兽药生产企业最终灭菌小容量注射剂生产质量管理

兽药生产企业最终灭菌小容量注射剂生产质量管理最终灭菌小容量注射剂是指装量小于50ml，采用湿热灭菌法制备的灭菌注射剂。除一般理化件质外，无菌、热原或细菌内毒素、澄明度、pH等项的检查均应符合规定。

一、工艺流程及环境区域划分最终灭菌小容量注射剂工艺流程及环境区域划分示意图见图9—1。

二、人员要求

(1)进入洁净区的人员，必须遵守有关个人卫生管理制度的规定，注意个人卫生。

(2)对精洗、配制、灌封工序的生产操作人员的服装材质有法尘量小、不易产生纤维脱落等要求。(3)进入生产区的人员应减少到最低限度，并尽量减少不必要的话动。三、场所要求(1)注射剂的生产应在《规范》规定的净化环境下进行。(2)各工序应有独立的生产操作间。(3)应设立原辅料、包装材料存放室、清洗室、工具室、中间化验室、半成品存放室、待检室、废品室等。

四、设备器具要求

(1)应具备与生产品种相适应的设备器具，如洗瓶机、烘干机、拉丝灌封机、印字包装机、配料罐、过滤设备、高压蒸汽灭菌柜、灯检装置、纯水及注射用水制备装置、不锈钢贮液罐等。(2)生产设备、容器应有明显的状态标记，标明所加工产品名称、批号。

五、生产管理要点

1．生产前的检查与确认

(1)检查确认生产场所是否还留存有前批生产的产品或物料，生产场所是否已清洁，并取得“清场合格证”。(2)检查确认生产现场的机器设备和器具是否已清洁并准备完毕和挂上“合格”标示牌。(3)检查确认所使用的原辅材料是否准备齐全。是否有相关质检报告单，合格品才能使用。(4)检查确认与生产品种相适应的批生产指令、相应配套文件及有关记录是否已准备齐全。(5)检查确认生产场所的温度与湿度是否在规定范围之内(除特殊规定以外，洁净室温度应控制在18~26℃，相对湿度控制在30％~65％)。2．工艺用水(1)配料用注射用水电阻率必须在l以上，电阻率在lMΩ·cm以下者不能使用。(2)注射用水应于80℃以上保温储存，65℃以下保温循环或4℃以下存放。3．安瓿的洗涤及干燥灭菌(1)安瓿在准备室脱去外包装后送入粗洗室粗洗，然后送人精洗室洗涤。(2)无论采取何种洗涤方式，外壁应冲洗，内壁至少用纯化水洗两次，每次必须除去残水。最后用经过孔径为0.45um滤膜滤过的澄明度合格的注射用水洗净，干燥、灭菌、冷却。(3)灭菌后的应立即使用或清洁存放。贮存不得超过2天，如已超过，则必须重新灭菌或重新洗涤灭菌。(4)洗涤后的瓶子应进行清洁度及澄明度检查。4．配制工序的管理(1)称量管理。①只有质量部门批难放行的原辅材料，方可配料使用。称量前应核对原辅料品名、批号、生产厂、规格等，应与检验报告单相符。调换原辅料供应商时应将小样试验合格单或已经过验证的报告。②称量时必须有复核人，操作人和复核人均应在称量原始记录上签名。③剩余的原辅料应密封贮存，并在容器外标明品名、批号、日期、剩余量及使用人姓名。④称量前，称量器必须每次校零，并定期由计量部门专人校验。⑤处方必须复核，原料的使用量应根据原料的实际含量或效价，含水量等因素进行换算，按处方量的100％投料。(2)配制。①每一个配制罐必需标明配制液的品名、规格、批号和配制量。②配制时，每一种原辅料的加入和调制，必须由核对人确认并做好记录。③配制过程中的温度调节和配制的最后定量均要有复核人确认，并有操作人和复核人签字。④药液配制完毕后，须进行中间体含量、pH等检查。调整含量后须经复核。(3)粗滤及精滤。①药液的粗滤和精滤应分别在不向洁净级别的不同房间进行。②砂滤棒按品种专用，用于同一品种连续生产时要每天清洗、煮沸消毒。③凡接触药液的设备、管道和容器等，应根据品种制定清洗要求，定期用清洁剂进行处理。更换品种时必须用清洁剂处理，处理后应用注射用水洗涤至清洁。④药液经含量、PH检验合格后方可精滤，精滤药液经澄明度检查合格后才能灌装。⑤药液的精滤用孔径0.22~0.80um为滤膜进行过滤，使用时先用注射用水漂洗或压滤至无异物脱落，并在使用前后做起泡点试验。⑥精滤药液的盛装容器应封闭，并标明药液的品种、规格、批号。⑦在精滤过程中，如发现过滤压力突然下降或过滤速度突然加快，则应重新测试滤膜的完好性。⑧药液自配制至灭菌一般应在24h内完成，特殊品种另行规定。5．灌封(1)灌装管道、针头等使用前用注射用水洗净并煮沸灭菌。软管的应选用不落微粒者。特殊品种应专用。(2)盛装药液的容器应密闭，置换入的空气要经过滤。(3)直接与药液接触的惰性气体、压缩空气，使用前需净化处理，其纯度（只指惰性气体)及所含微粒量应符合规定要求。(4)无惰性气体的品种在灌装操作过程中要注意气体压力变化，保证充填足够的惰性气体。(5)为了保证做到灌注规定的量，按《中华人民共和国兽药典》规定注射液营装的增加量必须保证。(6)罐装后，应及时抽取少量半成品检查澄明度、装量、封口等质量状况。

(7)半成品盛器内应标明产品名称、规格、批号、日期、罐装机号及顺序号，操作者姓名。6.灭菌(1)宜选用双扉式灭菌柜，如采用单门灭菌柜时，应有防止待灭菌品与已灭菌品相混淆的措施。(2)不同品种、规格产品的灭菌条件，应按确认达到无菌的方法加以验证。验证后的灭菌程序，如温度、时间、柜内放置数量和排列层次等，不得随意更改。并定期对灭菌程序进行再验证。(3)每批产品灭菌前，应核对品名、批号、数量，按规定的灭菌标准操作程序操作。(4)灭菌时应及时做好记录，并密切注意温度、压力、时间，如有异常情况应及时处理。(5)灭菌后的产品应进行检漏；检漏的真空度必须在—8kPa。(6)灭菌后须逐柜取样，按柜编号做无菌试验。(7)灭菌结束出料后，仔细清除灭菌柜中遗漏的半成品，以防混入下一批。(8)灭菌柜应定期进行再验证，校核温度计、压力表，测定柜内温度的均一性o(9)灭菌产品的存放应按品种、规格分开，并制定措施，严防灭菌前后产品混淆。7．灯检(1)应按澄明度检验标准和方法逐支目检。(2)检查员视力应在0.9以下，视力状况每年检查一次。连续灯检时间不宜过长。(3)检查后的半成品应注明检查者的姓名或标记，由专人抽查，不符合要求时应返工重检

(4)灯检不合格产品应及时分类记录，标明品名、规格、代号、批号、，置于盛器内移交专人处理。(5)每批结束后做好清场工作。8．印字包装(1)操作前应校对半成品的名称、规格、批号及数量是否与领用的包装材料、标签、说明书一致。(2)印字、包装、装箱过程中应随时检查品名、规格、批号及各层次包装是否相符。(3)包装结束后应统计标签的实用数、损坏数及剩余数，与领用数做物料平衡检查。并按标签管理SOP规定处理剩余标签和报废标签。(4)包装结束后待检，检验合格后入库。9．物料平衡检查生产加工包装过程中，各产品每一阶段的收率是否正常，应有检查、控制和处理的方法。

10．清场生产现场在换批号和更换品种及规格时，应按本章中有关清场管理的规定进行清场