手性与手性药物

手性与手性药物化学所公众开放日化学改善生存环境中国科学院化学研究所分子识别与选择性合成室2005年9月17日范青华手性是自然界的基本属性宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。LouisPasteur法国化学家巴斯顿手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。

手是手性的—右手与左手成镜像。手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。手性从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性显身影。太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则。2000年8月发生于大西洋的阿尔贝托飓风，其螺旋具有手性特征。在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的，但也有少部分是往左缠绕的，如香忍冬。左手性紫藤右手性多花紫藤长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋2002年6月13日，英国《自然》周刊发表加拿大科学家杰森（L.Jesson）和巴雷特（S.Barrett）研究某植物花柱手性的论文，指出两个等位基因中的一个控制花柱的左右，其中向右是显性的。在平面面上，，直线线运动动和旋旋转运运动相相结合合就产产生螺旋线线，而在在空间间就产产生螺螺旋面面。螺旋线线和螺螺旋面面不存在在双侧侧对称称，它它们旋旋转的的方向向不是是往左左就是是向右右。在贝类中较普普遍的的方向向是往往右旋转转，但也也有些些种类类的贝贝壳，，如大大西洋洋海边边熠熠熠发光光的海海螺一一般是是往左左旋转转。有机分分子中中的碳碳原子子如果果连有有四个个不同同的原原子（（或基基团）），由由于具具有不不同的的空间间排列列形式式，存存在一一对立立体异异构体体，称称为镜镜像异异构体体。就就象左左手和和右右手一一样，，看起起来相相似，，但不不能重重叠，，称为为有机分分子的的手性性。(-)-乳乳酸(R)(+)-乳乳酸(S)有机手手性分分子有机分分子手手征性性的发发现1848年年，法法国化化学家家巴斯斯顿（L.Pasteur,1822～～1895）发发现酒酒石酸酸两种种不同同的存存在形形式：：左旋酒石酸酸右旋酒石酸酸图：巴巴斯顿顿把酒酒石酸酸晶体体分开成两两个镜镜像异异构体体手性与与生命命现象象：氨基酸酸、糖糖、蛋蛋白质质、DNA都是是手性性的；；手性与与人类类健康康：“反应应停””事件件与FDA手性性药物物指导导原则则，药药物中中近50%具有有手性性，开开发中中的有有2/3以以上是是手性性的；；手性与与环境境：手性技技术与与手性性产品品符合合绿色色化学学原则则；手性与与材料料和信信息科科学：：手性液液晶显显示、、手性性传感感、手手性分分离等等；手性技技术与与国民民经济济：巨大的的手性性药物物和手手性化化学品品市场场，2003年年>1600亿亿美元元，预预计2010>2000亿美美元。。国内内手性性化学学品、、手性性药物物及原原料药药销售售额估估计在在200亿亿，仅仅占医医药工工业销销售额额2751亿的的10%左左右。。手性技技术壁壁垒：：手性药药物安安全规规则与与加入入WTO后后手性性技术术的知知识产产权问问题。。手性(Chirality)的重重要性性DNA在生命命的产产生、、演变变、进进化这这样漫漫长的的过程程中，，自然然界造造就了了许多多分子子，手手性分分子占占去了了很大大的比比例。。构成成蛋白白质的的氨基酸酸都是L型型氨基酸酸，多糖和核酸酸的单糖是D型型糖。人人们甚甚至发发现，，1969年坠坠落在在澳大大利亚亚默奇奇森的的陨石石中的的氨基基酸也也主要要是L型型的。。生物分分子手手性同同一性性有人将将上述述现象象归之之于对对称性性自发发破缺缺，并并比喻喻为萨拉姆姆(AbdusSalam,1979年年诺贝贝尔物物理奖奖获得得者)设设宴请请客。。吃饭饭前，，服务务员将将餐具具布置置于圆圆桌，，各碟碟子间间和相相邻碟碟子间间的筷筷子都都严格格等距距离。。入席席时客客人坐坐在碟碟子后后，距距两边边筷子子等距距。假假定所所有客客人无无偏爱爱某只只手拿拿筷子子的习习惯，，因此此未开开桌前前该圆圆桌体体系是是左右右对称称的。。突然然某人人先拿拿起左左(或或右)边筷筷子，，结果果左右右对称称性打打破了了。这这一过过程迅迅速影影响全全桌，，最后后人人人都拿拿左(或右右)边边筷子子，结结果左左右对对称性性打破破了。。自发对对称性性破缺缺具有随随机性性，无无法解解释地地球上上各个个蛋白白质和和核酸酸都具具有同同一手手性的的事实实。看看来必必须存存在一一种不不对称称驱动动力，，才有有可能能解决决这一一难题题。手性的的起源源：萨萨拉姆姆规则则在农药使用上上，手性农药药的使用可以以达到减少剂剂量，提高药药效的作用；；并且减少不不良和无效对对映体的可能能造成的环境境污染。如除除草剂Metolachlor以消消旋体的形式式问世以来，，每年以2万万多吨的产量量投放市场，，1997年年后以手性的的替代消旋体体，使用量减少了了40％，这这相当于每年年少向环境中中排放8千多多吨化学物质质。手性与环境：：手性技术与手手性产品符合合绿色化学原原则反应停:五五十年恩怨(R)-thalidomide(S)-thalidomide手性与人类健健康:“反应停”悲剧沙利度胺的S-异构体可可导致严重的的致畸性1957年～～1962年年，造成数万万名婴儿严重重畸形。进一步研究表表明，其致畸畸作用是由沙沙利度胺其中中的一个异构构体（S-异构体）引起的，而而R-构型即使大大剂量使用，，也不会引起起致畸作用。。图：沙利度胺胺的另一个对对映体可导致严重的的致畸性。虽然产生这种种手性的确切切机理、起源源和过程仍是是科学上的未未解之谜，但但有一点是明明确的：这些些分子的作用用以至于生命命过程均与手手性有关。对映体的不同同生理性质是是由于它们的的分子的立体体结构在生物物体内引起不不同的分子识识别造成的这这个现象称为为“手性识别”。这种识别别可比喻为手手与手套的关关系，右手能能套进右手套套，而左手就就套不进右手手套。手套与左右手手的相互关系系手性识别“苦”“甜”严格地来说，手性药物是指药物的分分子结构中存存在手性因素素而言。但通常，手性药物是是指由具有药药理活性的手手性化合物组组成的药物，，其中只含有有效对映体或或者以含有效效的对映体为为主。手性药物手性与手性药药物化合物的的活性关系一对对映体中中的两个化合合物都有等同同的或近乎等等同的定性和和定量的药理理活性；只有一种对映映体具有所要要求的药理活活性，而另一一种对映体则则没有显著的的药理作用；；各种对映体具具有定量上不不同的活性;两种对映体具具有定量上等等同，但定性性上不同的活活性。在许多情况下下，化合物的的一对对映体体在生物体内内的药理活性性、代谢过程程、代谢速率率及毒性等存存在显著的差差异。这就可可能存在四种种不同的情况况：♧世界手性性药物销售以以每年15%以上的速度度增长手性技术与国国民经济：巨大的手性药药物市场获得手性化合合物的不同途途径拆分和或或手性池前手性化合物天然手性化合物消旋化合物催化不对称合合成2001年度度诺贝尔化学学奖授予了美美国化学家诺尔斯(W.S.knowles)、、日本化学家家野依良治(R.Noyori)和美国化学学家夏普雷斯(K.B.Sharpless)，以表彰彰他们在手性性催化氢化反反应和手性催催化氧化反应应研究方面做做出的卓越贡贡献。瑞典皇皇家科学院指指出：“这三三位科学家的的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了了极大的影响响，并已在许许多药物和其其他生理活性性化合物的商商业合成上得得到了广泛的的应用。”这这三位科学家家获奖的意义义还在于：他他们的发明帮帮助人们在认认识和改造世世界中建立了了信心，提供供了一种有力力的工具，即即可以通过手手性催化反应应得到“手性性”产物。孟山都公司的的L-多巴生生产工艺第一例工业化化成功的催化化不对称反应应（1970’S）治疗帕金森病病(S)-Metolachlor(Novatis,1996)不对称合成最最大的工业化化例子（>10,000吨/年））materialamountMEA-imine10,000Kg[Ir(COD)Cl2]234gLigand68gNaI92gH2SO4250gH.U.Blaser,ASC2002,344,17除草剂不对称催化在在精细化工品品生产中的应应用Productionprocesses:Pharma(generics,NCE)7Agro2Flavors&fragrances2Intermediates(PH,other)2Chiralbuildingblocks2H.U.Blaser,F.Spindler,M.Studer,AppliedCatalysis:AGeneral221(2001)119.成功工业化的的不对称催化化反应体系屈屈指可数！手性金属配配合物催化化不对称反反应示意图图九寨风光水相不对称称催化反应应生物催化反反应酶催化树状分子酶酶Dendrizyme外层区内层区核心在推动人类类文明和社社会进步方方面，化学学在历史上上功不可没没，在今后后仍将起作作不可替代代的作用。。美国化学学会组织了了美国著名名化学家组组成的专家家组，探讨讨了未来25年化学学新进展，，于1998年发表表了题为““化学的黄黄金时代””的文章，，该文指出出“未来的25年将成成为化学的的黄金时代代，在这个个时代，化化学家揭示示出更多的的生物学秘秘