抗癌药物进展

抗癌药物研究进展生物制药教研室张家骊绪论

科学研究的创新思维

科学研究的创新有程度的不同;可以是跟踪的创新—沿用别人思路和方法,在别人开创的领域中做填平补齐,拾遗补缺的工作;可以是积累的创新—在传统课题积累的大山上再添砖添瓦。但是我们缺少来自原思路和方法而有发展的新思路和方法，更缺少高层建筑的考虑，提出我们自己的思路。要想攀登科学高峰，必须有理论思维，在内容和形式上是不同的。如何在理论思维上突破现有框框，是我们能否想人家还没想到的，做人家还没有做的关键。

在当今科学技术由萌芽到成熟的速度越来越快的形势下，后来的科学队伍如果不能及早看出发展的苗头，过多地跟踪热点，即使在个别人、个别问题上一时一事的出现引起世界瞩目的成果，而在思路上没有赶上甚至超过世界潮流，那么，我们的研究水平和分量与先进国家相比会越来越远，应该说比设备、比经费，我们与先进国家可能有差距，但是比思路我们未必落在人家后头。我们可以在分析过去，温故知新，开拓新方向上超过别人。

新药研究的六大模式

创制新颖的分子结构类型—突破性新药的研究与开发

创制me-too新药—模仿性新药研究与开发

制剂新产品的开发

延伸性新药研究与开发

应用基础研究成果，开发新的生化药物

应用高新技术进行传统生产工艺的革新和改造

开发突破性新药，在一定医学理论和科学设想指导下，通过反复的新药设计、合成和药理和生物筛选，创制新型结构的药物。

天然产物研究

据美国（AnnualReportsofMedicinalChemistry）报道1984~1995年间被FDA批准生产的新药经详细统计，64种新抗菌药中，78%来源于天然产物或其半合成品；31种新抗癌药中（不包括生物制品），61%来源于天然产物、半合成品或以天然产物为模型的全合成品；93种抗感染性疾病的新药中，63%以天然产物为基源。

HPLC的不同馏分经浓缩，用96孔板法进行活性测试，并通过HPLC-MS与天然化合物光谱和活性数据库相结合而筛选，从而节省了时间，提高了效率。这种联用技术有多重意义：（1）可以确证原样本的活性和活性成分；（2）能说明某化合物、某几个化合物或某类化合物能否具有某种生物活性；（3）能得知所研究样品的活性部位，便于以后直接进一步研究。近几年来兴起的LC-NMR、LC-MS、LC-UV等联用技术与活性追踪相结合的方法取得了很大的成功。

新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛选技术的应用，药物作用的靶分子结构明确后，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。按照国际上普通的情况来看，每10000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药，但这些化合物均是经过多种模型和多靶点筛选，因而筛选量非常大。

一般普遍采用用高通量筛选选技术（HTS），特别是这这一方法与组组合化学结合合，更能大大大提高药物筛筛选量。目前超高通量量筛选技术（（UHTS），正逐步取取代HTS。UHTS技术从原来96孔板和386孔板检测改为为1536孔板，筛选速速度提高数倍倍。me-too药物就是在别别人专利药物物基础上，对对化学结构加加以修饰和改改造，研究出出的专利药物物。例如Smithkline根据H2受体拮抗剂理理论，开发成成功西咪替丁丁，于1976年投放市场。。Glaxo的科学家们得得知关于H2受体拮抗剂又又研制成功新新药的可能性性后，他们决决定参与竞争争，终于在1981年推出了他们们稍加改造的的类似物雷尼尼替丁，成为为世界最畅销销的药品，年年销售量达到到30亿美元,之后后，Merk又推出了疗效效更高的法莫莫替丁。又如70年代后期才开开发了卡托普普利，随后推推出了依那普普利，福辛普普利成为第三三代ACE抑制剂的代表表。研究药物制剂剂是创制新药药的一条捷径径。关注制剂在体体内的吸收、、分布、代谢谢和消除以及及生物利用度度等动态过程程，是剂型趋趋向微型化和和定向、定量量、定时或恒恒速释药，达达到药物作用用最佳化，给给药方案精密密化的目的。。目前，药物剂剂型（片剂、、注射剂等））向缓释制剂剂、控释制剂剂、透皮制剂剂等方向发展展。开发一药药多剂型成为为目前的趋势势（一种原料料药平均有10种剂型）。为了减少用药药副作用，增增强疗效，国国内外普遍重重视复方制剂剂的开发。在复方制剂的的研究中，一一般复方治疗疗药由两种原原料药组成，，如伪麻黄碱碱在美国市场场有74种复方制剂。。米索前列醇能能够预防NSAID引起的十二指指肠溃疡。美美国Searl公司开发了米米索前列醇与与二氯酚酸的的复方制剂。。生物转化与代代谢产物的研研究研究药物的生生物转化及代代谢产物，目目的是要发现现新一代的先先导化合物。。生物转化规律律还可指导新新药的结构修修饰从而获得得高效、畅销销的下一代新新药。如硝酸异山梨梨酯（消心痛痛，ISDN），5-单硝酸异山梨梨酯（IS-5-MN）是目前所发发现的性质最最理想的硝酸酸酯类物，它它克服了硝酸酸酯类药物一一直存在的缺缺点，具有足足够理想的活活性，适宜的的T1/2（约5小时）和满意意的生物利用用度（仅100%），有大量临临床观察证明明病人对其顺顺应性良好。。手性药物研究究与开发手性药物的研研究已成为国国际新药研究究的方向之一一，单一对映映体药物世界界市场每年以以20%以上上的速度增长长。要求对消旋体体中的任何一一个异构体都都作为一个新新药来对待甚甚至对已上市市的外消旋体体药物也要补补充研究工作作，完善其研研究资料。分子生物学与与生物技术不不断发展，使使得体内微量量存在的物质质如转移因子子、胸腺素、、胰岛素等活活性物质不断断分离和纯化化。目前不仅很多多生化药物的的结构和功能能被阐述，还还可用诸如大大肠杆菌、酵酵母或动物细细胞作宿主，，大规模生产产这些物质，，为生化药物物开发提供了了基础。分子量为3KD的低分子子肝素与普通通肝素相比，，具有在体内内的半衰期长长和口服易吸吸收等优点。。近年来多肽的的研究进展十十分迅速，许许多研究已报报道了多肽的的免疫调节、、激素调节、、酶抑制、抗抗菌和抗病毒毒的特性。如如降钙素、转转移因子、胰胰岛素等。微生物发酵、、中草药生物物技术的研究究、基因工程程的研究。在找出形成药药用植物的有有效成分的“关键酶”之后，再选择择合适的载体体和受体的适适当部位，在在适当发育时时期予以表达达。如发现天仙子子胺-6-B羟基化酶是合合成莨菪胺的的关键酶，这这种酶的基因因通过Ri质粒可以转移移到富含天仙仙子胺的莨菪菪毛状根中，，莨菪胺的含含量就比对照照者增加了5倍。采用新技术、、新工艺改造造传统工艺复方丹参滴丸丸是从传统复复方丹参片改改造而来的，，即将原方中中丹参脂溶性性提取物改为为水溶性成分分（主要为丹丹参素），将将三七生药粉粉末改为三七七总皂甙提取取物，降低了了冰片的用量量并制备成滴滴丸剂。抗肿瘤药物的的研究新进展展随着人类生活活环境、生活活水平和生活活方式的变化化以及医学的的进步，疾病病谱发生了显显著的变化，，一般性传染染病逐渐被控控制，而恶性性肿瘤则成为为日益常见且且严重威胁人人类生命和生生活质量的主主要疾病之一一。目前在全世界界乃至中国，，癌症已成了了人口死亡的的第二大原因因，据世界卫卫生组织年度度报告，到2001年全球存活的的癌症患者约约有8000余万人，每年年新增癌症患患者约1030万人，且数字字还在逐年增增加。面对如此大的的患病人群和和及高的病死死率，抗肿瘤瘤药物的研发发、生产和市市场状况也日日益受到制药药企业、医药药商业企业、、投资机构和和广大人民的的关注。近几年来，肿肿瘤化疗取得得了相当的进进步，肿瘤患患者生存时间间明显延长，，特别是对白白血病、恶性性淋巴瘤等的的治疗有了突突破，但对危危害人类生命命健康最严重重的、占恶性性肿瘤90%以上的实体瘤瘤的治疗未能能达到满意的的效果。药学家和肿瘤瘤学家越来越越深刻地认识识到：要提高高肿瘤治疗的的疗效，必须须从肿瘤发生生发展的机制制着手，才能能取得新的突突破性进展。。近年来，分子子肿瘤学、分分子药理学的的发展使肿瘤瘤本质正在逐逐步阐明；大大规模快速筛筛选、组合化化学、基因工工程等先进技技术的发明和和应用加速了了药物开发进进程；抗肿瘤瘤药物的研究究与开发已进进入一个崭新新的时代。当今抗肿瘤药药物的发展战战略有以下几几点：以占恶性肿瘤瘤90%以上的实体瘤瘤为主攻对象象从天然产物中中寻找活性成成分针对肿瘤发生生发展的机制制，寻找新的的分子作用(酶、受体、、基因)靶点点大规模快速筛筛选(High-throughputscreening)新技术的导入入和应用：组组合化学、结结构生物学、、计算机辅助助设计、基因因工程、DNA芯片、药物基基因组学(功能基因组学学与药理学结结合)等抗肿瘤药物正正从传统的细细胞毒性药物物，向针对机机制的多环节节作用的新型型抗肿瘤药物物发展。目前国内外关关注的抗肿瘤瘤作用的新靶靶点和相应的的新型抗肿瘤瘤剂或手段有有：以细胞信号转转导分子为靶靶点：包括蛋蛋白酪氨酸激激酶抑制剂、、法尼基转移移酶抑制剂、、MAPK信号转导通路路抑制剂、细细胞周期调控控剂以新生血管为为靶点：新生生血管生成抑抑制剂减少癌细胞脱脱落、粘附和和基底膜降解解：抗转移药药以端粒酶为靶靶点：端粒酶酶抑制剂针对肿瘤细胞胞耐药性：耐耐药逆转剂促进恶性细胞胞向成熟分化化：分化诱导导剂特异性杀伤癌癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗增强放疗和化化疗的疗效：：肿瘤治疗增增敏剂提高或调节机机体免疫功能能：生物反应应调节剂针对癌基因和和抑癌基因：：基因治疗——导入野生型抑抑癌基因、自自杀基因、抗抗耐药基因及及反义寡核苷苷酸、肿瘤基基因工程瘤菌菌新的细胞毒类类抗肿瘤药目前或在相当当一段时期内内，传统细胞胞毒性药物仍仍将是肿瘤药药物治疗的主主体。细胞毒毒性药物的主主要缺陷是对对实体瘤疗效效差，不良反反应大，易产产生耐药性。。细胞毒性药物物的发展战略略是:针对实体瘤，，改进筛选方方法，提高筛筛选效率重视从天然产产物(植物、海洋生生物等)中寻找新的化化学结构针对关键靶点点如拓扑异构构酶(TOPO)、微管系统(microtubulesystem)、胸腺嘧啶脱脱氧核苷酸合合成酶(TS)、DNA聚合酶(DNApolymerase)、DNA引物酶(DNAprimase)等，提高选择择性克服耐药性近10年来，，细胞胞毒性性抗肿肿瘤药药物的的研究究和开开发有有了显显著的的进展展，美美国国国家癌癌症研研究所所（NCI）与制制药公公司和和科研研机构构合作作，现现有一一批前前景良良好的的新化化合物物正在在临床床前和和临床床I期研究究阶段段。下面介介绍一一些已已投入入临床床使用用或临临床II，III期试验验取得得较理理想效效果的的抗肿肿瘤新新药。。拓扑异异构酶酶抑制制剂真核细细胞DNA的拓扑扑结构构由两两类关关键酶酶TOPOⅠ和TOPOⅡ调节，，这两两类酶酶在DNA复制、、转录录、重重组，，以及及在形形成正正确的的染色色体结结构、、染色色体分分离、、浓缩缩中发发挥重重要作作用。。TOPOI抑制剂剂主要要为喜喜树碱碱类化化合物物，近近年发发展了了2个新的的喜树树碱类类药物物，即即拓扑扑特肯肯（topotecan）和依依莲洛洛特肯肯（irinotecan）,临床上上主要要对卵卵巢癌癌、小小细胞胞和非非小细细胞性性肺癌癌、宫宫颈癌癌、结结直肠肠癌、、前列列腺癌癌等疗疗效较较好。。其他TOPOI抑制剂剂还有有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPOI与DNA片断的的共价价结合合及非非共价价复合合物的的三维维晶体体结构构已于于最近近阐明明，新新TOPOI抑制剂剂的寻寻找又又成为为热点点，发发展喜喜树碱碱类药药物的的口服服制剂剂以提提高治治疗指指数也也显得得越来来越重重要。TOPOⅡ抑制剂剂种类类较多多，近近年来来临床床上疗疗效较较好的的有DNA嵌入型型的阿阿霉素素衍生生物去去甲柔柔红霉霉素(idarubicin)、吡喃喃阿霉霉素(pirarubicin)和非DNA嵌入型型的鬼鬼臼毒毒素类类药物物鬼臼臼噻吩吩甙(teniposid,VM-26)等。原有抑抑制剂剂的改改造又又发现现了一一批新新的TOPOⅡ抑制剂剂，如如蒽环环类抗抗生素素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶啶并咔咔唑衍衍生物物S16020-2都进入入了临临床研研究阶阶段。。中国科科学院院上海海药物物研究究所最最近从从药用用植物物红根根草中中提取取到有有效成成分，，经修修饰后后得到到一个个全新新的抗抗肿瘤瘤化合合物沙沙尔威威辛(salvicine)，也是是TOPOⅡ抑制剂剂，体体内外外实验验显示示其对对肺癌癌、胃胃癌等等疗效效明显显，现现已完完成临临床前前研究究工作作。微管蛋蛋白活活性抑抑制剂剂研究表表明，，有大大量的的天然然和合合成化化合物物能干干扰微微管蛋蛋白的的功能能。它它们主主要是是与微微管作作用，，抑制制微管管聚合合，使使纺锤锤体无无法形形成，，从而而使细细胞分分裂停停止在在有丝丝分裂裂中期期；或或是促促进微微管聚聚合、、抑制制微管管解聚聚而抑抑制细细胞分分裂。。微管蛋白白活性抑抑制剂是是最有效效的抗肿肿瘤药物物之一。。紫杉醇类类药物是是近年来来发现的的新作用用机制的的细胞毒毒类抗肿肿瘤药物物，紫杉杉醇及其其衍生物物紫杉特特尔（docetaxel）能促使使微管蛋蛋白迅速速聚集成成微管，，并结合合到微管管上抑制制微管的的解聚，，从而使使细胞有有丝分裂裂中止。。临床上对对卵巢癌癌、乳腺癌癌、非小小细胞性性肺癌、、头颈部部恶性肿肿瘤等有有显著的的疗效。。由于紫杉杉醇的溶溶解度很很差，不不良反应应大和耐耐药性的的产生，，许多研研究机构构正在探探寻新的的紫杉醇醇衍生物物，并开开发缓释释等紫杉杉醇新剂剂型。其他胸腺嘧啶啶脱氧核核苷酸合合成酶(TS)把单磷酸酸脱氧尿尿嘧啶(dUMP)转换成单单磷酸胸胸腺嘧啶啶(TMP)，是DNA合成过程程中的关关键酶之之一。近年来发发展了一一系列新新的TS特异性抑抑制剂，，其中最最著名的的是raltitrexed(Tomudex)。Raltitrexed是水溶性性的TS特异性性抑制剂剂，不影影响RNA合成成等其他他细胞内内生命活活动，因因而不良良反应较较小。临床试验验中单药药或与其其他抗癌癌药（如如5-FU，CPT-11，oxaliplatin）及放射线线治疗联联用，对对头颈部部恶性肿肿瘤、前前列腺癌癌、肺癌癌、结直直肠癌、、胃癌、、软组织织肉瘤、、白血病病等有较较理想的的疗效。。第三代铂铂类抗癌癌药物奥奥沙利铂铂(oxaliplatin)和萘达铂铂(nedaplatin)在临床试试验中取取得了良良好的反反响。一一项国际际多中心心临床III期试验表表明奥沙沙利铂与与5-FU联合应用用，对大大肠癌的的总缓解解率超过过50%。目前，，奥沙利利铂已被被认为是是治疗晚晚期大肠肠癌的一一线药，，与TOPOI和TS抑制剂的的联合化化疗试验验正在美美国、欧欧洲、中中国等地地进行中中。萘达铂的的肾脏毒毒性较小小，临床床II期试验表表明其对对肺癌、、头颈部部恶性肿肿瘤、睾睾丸和女女性生殖殖系统肿肿瘤有明明显的疗疗效。以细胞信信号转导导分子为为靶点的的抗肿瘤瘤药物细胞的活活性受外外部信号号控制，，外部信信号转导导到细胞胞内部引引起细胞胞内的一一系列反反应，这这一过程程称为信信号转导导。信号转导导包括多多种细胞胞内途径径，最经经典的为为丝裂原原活化的的蛋白激激酶(MAPK)信号转导导通路，，在肿瘤瘤生长、、转移过过程中起起重要作作用的一一些生长长因子及及其受体体都是通通过MAPK信号转导导通路起起作用的的。细胞信号号转导异异常，导导致恶性性肿瘤快快速增殖殖、无限限生长。。针对MAPK信号转导导通路的的各个环环节研究究MAPK通路特异异性抑制制剂，从从理论上上讲可以以从根本上防防治恶性性肿瘤。。现介绍2类研究最最活跃、、进展较较快的细细胞信号号转导过过程中关关键酶的的抑制剂剂。蛋白酪氨氨酸激酶酶（PTK）抑制剂剂PTK是一组酶酶系，能能催化ATP上的磷酸酸基转移移到许多多重要的的蛋白质质的酪氨氨酸残基基上，使使其残基基磷酸化化，从而而激活各各种底物物酶，通通过一系系列反应应影响细细胞的生生长、增增殖和分分化。真核细胞胞的生长长因子如如EGF，PDGF，胰岛素素的受体体和许多多癌基因因的表达达产物都都具有PTK活性。多数肿瘤瘤细胞PTK活性异常常升高，，因此PTK是一个非非常重要要和有价价值的抗抗肿瘤靶靶点。目前PTK抑制剂主主要有黄黄酮类、、肉桂酰酰胺类、、苯乙烯烯类、芪芪和苯胺胺类、二二底物型型抑制剂剂、吡哆哆嘧啶类类、吡哆哆并喹唑唑啉和联联硒双吲吲哚类等等。来源于天天然产物物的有三三羟异黄黄酮，erbstatin，lavendustinA，herbimycinA等；其中中，erb-statin是PTK的双底物物竞争性性抑剂,herbimycinA则是一种种不可逆逆的共价价抑制剂剂；这种种奇特的的作用方方式将为为发展新新型PTK抑制剂提提供思路路。合成的PTK抑制剂有有tyrphostin,它是基于于erb-statin和酪氨酸酸的结构构设计的的，随后后又发展展了多种种结构各各异的抑抑制剂。。迄今为止止，已证证明许多多PTK抑制剂有有抗癌活活性，部部分可诱诱导白血血病细胞胞分化；；PTK抑制剂与与其他抗抗癌药物物合用治治疗癌症症也取得得了一些些可喜的的成果。。小分子肽肽类受体体酪氨酸酸激酶(RTK)抑制剂的的研究已已取得显显著的进进展，如如具有RTK活性的表表皮生长长因子(EGF)受体小分分子肽类类抑制剂剂PD158780,PD169540,CL387785,ZD1839,CP-358744,CGP59326,CGP59326-A等在体内内外试验验中显示示出很强强的抗肿肿瘤活性性，已准准备进入入临床试试验。具有RTK活性的血血小板源源性生长长因子(PDGF)受体小分分子肽类类抑制剂剂PD-166285可明显延延长荷瘤瘤裸鼠的的生存时时间。SU-101已进入III期临床试试验，且且因其能能增加细细胞毒类类抗肿瘤瘤药物BCNU的作用，，正在准准备将两两药合用用进行II期临床试试验。法尼基转转移酶（（FTase）抑制剂剂Ras癌变基因因的表达达产物Ras蛋白存在在于多数数肿瘤之之中，Ras蛋白是一一种三磷磷酸鸟苷苷(GTP)的结合蛋蛋白，调调控细胞胞的有丝丝分裂。。Ras蛋白在细细胞的增增殖和恶恶性转化化方面起起重要作作用，其其最终须须与胞浆浆膜结合合才能发发挥生物物学效应应，从胞胞浆到胞胞膜需要要Ras蛋白的翻翻译后修修饰，即即从半胱胱氨酸残残基法尼尼基化开开始，法法尼基化化后，3个C末端的氨氨基酸残残基被蛋蛋白酶水水解；法法尼基基基团的结结合使分分子容易易插入到到胞膜中中，这是是Ras成熟必须须的第一一步。FTase是近年来来发现的的与Ras蛋白异戊戊二烯化化修饰密密切相关关的一种种必需酶酶，抑制制FTase活性，阻止Ras蛋白的法尼基基化，可以有有效地抑制肿肿瘤细胞的增增殖。正在进行临床床前和临床研研究的FTase抑制剂(FTIs)可分为：法尼基二磷酸酸（FPP）竞争性FTase抑制剂（FPP-competitiveFTIs）:FPP是FTase作用底物之一一，被FTase的α亚基所识别，，法尼基转移移到受体肽上上需与Mg2+配位；这一机机制为设计FTIs提供了思路。。这类FTIs如ManumycinA，L-704272，BMS-186511，J-104871等正在进行临临床前研究。。CAAX-competitiveFTIs：FTase催化的法尼基基反应是在C端具有CAAX序(其中C为半胱氨酸，，A常为脂肪类氨氨基酸，X常为甲硫氨酸酸、丝氨酸、、丙氨酸或谷谷氨酸)的Ras蛋白，如K-RasB，K-RasA，N-Ras，H-Ras等。基于所需CAAX的结构特征与与酶构象上的的适应性，现现已设计并合合成了具有FTase识别与结合的的Ras蛋白C端CAAX序四肽结构特特征的肽模拟拟物，如L-739749，L-739550，L-744832，L-745631，FTI-276，FTI-277，Sch-44342，Sch-54329，Sch-66336，Sch-59228等，抑制有H-Ras，K-Ras和N-Ras突变的恶性肿肿瘤，其中Sch-66336已进入I期临床研究。肿瘤新生血管管生成(TA)抑制剂原发肿瘤的生生长和转移是是依赖于新生生血管生成(angiogenesis)的。肿瘤既可可通过肿瘤血血管从宿主获获取营养和氧氧气，又可通通过肿瘤血管管源源不断地地向宿主输送送转移细胞，，并在机体的的其他部位继继续生长和诱诱导血管形成成，导致肿瘤瘤转移。肿瘤的血管系系统已成为一一个崭新的、、有希望的抗抗肿瘤治疗靶靶点。人们正正致力于开发发和研究能破破坏或抑制血血管生成,有效地阻止肿肿瘤的生长和和转移的药物物,这类药物称为为TA抑制剂，是当当今新型抗肿肿瘤药物研究究最活跃的领领域之一。TA抑制剂治疗具具有许多优势势：肿瘤发生时，，血管形成已已被启动，故故具有良好的的特异性血管内皮细胞胞暴露于血流流中，药物能能直接发挥作作用，故剂量量小、疗效高高、不良反应应小内皮细胞基因因表达相对稳稳定，不易产产生耐药性近年来，我国国的科研工作作者也开始进进行TA抑制剂的寻找找和研究工作作，取得了一一些进展。如中国科学院院上海药物研研究所发现来来源于植物的的天然化合物物PAA和PAB具有对抗血管管形成作用，，这些化合物物具有较强的的抗肿瘤活性性。21世纪初，TA抑制剂将在临临床上正式应应用；我国也也正在急起直直追，争取具具有自主知识识产权的TA抑制剂早日进进入开发阶段段。肿瘤耐药逆转转剂(RRA)临床化疗失败败的重要原因因是肿瘤细胞胞对化疗药物物产生耐药性性，大多数肿肿瘤患者的死死因与耐药直直接或间接相相关。因此，寻找耐耐药逆转剂是是抗肿瘤药物物研究的重要要策略之一。。肿瘤耐药多为为多药耐药（（MDR），也有单药药耐药，产生生的可能原因因是药物代谢谢障碍、DNA修复机制障碍碍、DNA多聚酶活性改改变等。另外外，耐药是凋凋亡抑制的表表现。一些与凋亡抑抑制相关的癌癌基因（如bcl-2,bcr/abl,NF-κB等）的表达产产物可阻断或或阻碍多种因因素（如化疗疗药物、辐射射、激素等））诱导的肿瘤瘤细胞凋转战战略为：以pgp及上述耐药相相关蛋白为作作用靶点，筛筛选、设计合合成耐药相关关蛋白逆转剂剂；寻找对耐耐药肿瘤有效效的凋亡诱导导剂。目前正在研究究中的作用于于pgp的逆转剂有：：钙拮抗剂,主要有verapamil及其衍生物等等，在mdr1翻译水平抑制制pgp合成及其活性性，部分药物物已在临床使使用钙调蛋白拮抗抗剂，包括chlorpromazine等吩噻嗪类衍衍生物，已进进入临床试验验环孢菌素类，，环孢菌素A及其结构类似似剂PSC833，SDZ280-466等，阻断P-glycoprotein,能改变抗癌药药物的药代动动力学，已显显示出良好的的临床应用前前景喹啉类，quinidine等已进入临床床试验，疗效效不理想抗雌激素类化化合物，其中中tamoxifen研究较深入，，tamoxifen与verapamil合用疗效更好好以上药物大多多不良反应较较大，疗效报报道不一。其他耐药逆转转剂有：反义核酸与核核酶：针对mdr1的反义核酸或或核酶，破坏坏肿瘤细胞pgpmRNA的表达;临床应用需要要合适的转移移载体细胞因子TNF-αGSH耗竭剂剂VitaminK3,BSO(丁硫氨酸亚亚砜胺)蛋白药物交联联剂理想的MDR逆转剂应具备备以下条件：：安全，对正常常组织毒性小小在体内及肿瘤瘤细胞能达到到体外有效浓浓度本身具有一定定的抗肿瘤活活性稳定、体内半半衰期较长其代谢物也有有效反义药物反义寡核苷酸酸(AS-ODN)具有特异性抑抑制基因表达达的能力。随着快速基因因克隆、测序序技术及快速速自动DNA化学合成技术术的出现，AS-ODN的研究已进入入蓬勃发展时时期。针对肿瘤的反反义药物的研研究较早，迄迄今为止已有有十几种AS-ODN试用于临床。。选择的反义靶靶点主要包括括：癌基因类：c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-Ras,c-jun,c-fos,cdc-2和c-mos等宿主基因类：：多药耐药基基因、周期素素(cyclin)、前胸腺素、、T细胞受体、表表皮生长因子子受体、蛋白白激酶C等细胞因子类：：IL-2,IL-1α,IL-1ββ等病毒类：人T淋巴细胞病毒毒、Rous肉瘤病毒等抑癌基因类：：p53等AS-ODN作为一种治疗疗药物用于抗抗肿瘤治疗，，是目前最有有可能应用于于临床的基因因疗法，但尚尚有许多问题题亟待解决并并进行充分评评价，如：提高AS-ODN在体内内和细胞内的的稳定性增强AS-ODN导入靶靶细胞的能力力和效率作为药物必须须合成足够量量，并要降低低成本研究AS-ODN体内代谢专一一性分布情况况AS-ODN的专一性效能能和非专一性性作用的意义义AS-ODN的作用机制AS-ODN及其代谢物的的安全性、不不良反应，尤尤其是长期毒毒性AS-ODN作为药物在管管理中的特殊殊问题基因治疗自本世纪90年代初开始，，生物治疗已已发展到基因因治疗阶段。。针对肿瘤进进行基因治疗疗，为抗肿瘤瘤治疗开辟了了广阔的前景景。主要方法包括括：细胞因子基因因疗法：通过过体外/体内法转导细细胞因子基因因，调节免疫疫反应药物敏感基因因疗法：即自自杀基因疗法法多药耐药基因因疗法：将多多药耐药基因因转到骨髓造造血干细胞，，结合大剂量量化疗抗肿瘤瘤基因置换或补补充：置换突突变的癌基因因或补充缺失失的抑癌基因因反义核苷酸技技术：用于抑抑制癌基因的的表达肿瘤基因工程程瘤苗：即利利用基因重组组技术，将目目的基因导入入受体细胞而而制备的瘤苗苗；可用于肿肿瘤术后的转转移、复发及及术中无法清清除的残留灶灶的治疗目前研究得最最深入最广泛泛的是P53基因治疗，一一项I期临床试验表表明局部注射射携带P53基因的腺病毒毒，可导致一一部分肺癌和和头颈部肿瘤瘤消退。这个个试验结果令令人鼓舞，但但基因治疗仍仍须与传统的的抗肿瘤药物物一起应用，，两者可能有有协同作用。。端粒酶抑制剂剂端粒酶(telomerease)是一种RNA依赖的DNA聚合酶，能以以本身RNA为模板，在染染色体末端合合成六聚脱氧氧核苷酸TTAGGG的重复序列，，以补偿细胞胞分裂时的染染色体末端缩缩短，解决“末端复制问题题”。端粒酶存在在于绝大部分分正常人体细细胞，但在肿肿瘤细胞中广广泛表达，提提示它可能为为恶性肿瘤细细胞无限增殖殖所必需。抑制端粒酶的的活力，将有有可能阻止肿肿瘤细胞恶性性增殖；因此此，端粒酶抑抑制剂有望成成为一种高效效低毒的新型型抗肿瘤药。。端粒酶抑制剂剂研究策略：：针对端粒酶RNA组分hTR或催化亚基hTERT的mRNA设计反义核苷苷酸用小分子化合合物抑制hTERT的活性中心破坏底物-端粒的结构，，如破坏端粒粒的鸟嘌呤四四聚体针对其他一些些未知相关蛋蛋白干扰酶和和底物的结合合利用端粒酶间间接抑制剂调调控端粒酶的的活力，如蛋蛋白激酶C抑制剂、肿瘤瘤细胞诱导分分化剂等端粒酶抑制剂剂的有关研究究显示出了良良好的发展趋趋势，但是我我们应注意到到,首先，虽然大大部分肿瘤细细胞的端粒比比较短(＜4kb)，端粒合成和和丢失的平衡衡一旦破坏，，细胞较快地地趋向死亡，，但也有一部部分肿瘤细胞胞其端粒较长长(＞10kb)，而细胞有丝丝分裂中端粒粒的缩短是一一个缓慢的过过程；其次，非端粒粒酶依赖性端端粒维持途径径ALT(alternativelengtheningoftelomeres)机制的存在，，在部分永生生化细胞中没没有检测到端端粒酶活力，，这样临床上上端粒酶的抑抑制能否导致致肿瘤细胞的的死亡有待于于事实的进一一步证实。另外，正常人人类生殖细胞胞、造血祖细细胞、基底干干细胞等具再再生能力的细细胞中，均检检测到不同水水平的端粒酶酶活性，端粒粒酶抑制剂对对这些组织可可能造成的后后果还不太清清楚。当前对端粒动动力学及端粒粒酶的作用、、调控机制认认识尚不深入入，所以，要要将端粒酶抑抑制剂最终应应用于治疗恶恶性肿瘤尚需需更深入的研研究和探索。。讨论人类经过几十十年来的不懈懈努力，