗遗传传的的疾疾病病的的基基因因确确定定等等。。2基于于基基因因的的药药物物发发现现人类类的的遗遗传传变变异异将将影影响响药药物物的的的的代代谢谢病病有有可可能能产产生生毒毒副副作作用用，，同同时时也也有有希希望望找找到到药药物物作作用用的的新新作作用用靶靶，，这这些些新新靶靶都都是是由由新新发发现现的的基基因因所所编编码码的的，，而而与与疾疾病病病病理理学学相相关关的的特特异异性性和和选选择择性性是是决决定定其其是是否否可可作作为为药药物物新新靶靶的的关关键键依依据据2022/12/123反义义药药物物的的研研究究与与开开发发基因因表表达达的的调调节节一一般般是是通通过过蛋蛋白白-核酸酸相相互互作作用用来来实实现现的的，，也也可可通通过过核核酸酸-核酸酸之之间间的的相相互互作作用用。。互互补补的的核核酸酸可可抑抑制制翻翻译译，，进进而而抑抑制制蛋蛋白白质质的的合合成成，，这这就就是是反反义义方方法法。。反反义义作作用用包包括括专专一一性性和和非非专专一一性性两两种种情情况况。。2022/12/125先导物优化化新药设计包包括类型演化（leadgeneration）结构优化（leadoplimization）等类型演化通过新的先先导化合物物（leadcompound,orpatterncompound）的寻求和和发掘,对各种模型型化合物的的结构刨析析，确定显显效化学结