阻滞剂与慢性收缩性心衰课件

一、探索1962—1966年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用1966—1973年，提出应关注心肌能量负荷一、探索两种不同的观点：通过血流动力学途径，即用正性肌力药带来短时症状的改善，但对长期预后没有改善;通过代谢途径，即用β阻滞剂改善心肌能量负荷，虽然这可使心力衰竭症状短期内恶化，但长期预后明显改善。当时多数人支持第一种观点两种不同的观点：阻滞剂与慢性收缩性心衰课件阻滞剂与慢性收缩性心衰课件阻滞剂与慢性收缩性心衰课件March1973NYHAIVMarch1974NYHAII男58y

应用β阻滞剂的第一个扩张型心肌病WaagsteinFBrHeartJ1975;32:1022March1973NYHAIVMarch1974N1975年开始发表关于β阻滞剂治疗慢性心衰的文章1979年又在Lancet《柳叶刀》上发表的一篇论著，首次报道了一个小样本的对照研究，证实了β阻滞剂对生存率的改善作用：常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；β阻滞剂治疗组24例：常规基础上+β阻滞剂；结果：3年后常规治疗组全部死亡，而β阻滞剂治疗组25%患者生存。1975年开始发表关于β阻滞剂治疗慢性心衰的文章二、里程碑研究MDC研究：β阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机、双盲、安慰剂对照的研究（美托洛尔）UScarvidilol研究：首个采用的β阻滞剂治疗CHF的多中心临床试验（卡维地洛）二、里程碑研究MDC研究：β阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机3个超过2000人的大规模双盲、安慰剂对照的

多中心临床试验CIBIS-Ⅱ研究：心功能不全比索洛尔研究（Lancet1999）MERIT-HF研究：美托洛尔控释/缓释剂型应用于心衰的随机干预试研究（Lancet1999）CORPERNICUS（哥白尼）研究：卡维地洛对重度慢性心力衰竭患者生存率的影响（NEnglJ

Med2001）3个超过2000人的大规模双盲、安慰剂对照的

多中心临床试验受体阻滞剂治疗心衰的主要试验患者

(n)随访年限

(年)NYHA

分级LVEF

(%)MDC3831II–III

40USCarvedilolTrials10947.5II–III

35CIBIS-II26471.3II–III

35MERIT-HF39911II–III

40COPERNICUS228910.5IV

25受体阻滞剂治疗心衰的主要试验患者

(n)随访年限

(USCarvedilolStudy(美国卡维地洛研究)卡维地洛n=696安慰剂n=398存活天050100150200250300350400危险度下降=65%p<0.001Packeretal(1996)USCarvedilolStudy(美国卡维地洛研究)卡CIBIS-II(心功能不全比索洛尔研究)双盲,安慰剂对照,随机死亡率研究20个欧洲国家274个研究中心，2,647例患者在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂+ACEI)研究时间:1995.11.—1998.3.提前终止时间:March05,1998平均随访时间:1.30.5yearsCIBIS-II(心功能不全比索洛尔研究)双盲,安慰剂对CIBIS-II主要入选标准各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者NYHA心功能IIIorIV级ACEI和利尿剂治疗病情稳定的患者年龄18–80岁LVEF≤35%CIBIS-II主要入选标准各种病因引起的非卧床的稳定慢性试验概况试验概况常用剂量时不阻滞β2受体TNF-α拮抗剂,内皮素拮抗剂其中80%为β1受体，β2受体接近20%，还有极少量的α1受体；COPERNICUS（哥白尼）研究CardiovascularDrugsandTherapv16457-4702002Riskreduction在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率比索洛尔美托洛尔2007;35(12）:1076-95提前终止时间:March05,1998什么样的β受体阻滞剂是我们需要的？Carvediloln=975TheCAPRICORNInvestigators.患者：1959例（975人服用卡维地洛,984人服用安慰剂）CIBIS-II心功能不全比索洛尔研究设计7.5010.005.003.752.501.25W1W2W3W4W5W6W7W8W9W10W11W12W13W14W15W16Week比索洛尔剂量(mg)无导入期根据患者耐受性调整剂量常用剂量时不阻滞β2受体CIBIS-II心功能不全比索洛尔CIBIS-II:心功能不全比索洛尔研究存活率CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:9–131.00.80.600200400600800Timeafterinclusion(days)Bisoprolol:156deaths(n=1327)Placebo:228deaths(n=1320)logranktest,p<0.0001降低全因死亡率34%(p<0.0001)存活CIBIS-II:心功能不全比索洛尔研究存活率CIBISICIBISII：主要研究结果比索洛尔治疗组显著降低:

全因死亡率by34%(p<0.0001)猝死by44%(p<0.0011)所有原因住院率by20%(p<0.0006)因心衰加重的住院率

by36%(p<0.0001)CIBISII：主要研究结果比索洛尔治疗组显著降低:P主要终点全因死亡次要终点所有原因住院心血管性死亡两者联合终点探索分析猝死

心衰加重住院17

391235

61812

33929

4120.66(0.54–0.81)

0.80(0.71–0.91)0.71(0.56–0.90)0.79(0.69–0.90)

0.56(0.39–0.80)0.64(0.53–0.79)<0.0001

0.00060.00490.0004

0.00110.0001安慰剂(n=1320)(%)比索洛尔(n=1327)(%)危险比(95%CI)P主要终点全因死亡次要终点所有原因住院心血管性死亡两MERIT-HF:β阻滞剂提高心衰患者生存率MERIT-HF:β阻滞剂提高心衰患者生存率卡维地洛安慰剂Packeretal(2001)月003691215182110090806070危险度下降=35%存活p=0.00013COPERNICUS（哥白尼）研究降低重度心衰(NYHAIII~IV)患者死亡危险卡维地洛安慰剂Packeretal(2001)月00COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率10080604020390621（月）181512卡维地洛Placebo39%(P=0.009)%生存观察时间NEnglJMed2001;344:1651-8高危亚组(安慰剂组年死亡为28.5%)COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率10080604NEnglJMed2001;344:1651-8COPERNICUS研究结果危险度下降P值全因死亡率35%<0.0001死亡或任何原因的住院24%<0.001死亡或心血管原因的住院率27%<0.0001死亡或因心衰的住院率31%<0.0001NEnglJMed2001;344:1651-8CCIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS彻底改变了对β阻滞剂的观念CIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS彻底改三、不可取代的降低猝死的作用心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%。而β受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%～44%，这是其他药物所未有的，也正是β受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取代的有力证据。三、不可取代的降低猝死的作用心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；随机，开放，平行对照临床研究在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利而中度β1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%β1受体的同时，对β2受体的阻滞为25%；研究时间:1995.患者年龄太大不宜应用β受体阻滞剂延缓、逆转心肌重构：明显提高左心室射血分数(LVEF)，减少左室容积。Lancet1993 MERIT-HFStudyGroup.研究时间:1995.所有原因住院率by20%(p<0.——β受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础提前终止时间:March05,1998改善心室形状（椭圆化）。CIBIS-II主要入选标准症状改善很慢，通常需要3－6个月或更长一段时间TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999死亡数n=232(1个病例无法确定死因)MERIT-HF试验结果：死亡情况心衰心脏性猝死心脏性猝死心衰26%心脏性猝死33%NYHAIINYHAIIINYHAIV心衰56%其它24%其它15%其它11%64%12%59%死亡数n=103死亡数n=27常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；TheMERIT-HFCAPRICORN(摩羯星)研究目的：急性心梗后伴左心室功能障碍者应用卡维地洛对发病率和死亡率的影响设计：随机，双盲，安慰剂对照患者：1959例（975人服用卡维地洛,984人服用安慰剂）随访：平均1.3年CAPRICORN(摩羯星)研究目的：急性心梗后伴左心室功能CAPRICORN：全因死亡率TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.00.511.52YearsProportionEvent-free23%(2%,40%)P=0.031RiskReduction0.501.000.900.700.600.80Mortalityrates:Placebo15%;Carvedilol12%.Carvediloln=975Placebon=984存活CAPRICORN：全因死亡率TheCAPRICORNICAPRICORN：心血管死亡率TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.25%P=0.024Riskreduction(4%,42%)ProportionEvent-free00.51.01.52.0Carvediloln=975Placebon=98401.000.900.700.600.80YearsCardiovascularmortalityrates:Placebo14%;Carvedilol11%CAPRICORN：心血管死亡率TheCAPRICORNCAPRICORN研究其它结果治疗益处p-值猝死率26%0.098心血管原因死亡率30%0.002非致命性再梗率41%<0.014CAPRICORN研究其它结果治疗益处p-值猝死率26%0心衰患者-受体阻滞剂试验对死亡率的影响-受体阻滞剂更差更好1.00.50.75总计0.91CIBISII研究MERIT研究BEST研究0.670.680.640.74过去的研究哥白尼研究0.65Resolvd研究荟萃分析包括15,202名患者2,243名死亡心衰患者-受体阻滞剂试验对死亡率的影响-受体阻滞剂更差更β受体阻滞剂的独特之处β受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂AT1

受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂洋地黄利尿剂抗凝剂血管扩张剂抗心律失常药正性肌力药物钙离子拮抗剂他汀类药物阿司匹林TNF-α拮抗剂,内皮素拮抗剂AVP拮抗剂…缓解症状

延缓进展

预防心源性猝死●●

●

●●

●●

●●

●●●●●●●???β受体阻滞剂的独特之处缓解症状延缓进展预防心源四、阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的机制慢性收缩性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构，而心肌重构是心衰发生发展的主要病理生理机制。——β受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础四、阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的机制慢性收缩性心衰时肾上腺素人心脏的肾上腺素能受体主要是：β1、β2

和α1；其中80%为β1受体，β2受体接近20%，还有极少量的α1受体；衰竭心脏，由于β1受体选择性下调，β2受体占35～40%，α1受体上调，使衰竭心脏β1:β2:α1受体之比约为2:1:1人心脏的肾上腺素能受体主要是：β1、β2和α1；心衰患者交感神经系统激活心脏损伤交感神经激活疾病进展比索洛尔美托洛尔布新洛尔卡维地洛2受体1受体1受体奈必洛尔心衰患者交感神经系统激活心脏损伤交感神经激活疾病进展比索洛尔PNE600–900pg/ml气短和乏力，运动耐量下降（Lancet1999）三、不可取代的降低猝死的作用当时多数人支持第一种观点磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更合适，因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。心衰患者-受体阻滞剂试验对死亡率的影响2004;25:1300-9.高危亚组(安慰剂组年死亡为28.在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂+ACEI)NYHA心功能IIIorIV级提前终止时间:March05,1998TheCAPRICORNInvestigators.慢性心力衰竭诊断治疗指南.而中度β1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%β1受体的同时，对β2受体的阻滞为25%；累计病死率(%)018304260月10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001生存率与去甲基肾上腺素PNE600–900pg/ml累计病死率(%)0183心率变化与心衰死亡率关系Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,1:64～69心率的变化(bpm)死亡率的变化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOLVDUSCARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ**GESICAVHeFT(Prazosin)心率变化与心衰死亡率关系Kjekshus&Gullest机制上调β-受体信号传导通路：反馈调节使心肌表面β-受体密度。而且β-受体上调后的心肌对儿茶酚胺的敏感性随之增强，心肌的收缩力增强，防治儿茶酚胺介导的心脏毒性，使心肌免于直接损害，还可使耦联的β1、β2受体恢复耦联。机制上调β-受体信号传导通路：反馈调节使心肌表面β-延缓、逆转心肌重构：明显提高左心室射血分数(LVEF)，减少左室容积。显著降低左室重量。改善心室形状（椭圆化）。延缓、逆转心肌重构：明显提高左心室射血分数(LVEF)，减少改善心肌细胞的收缩功能：长期（2～3个月）应用β-受体阻滞剂通过增加高能磷酸盐的生成。使细胞对钙离子的调节能力恢复正常。增加细胞有收缩功能的成分等作用改善心肌细胞收缩功能，从而使Frank-Starling曲线向左上移位。改善心肌细胞的收缩功能：长期（2～3个月）应用β-受体阻滞剂改善心肌舒张功能：逆转儿茶酚胺所致的左心室顺应性下降，使心室的容量-压力曲线下移，并减慢心率，减少能量消耗，延长舒张充盈期，延长冠状动脉舒张期灌注时间，从而增加心肌的有效血流量，改善心肌舒张期舒张充盈和顺应性。改善心肌舒张功能：逆转儿茶酚胺所致的左心室顺应性下降，使心室抗心律失常：β-受体阻滞剂可显著降低CHF的猝死发生率。心源性猝死多发于清晨，这也与儿茶酚胺清晨分泌高峰有关。因而β-受体阻滞剂防止猝死的作用是其他心血管药物无可比拟的，β-受体阻滞剂是惟一能通过减少心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物。抗心律失常：β-受体阻滞剂可显著降低CHF的猝死发生率。心源抗缺血作用：冠心病心力衰竭患者，β-受体阻滞剂有明确的抗心肌缺血作用及预防心肌梗死患者再梗死的作用，益处与β-受体阻滞剂能减慢心率，减低心肌耗氧量，缓解由于交感神经系统功能亢进引起的冠脉痉挛等作用有关，从而改善了心肌缺血缺氧。抗缺血作用：冠心病心力衰竭患者，β-受体阻滞剂有明确的抗心其他作用：减少心肌氧耗量和代谢；纠正异常的细胞内钙转运；修复免疫功能；抗炎、抗氧化作用和抗循环中的自身抗体。其他作用：减少心肌氧耗量和代谢；纠正异常的细胞内钙转运；修复五、β阻滞剂的临床应用β受体阻滞剂治疗初期对心功能有明显抑制作用，左室射血分数（LVEF）降低；但长期治疗（＞3个月）则可改善心功能，增加LVEF；治疗4-12个月，能降低心室肌重量和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是β受体阻滞剂具有改善内源性心肌功能的“生物学效应”。五、β阻滞剂的临床应用β受体阻滞剂治疗初期对心功能有明显抑制EichhornEJ,JCF.2000;6(suppl1):40-46.LVEFTime(months)BiologicEffectPharmacologicEffectb-BlockerInitiatedb-BlockerDiscontinued01368β阻滞剂对心衰患者射血分数的影响EichhornEJ,JCF.2000;6(suppl如心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用β受体阻滞剂，待临床状况稳定后，再加量或继用β受体阻滞剂，否则将增加死亡率。Riskreductionb-BlockerInitiatedCarvediloln=975心衰伴糖尿病患者不宜应用β受体阻滞剂(1个病例无法确定死因)提前终止时间:March05,1998缓解症状延缓进展预防心源性猝死因而在应用低或中等剂量ACEI的基础上，及早加用β受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥β受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。1962—1966年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用Target Meandaily

dailydose doseachieved心率的变化(bpm)β受体阻滞剂不良反应监测TheCAPRICORNInvestigators.常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；慢性心衰治疗中经证实的四种受体阻滞剂：

比索洛尔美托洛尔卡维地洛奈必洛尔

其它受体阻滞剂在心衰治疗中未被证实

并非所有β受体阻滞剂!如心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用β受体阻滞剂，待临床状况什么样的β受体阻滞剂是我们需要的？高度β1受体选择性研究表明，在心衰的过程中，β1受体信号转导的致病性明显大于β2/α1受体，β1受体阻滞是主要的治疗效应。什么样的β受体阻滞剂是我们需要的？高度β1受体选择性β1受体去甲肾上腺素(NE)交感神经活性治疗心血管疾病降低疗效:-受体阻滞心血管疾病β2

受体临床副作用β1受体去甲肾上腺素(NE)交感神经活性治疗心血管疾病降低疗常用剂量时不阻滞β2受体CruickshankJM.CardiovascularDrugsandTherapv16457-4702002

在临床常用剂量5-10mg/日，比索洛尔对β2受体无阻滞；而中度β1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%β1受体的同时，对β2受体的阻滞为25%；同样中度β1选择性的美托洛尔理论上在阻滞β1受体的同时，对β2受体的阻滞更大。常用剂量时不阻滞β2受体CruickshankJM.Car脂溶性药物作用的持续时间更长，稳定性更好；易通过血脑屏障，抑制交感神经传出冲动，可大大减少心衰患者猝死率。脂溶性无内在拟交感活性（ISA）ISA，即β受体部分激动，可产生弱的激动作用。具有ISA的β受体阻滞剂可引起心率加快，不利于心衰的治疗。无内在拟交感活性（ISA） CIBISInvestigatorsandCommittees.Circulation1994 CIBIS-IIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999 MDCWaagsteinetal.Lancet1993 MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999 Packeretal.NEnglJMed1996 A-NZHFRCGLancet1997β阻滞剂预设靶剂量和多个心衰临床研究的平均剂量

Target Meandaily

dailydose doseachieved

比索洛尔 CIBIS 5mg 3.8mg

CIBIS-II 10mg 7.5mg美托洛尔 MDC 100-150mg 108mg

MERIT-HF 200mg 159mg卡维地洛 USCarvedilol 50-100mg 45mg

ANZ 50mg 41mg CIBISInvestigatorsandCommiβ阻滞剂在大规模对照研究中应用的剂量和滴定方式

初始剂量加量靶剂量滴定日期比索洛尔

1.25mg2.5，3.75，5，7.5，1010

几周-月琥珀酸美托洛尔

12.5/25mg25，50，100，200200

几周-月卡维地洛

3.125mg6.25，12.5，25，50

50

几周-月ESCGuidelinesfortheDiagnosisandtreatmentofCHF(Update2005)β阻滞剂在大规模对照研究中应用的剂量和滴定方式β受体阻滞剂剂量起始剂量目标剂量酒石酸美托洛尔6.25mg,tid50mg,tid琥珀酸美托洛尔12.5-25mg/d200mg/d比索洛尔1.25mg/d10mg/d卡维地洛3.125mg,bid25mg,bid慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95β受体阻滞剂剂量起始剂量目标剂量酒石酸美托洛尔6.25mg慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHAⅠ级的患者(LVEF<40%)，除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂应用要点慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无A期心衰高危人群，但无结构性心脏病或心衰症状。B期有结构性心脏病，但无心衰症状或体征。C期有结构性心脏病，曾有或现有心衰症状。D期存在需要特殊干预治疗的顽固性心衰。例如，患者存在高血压动脉粥样硬化糖尿病肥胖代谢综合症或患者使用心脏毒性药物有FHxCM例如，最大剂量药物治疗情况下静息时仍有明显症状的患者（如那些反复住院或特殊干预治疗情况下不能安全出院的患者）例如，患者存在结构性心脏病及气短和乏力，运动耐量下降例如，患者存在MI病史LV重构，包括LVH和EF降低无症状性瓣膜病结构性心脏病发生心衰症状静息时顽固性心衰症状2009ACC/AHA心衰分期A期B期C期D期例如，例如，例如，例如，结构性心脏病发生心衰NYHAⅣ级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。β受体阻滞剂应用要点NYHAⅣ级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药，已无β阻滞剂应尽早开始使用，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。β阻滞剂如能早期应用，有可能防止患者死亡。应告知患者：①症状改善常在治疗2-3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病进展；②不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。β受体阻滞剂应用要点β阻滞剂应尽早开始使用，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可一般应在ACEI和利尿剂基础上加用β受体阻滞剂。起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适剂量。β受体阻滞剂应用要点一般应在ACEI和利尿剂基础上加用β受体阻滞剂。β受体阻滞清晨静息心率55～60次/分，即为β受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者治疗反应来确定剂量推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。从极小剂量开始，每2～4周剂量加倍。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片。β受体阻滞剂应用要点清晨静息心率55～60次/分，即为β受体阻滞剂达到目标剂量或β受体阻滞剂不良反应监测

低血压：

含受体阻滞作用的β受体阻滞剂易发生，一般于首剂或加量的24-48小时内发生，常无症状，重复用药后可自动消失。慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95β受体阻滞剂不良反应监测低血压：慢性心力衰竭诊断治疗指南.液体潴留和心衰恶化：起始治疗前，应确认患者已达到干重状态。如用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。如病情恶化，β受体阻滞剂宜暂时减量或停用。避免突然撤药，减量过程应缓慢，病情稳定后再加量或继用β受体阻滞剂。必要时可短期静脉应用正性肌力药。β受体阻滞剂不良反应监测液体潴留和心衰恶化：β受体阻滞剂不良反应监测心动过缓和房室阻滞：

与β受体阻滞剂剂量大小相关，在增量过程中危险性逐渐增加。若心率<55次/分，或伴眩晕等症状，或出现Ⅱ、Ⅲ度AVB应减量。注意药物相互作用的可能性，停用其他可引起心动过缓药物。β受体阻滞剂不良反应监测心动过缓和房室阻滞：β受体阻滞剂不良反应监测无力：

多在数周内缓解，某些可很严重需减量。如无力伴外周低灌注，则需停用，稍后再重新应用或换用其它型β受体阻滞剂。慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95β受体阻滞剂不良反应监测

无力：慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.200β受体阻滞剂禁忌证支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率＜60次/分)、Ⅱ度及以上房室阻滞(除非已按装起搏器)。心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用，应先利尿，达到干体重后再开始应用。慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95β受体阻滞剂禁忌证支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率＜60次/心衰加重时的处理慢性心衰发生急性加重时，应注意鉴别是否与β受体阻滞剂的应用相关。心衰加重如与β受体阻滞剂应用有关，常发生在启用或剂量调整时。如在用药期间心衰有轻至中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以稳定临床状况，仍可继续使用β受体阻滞剂。如心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用β受体阻滞剂，待临床状况稳定后，再加量或继用β受体阻滞剂，否则将增加死亡率。心衰加重时的处理慢性心衰发生急性加重时，应注意鉴别是否与β应尽量避免突然撤药，以免引起反跳和病情显著恶化。必要时可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更合适，因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95心衰加重时的处理应尽量避免突然撤药，以免引起反跳和病情显著恶化。必要时可短期六、β阻滞剂

VS

ACEICIBIS-III结果向既往指南中治疗心力衰竭应先用ACEI、后用受体阻滞剂的推荐提出了挑战。CIBIS-III证实，受体阻滞剂可以首先使用，其安全性和先用ACEI一样好。孰先孰后?何时开始治疗?六、β阻滞剂VSACEICIBIS-IIInternalusedonlyCIBIS-III

心功能不全比索洛尔研究III第一个验证CHF开始治疗时，先使用ACEI或先使用β受体阻滞剂的安全性和疗效的临床试验研究者发起，多中心，随机，开放，平行对照临床研究入选了1,010名患(NYHAII+III)

10/2002～05/2005,平均随访：1.22±0.42年Circulation.2005;112:2426-2435.InternalusedonlyCIBIS-III

心功CIBIS-III在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435意向治疗(ITT)人群无终点事件（%）时间(月)5060708090100061218HR0.94(95%CI0.77-1.16)非劣效检验：P=0.0196%危险性下降先使用比索洛尔先使用依那普利CIBIS-III在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔时间(月)猝死发生率(%)先用依那普利先用比索洛尔

P=0.04946%在心力衰竭早期，与先用依那普利相比，先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率比索洛尔显著降低轻中度CHF患者猝死率时间(月)猝死发生率(%)先用依那普利先用比索洛尔P=0CIBISIII

试验结果单药治疗6个月,一级终点二组无差异;治疗1年后死亡率统计：不论6个月或1年均显示比索洛尔组有提高生存率的趋势。研究结论二组治疗效益、安全性无显著差异;比索洛尔组在用药初期有心力衰竭住院率增加趋势;比索洛尔组显示有提高生存率趋势。CIBISIII试验结果β受体阻滞剂与ACEI合用应用β受体阻滞剂前，ACEI不需用至高剂量。应用低或中等剂量ACEI加β受体阻滞剂的患者较增加ACEI剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。两种药物的合用孰先孰后并不重要，关键是二药合用才能发挥最大益处。因而在应用低或中等剂量ACEI的基础上，及早加用β受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥β受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。β受体阻滞剂与ACEI合用应用β受体阻滞剂前，ACEI不需用七、β受体阻滞剂治疗的认识误区心衰伴糖尿病患者不宜应用β受体阻滞剂心衰伴肺心病患者不宜应用β受体阻滞剂患者年龄太大不宜应用β受体阻滞剂七、β受体阻滞剂治疗的认识误区Cardiovascularmortalityrates:COPERNICUS研究结果最大剂量药物治疗情况下静息时仍有明显症状的患者（如那些反复住院或特殊干预治疗情况下不能安全出院的患者）因而β-受体阻滞剂防止猝死的作用是其他心血管药物无可比拟的，β-受体阻滞剂是惟一能通过减少心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%。而中度β1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%β1受体的同时，对β2受体的阻滞为25%；CAPRICORN：全因死亡率●●在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利三、不可取代的降低猝死的作用猝死by44%(p<0.CAPRICORN：全因死亡率8mg

CIBIS-II 10mg 7.b-BlockerInitiatedUSCARVEDILOLMERIT-HF:糖尿病患者危险降低DeedwaniaP,etal.ACC2002-30-20-10010总死亡率总死亡/住院率总死亡/心衰住院率¯21%¯15%¯29%Riskreduction*美托洛尔组（n=495）vs安慰剂组（n=490）*Timetofirstevent5-5-15-25CardiovascularmortalityratesGottliebSSetalNEngJMed1998;339:489COPD患者应用β受体阻滞剂的疗效GottliebSSetalNEngJMedMERIT-HF:Mortalitybenefitof-blockadeintheelderly全因死亡率05102015369121518PlaceboP=0.0008MonthsRiskreduction37%0DeedwaniaPCetal.EurHeartJ.

2004;25:1300-9.Metoprololsuccinate

CR/XL%Patients246369121518PlaceboMetoprololsuccinateCR/XLP=0.0005Months00%Patients036129369121518PlaceboP=0.0032MonthsRiskreduction43%0猝死心衰死亡率MetoprololsuccinateCR/XLN=1982age≥65years%PatientsRiskreduction61%MERIT-HF:Mortalitybenefitof八、奈比洛尔(nebivolol)新型第三代β-肾上腺素受体，为选择性β1肾上腺受体阻滞剂，可以通过调节一氧化氮的释放发挥其血管舒张作用，与目前上市的同类药物相比其作用独特。SENIORS试验（奈必洛尔对老年心衰患者预后和再住院干预治疗效果的研究）：使用β受体阻滞剂与安慰剂对照相比，其所有原因所导致的死亡或由于心血管事件入院治疗的主要终点有显著下降。八、奈比洛尔(nebivolol)新型第三代β-肾上腺素受九、给患者的建议了解预期获益症状改善很慢，通常需要3－6个月或更长一段时间在起始用药、增量时可能出现暂时症状恶化未征得医生同意不要擅自停药及时检查以便早期治疗症状恶化：自测体重(晨醒后,穿衣前,排泄后,吃饭前):3天内体重>

2kg者增加利尿剂剂量九、给患者的建议了解预期获益

受体阻滞剂

——慢性心衰的一线治疗

改善生存降低住院率

改善NYHA心功能分级和生活质量预防猝死受体阻滞剂——慢性心衰的一线治疗改善生存不可因为症状改善而停止增加剂量不可因为症状没有改善而停止治疗不可因为短期症状轻度恶化而停止增加剂量应当给予临床试验有效剂量长期治疗不可因为症状改善而停止增加剂量Thanks！Thanks！两种不同的观点：通过血流动力学途径，即用正性肌力药带来短时症状的改善，但对长期预后没有改善;通过代谢途径，即用β阻滞剂改善心肌能量负荷，虽然这可使心力衰竭症状短期内恶化，但长期预后明显改善。当时多数人支持第一种观点两种不同的观点：CIBIS-II主要入选标准各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者NYHA心功能IIIorIV级ACEI和利尿剂治疗病情稳定的患者年龄18–80岁LVEF≤35%CIBIS-II主要入选标准各种病因引起的非卧床的稳定慢性NEnglJMed2001;344:1651-8COPERNICUS研究结果危险度下降P值全因死亡率35%<0.0001死亡或任何原因的住院24%<0.001死亡或心血管原因的住院率27%<0.0001死亡或因心衰的住院率31%<0.0001NEnglJMed2001;344:1651-8C三、不可取代的降低猝死的作用心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%。而β受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%～44%，这是其他药物所未有的，也正是β受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取代的有力证据。三、不可取代的降低猝死的作用心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHAⅠ级的患者(LVEF<40%)，除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂应用要点慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无Lancet1993 MERIT-HFStudyGroup.根据患者耐受性调整剂量LV重构，包括LVH和EF降低MetoprololsuccinateCR/XLRiskreduction死亡或心血管原因的住院率应告知患者：①症状改善常在治疗2-3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病进展；β阻滞剂如能早期应用，有可能防止患者死亡。研究时间:1995.Placebo:228deaths(n=1320)三、不可取代的降低猝死的作用Willenheimeretal.?改善心室形状（椭圆化）。未征得医生同意不要擅自停药β阻滞剂应尽早开始使用，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。β阻滞剂如能早期应用，有可能防止患者死亡。应告知患者：①症状改善常在治疗2-3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病进展；②不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。β受体阻滞剂应用要点Lancet1993 MERIT-HFStudyGro无力：

多在数周内缓解，某些可很严重需减量。如无力伴外周低灌注，则需停用，稍后再重新应用或换用其它型β受体阻滞剂。慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95β受体阻滞剂不良反应监测

无力：慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.200CIBIS-III在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435意向治疗(ITT)人群无终点事件（%）时间(月)5060708090100061218HR0.94(95%CI0.77-1.16)非劣效检验：P=0.0196%危险性下降先使用比索洛尔先使用依那普利CIBIS-III在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔一、探索1962—1966年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用1966—1973年，提出应关注心肌能量负荷一、探索两种不同的观点：通过血流动力学途径，即用正性肌力药带来短时症状的改善，但对长期预后没有改善;通过代谢途径，即用β阻滞剂改善心肌能量负荷，虽然这可使心力衰竭症状短期内恶化，但长期预后明显改善。当时多数人支持第一种观点两种不同的观点：阻滞剂与慢性收缩性心衰课件阻滞剂与慢性收缩性心衰课件阻滞剂与慢性收缩性心衰课件March1973NYHAIVMarch1974NYHAII男58y

应用β阻滞剂的第一个扩张型心肌病WaagsteinFBrHeartJ1975;32:1022March1973NYHAIVMarch1974N1975年开始发表关于β阻滞剂治疗慢性心衰的文章1979年又在Lancet《柳叶刀》上发表的一篇论著，首次报道了一个小样本的对照研究，证实了β阻滞剂对生存率的改善作用：常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；β阻滞剂治疗组24例：常规基础上+β阻滞剂；结果：3年后常规治疗组全部死亡，而β阻滞剂治疗组25%患者生存。1975年开始发表关于β阻滞剂治疗慢性心衰的文章二、里程碑研究MDC研究：β阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机、双盲、安慰剂对照的研究（美托洛尔）UScarvidilol研究：首个采用的β阻滞剂治疗CHF的多中心临床试验（卡维地洛）二、里程碑研究MDC研究：β阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机3个超过2000人的大规模双盲、安慰剂对照的

多中心临床试验CIBIS-Ⅱ研究：心功能不全比索洛尔研究（Lancet1999）MERIT-HF研究：美托洛尔控释/缓释剂型应用于心衰的随机干预试研究（Lancet1999）CORPERNICUS（哥白尼）研究：卡维地洛对重度慢性心力衰竭患者生存率的影响（NEnglJ

Med2001）3个超过2000人的大规模双盲、安慰剂对照的

多中心临床试验受体阻滞剂治疗心衰的主要试验患者

(n)随访年限

(年)NYHA

分级LVEF

(%)MDC3831II–III

40USCarvedilolTrials10947.5II–III

35CIBIS-II26471.3II–III

35MERIT-HF39911II–III

40COPERNICUS228910.5IV

25受体阻滞剂治疗心衰的主要试验患者

(n)随访年限

(USCarvedilolStudy(美国卡维地洛研究)卡维地洛n=696安慰剂n=398存活天050100150200250300350400危险度下降=65%p<0.001Packeretal(1996)USCarvedilolStudy(美国卡维地洛研究)卡CIBIS-II(心功能不全比索洛尔研究)双盲,安慰剂对照,随机死亡率研究20个欧洲国家274个研究中心，2,647例患者在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂+ACEI)研究时间:1995.11.—1998.3.提前终止时间:March05,1998平均随访时间:1.30.5yearsCIBIS-II(心功能不全比索洛尔研究)双盲,安慰剂对CIBIS-II主要入选标准各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者NYHA心功能IIIorIV级ACEI和利尿剂治疗病情稳定的患者年龄18–80岁LVEF≤35%CIBIS-II主要入选标准各种病因引起的非卧床的稳定慢性试验概况试验概况常用剂量时不阻滞β2受体TNF-α拮抗剂,内皮素拮抗剂其中80%为β1受体，β2受体接近20%，还有极少量的α1受体；COPERNICUS（哥白尼）研究CardiovascularDrugsandTherapv16457-4702002Riskreduction在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率比索洛尔美托洛尔2007;35(12）:1076-95提前终止时间:March05,1998什么样的β受体阻滞剂是我们需要的？Carvediloln=975TheCAPRICORNInvestigators.患者：1959例（975人服用卡维地洛,984人服用安慰剂）CIBIS-II心功能不全比索洛尔研究设计7.5010.005.003.752.501.25W1W2W3W4W5W6W7W8W9W10W11W12W13W14W15W16Week比索洛尔剂量(mg)无导入期根据患者耐受性调整剂量常用剂量时不阻滞β2受体CIBIS-II心功能不全比索洛尔CIBIS-II:心功能不全比索洛尔研究存活率CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:9–131.00.80.600200400600800Timeafterinclusion(days)Bisoprolol:156deaths(n=1327)Placebo:228deaths(n=1320)logranktest,p<0.0001降低全因死亡率34%(p<0.0001)存活CIBIS-II:心功能不全比索洛尔研究存活率CIBISICIBISII：主要研究结果比索洛尔治疗组显著降低:

全因死亡率by34%(p<0.0001)猝死by44%(p<0.0011)所有原因住院率by20%(p<0.0006)因心衰加重的住院率

by36%(p<0.0001)CIBISII：主要研究结果比索洛尔治疗组显著降低:P主要终点全因死亡次要终点所有原因住院心血管性死亡两者联合终点探索分析猝死

心衰加重住院17

391235

61812

33929

4120.66(0.54–0.81)

0.80(0.71–0.91)0.71(0.56–0.90)0.79(0.69–0.90)

0.56(0.39–0.80)0.64(0.53–0.79)<0.0001

0.00060.00490.0004

0.00110.0001安慰剂(n=1320)(%)比索洛尔(n=1327)(%)危险比(95%CI)P主要终点全因死亡次要终点所有原因住院心血管性死亡两MERIT-HF:β阻滞剂提高心衰患者生存率MERIT-HF:β阻滞剂提高心衰患者生存率卡维地洛安慰剂Packeretal(2001)月003691215182110090806070危险度下降=35%存活p=0.00013COPERNICUS（哥白尼）研究降低重度心衰(NYHAIII~IV)患者死亡危险卡维地洛安慰剂Packeretal(2001)月00COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率10080604020390621（月）181512卡维地洛Placebo39%(P=0.009)%生存观察时间NEnglJMed2001;344:1651-8高危亚组(安慰剂组年死亡为28.5%)COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率10080604NEnglJMed2001;344:1651-8COPERNICUS研究结果危险度下降P值全因死亡率35%<0.0001死亡或任何原因的住院24%<0.001死亡或心血管原因的住院率27%<0.0001死亡或因心衰的住院率31%<0.0001NEnglJMed2001;344:1651-8CCIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS彻底改变了对β阻滞剂的观念CIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS彻底改三、不可取代的降低猝死的作用心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%。而β受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%～44%，这是其他药物所未有的，也正是β受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取代的有力证据。三、不可取代的降低猝死的作用心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；随机，开放，平行对照临床研究在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利而中度β1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%β1受体的同时，对β2受体的阻滞为25%；研究时间:1995.患者年龄太大不宜应用β受体阻滞剂延缓、逆转心肌重构：明显提高左心室射血分数(LVEF)，减少左室容积。Lancet1993 MERIT-HFStudyGroup.研究时间:1995.所有原因住院率by20%(p<0.——β受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础提前终止时间:March05,1998改善心室形状（椭圆化）。CIBIS-II主要入选标准症状改善很慢，通常需要3－6个月或更长一段时间TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999死亡数n=232(1个病例无法确定死因)MERIT-HF试验结果：死亡情况心衰心脏性猝死心脏性猝死心衰26%心脏性猝死33%NYHAIINYHAIIINYHAIV心衰56%其它24%其它15%其它11%64%12%59%死亡数n=103死亡数n=27常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；TheMERIT-HFCAPRICORN(摩羯星)研究目的：急性心梗后伴左心室功能障碍者应用卡维地洛对发病率和死亡率的影响设计：随机，双盲，安慰剂对照患者：1959例（975人服用卡维地洛,984人服用安慰剂）随访：平均1.3年CAPRICORN(摩羯星)研究目的：急性心梗后伴左心室功能CAPRICORN：全因死亡率TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.00.511.52YearsProportionEvent-free23%(2%,40%)P=0.031RiskReduction0.501.000.900.700.600.80Mortalityrates:Placebo15%;Carvedilol12%.Carvediloln=975Placebon=984存活CAPRICORN：全因死亡率TheCAPRICORNICAPRICORN：心血管死亡率TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.25%P=0.024Riskreduction(4%,42%)ProportionEvent-free00.51.01.52.0Carvediloln=975Placebon=98401.000.900.700.600.80YearsCardiovascularmortalityrates:Placebo14%;Carvedilol11%CAPRICORN：心血管死亡率TheCAPRICORNCAPRICORN研究其它结果治疗益处p-值猝死率26%0.098心血管原因死亡率30%0.002非致命性再梗率41%<0.014CAPRICORN研究其它结果治疗益处p-值猝死率26%0心衰患者-受体阻滞剂试验对死亡率的影响-受体阻滞剂更差更好1.00.50.75总计0.91CIBISII研究MERIT研究BEST研究0.670.680.640.74过去的研究哥白尼研究0.65Resolvd研究荟萃分析包括15,202名患者2,243名死亡心衰患者-受体阻滞剂试验对死亡率的影响-受体阻滞剂更差更β受体阻滞剂的独特之处β受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂AT1

受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂洋地黄利尿剂抗凝剂血管扩张剂抗心律失常药正性肌力药物钙离子拮抗剂他汀类药物阿司匹林TNF-α拮抗剂,内皮素拮抗剂AVP拮抗剂…缓解症状

延缓进展

预防心源性猝死●●

●

●●

●●

●●

●●●●●●●???β受体阻滞剂的独特之处缓解症状延缓进展预防心源四、阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的机制慢性收缩性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构，而心肌重构是心衰发生发展的主要病理生理机制。——β受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础四、阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的机制慢性收缩性心衰时肾上腺素人心脏的肾上腺素能受体主要是：β1、β2

和α1；其中80%为β1受体，β2受体接近20%，还有极少量的α1受体；衰竭心脏，由于β1受体选择性下调，β2受体占35～40%，α1受体上调，使衰竭心脏β1:β2:α1受体之比约为2:1:1人心脏的肾上腺素能受体主要是：β1、β2和α1；心衰患者交感神经系统激活心脏损伤交感神经激活疾病进展比索洛尔美托洛尔布新洛尔卡维地洛2受体1受体1受体奈必洛尔心衰患者交感神经系统激活心脏损伤交感神经激活疾病进展比索洛尔PNE600–900pg/ml气短和乏力，运动耐量下降（Lancet1999）三、不可取代的降低猝死的作用当时多数人支持第一种观点磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更合适，因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。心衰患者-受体阻滞剂试验对死亡率的影响2004;25:1300-9.高危亚组(安慰剂组年死亡为28.在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂+ACEI)NYHA心功能IIIorIV级提前终止时间:March05,1998TheCAPRICORNInvestigators.慢性心力衰竭诊断治疗指南.而中度β1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%β1受体的同时，对β2受体的阻滞为25%；累计病死率(%)018304260月10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001生存率与去甲基肾上腺素PNE600–900pg/ml累计病死率(%)0183心率变化与心衰死亡率关系Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,1:64～69心率的变化(bpm)死亡率的变化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUS