对仿制药研发“两座大山”的深入解析课件

谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义——对仿制药研发“两座大山”的深入解析（溶出度部分）谢沐风上海市食品药品检验所论溶出度试验对于口服固请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)

谢谢您的配合！请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、工作简历★

1998年~至今在本所化药室工作

经历了“1998年~2002年强仿期”和“2003~2006仿制药疯狂期”

具有丰富的一线工作经验，深谙行业现状！

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2003年8月~2004年2月

赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。工作简历★1998年~至今在本所化药室工作★回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。

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2009年伊始、在国内知名药学网站——丁香园“药物制剂版”创立“溶出度研究”子版。

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作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！

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作为专家参与了药审中心与国家发改委价格司药品价格处关于“如何制订评价药品内在品质技术指标”工作……★回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与本人体会●

工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！

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思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。

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研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！本人体会●工作中一定要注重思考，带着问题去学习十分高兴有这样一个机会——与在座的各位同仁进行交流、研讨！寄望大家在这半天时间里，多思考、多提问！十分高兴有这样一个机会——寄望大家在这半天时间里，多思我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。

——黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）工作感悟我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。

目前国内用药现状★某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！★为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？★大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？★液体制剂的滥用！

不远将来、势必会回归正途——固体制剂为主！目前国内用药现状对固体制剂的关注点与着眼点：

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疗效才是硬道理★

★即生物利用度★

！客观看待安全性！对固体制剂的关注点与着眼点：对质量标准中各项指标的深入剖析☆含量（均匀度）没有任何技术含量。

深入讲述制剂生产过程——仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。

阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。

一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析☆含量（均匀度）没有任何技术对质量标准中各项指标的深入剖析☆有关物质与毒副作用的关系

能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有1~2%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。

毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！对质量标准中各项指标的深入剖析☆有关物质与毒副作用的关系

只有溶出度/释放度才是☆这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！

☆该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！只有溶出度/释放度才是☆这里所指的溶出度/释放度是指：在溶出度核心理念

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多条溶出曲线是——

口服固体制剂的“指纹图谱”！

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溶出度核心理念“多条溶出/释放曲线的测定”(1)

可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采用了该理念（效仿日本作法）。

(2)可用于固体制剂药物研发与质量评价。

(3)

可用于生物等效性试验的前期预测。

(4)

可用于各类变更的评价。

(5)

可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。“多条溶出/释放曲线的测定”(1)可用于评价不同来源同一制不同来源的同一药品间生物利用度差异A药厂/原研制剂疗效差B药厂/仿制制剂

疗效好不同来源的同一药品间生物利用度差异A药厂/原研制剂疗制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?仿制药品疗效的优劣主要表现在——一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。药品疗效的优劣主要表现在——体外溶出度试验体内消化道固体制剂固体制剂生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！体外溶出度试验体内消化道固体制剂固体制剂生物利用度与体疗效的优劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制剂的优劣关键、核心疗效的优劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的如何将原料制成（固体）制剂即如何科学、有效地进行制剂工艺/处方/辅料的筛选主要评价：溶出度试验溶出度试验的重要意义如何将原料制成（固体）制剂即如何科学、有效地进行主要评价：溶消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血环境（用pH值表达）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）

人体消化道中最为关键的两个参数环境（用pH值表达）人体消化道中最为关键的两个参数人体内消化道各器官的变化范围

消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6

表面张力(dyne/cm2)35-50

胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7

收缩压(mmHg)<3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17

液体流速(ml/min)0-2人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官变化范围胃pH胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070年龄胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999胃酸随年龄变化统计表02040608010203040506从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是如果某制剂，仅在pH1.2条件下体外溶出较好，在pH6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。如果某制剂，仅在pH1.2条件下体外溶出较好，在pH溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系

溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性桨板法100转桨板法50转0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA药厂产品B药厂产品020406080100024681012Time(h)%dissolved身体机能良好者体内02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身体机能虚弱者体内相关不相关相关溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性桨板法1100转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具体实例：两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性不相关相关在身体机能虚弱者体内100转0204060801000102030Time(02461000246中年妇女0.6A药厂产品

B药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系——引申至转速比较溶出度试验不同患者体内生物利用度桨板法、50转桨板法、75转桨板法、100转彼此间就不相关了！02461000246中年妇女0.6A药厂产品B药厂产品0由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。

机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶对于仿制药、为提高生物等效性试验的成功率、如何确定体外溶出度试验条件与参数呢？如无原研缓控释制剂、不建议自行开发！且该原研品最好为ICH组织内国家出品。至关重要对于仿制药、为提高生物等效性试验的成功至关重要溶出度/释放度应用（一）：

对于仿制药的研发●如何提高BE试验成功率？

不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！

●体内外相关性理解(Ⅰ)：

体外一致→体内多数一致、BE试验成功率高！

何谓“体外一致”？溶出度/释放度应用（一）：对于仿制药的研发●如何提高BE均能够具有相似的溶出曲线生物等效大多数药物极少数药物生物不等效体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速）生物等效性试验这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验！均能够具有相似生物等效大多数药物极少数药物生物不等效体外溶出生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺原研药

生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺仿制药相同相同不同90%企业界的使命仿制药研发的必由之路→“殊途同归”生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺原研药生物利仿制药研发的“瓶颈”——即工艺放大!!!具体到：

●首先测定原研品的多条溶出曲线

●仿制药研发进程：小试→中试→放大

以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研品一致，直至放大生产到一定规模、连续三批（每批10万片或今后最大生产规模的1/10），即宣告“仿制成功”！仿制药研发的“瓶颈”——即工艺放大!!!具体到：

●首pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲线体内血药浓度ABABpH=1.0pH=4.0pH=7.0020406日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。

我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是……）各国对仿制药申报要求日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可《仿制药药学研究主要信息汇总表》中写到：需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：(1)口服固体制剂溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子比较方式。(2)有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。国家新药审评中心2011年4月12日最新发布《仿制药药学研究主要信息汇总表》中写到：国家新药审评中心

体外不一致→体内多数不一致、BE试验成功率低！

《日本药品品质再评价工程》就是充分利用了该点。再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！体内外相关性的最新理解(Ⅱ)体外不一致→体内多数不一致、BE试验成功率低！体内外pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者预测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性A药厂产品B药厂产品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年轻人老年人pH7溶出度pH10204060801000204060pH1.2两不同药厂生产的地西泮片体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性020406080010%dissolvedpH4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)ABpH1.2两不同药厂生产的地西泮片020406080010

我国从2008年起开始实施“国家评价性抽验”

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背景

按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差异显著。力争通过“探索性研究”，找到某种体外检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！

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结果

难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起体内外相关性！也可作为质量评价指标!!!我国从2008年起开始实施“国家评价性抽验”

●背景

以下五类制剂值得商榷★难溶性药物制剂★缓控释制剂★肠溶制剂★pH值依赖型制剂★治疗窗狭窄药物制剂以下五类制剂值得商榷2009年国家评价性抽验结果启示(一)原研品3个批号

——完美制剂的完美表达！2009年国家评价性抽验结果启示(一)原研品3个批号

——2009年国家评价性抽验结果启示(一)国内五家企业产品4条溶出曲线！2009年国家评价性抽验结果启示(一)国内五家企业产品4条溶2009年国家评价性抽验结果启示(一)国内另六家企业产品4条溶出曲线！2009年国家评价性抽验结果启示(一)国内另六家企业产品4条日本规定：如不一致、BE试验受试者必须酌情进行针对性选取！

故日本《橙皮书》中，在已结束的586个品种中、约有10个品种为两套溶出曲线。体外溶出曲线比对研究的人性化规定日本规定：如不一致、BE试验受试者必须酌情进行针对性选取！使用该药品的患者是特定人群吗?溶出度试验是普通受试者是胃酸缺乏受试者否体内研究针对性受试者否是

在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?否在中性介质条件下溶出曲线一致吗？使用该药品的患溶出度试验是普通受试者是胃酸缺

体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是BE试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。体内外相关性的最新理解(Ⅲ)体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临床疗效就只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！

以上这一观点弥补了“生物等效性试验的局限与不足”！对溶出度试验严格要求的意义只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外某个溶出度条件下呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度了。已帮助众多企业寻找到这种差异；越来越多的企业开始进行二次开发；介绍自2008年始“国家评价性抽验”结果；体内外相关性的最新理解(Ⅳ)体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外某个溶出度条件<对原研品/参比制剂样品批号的遴选>

原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定（着重讲述）。<对仿制制剂样品的要求>

生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10

（这就是仿制药研发瓶颈、高科技的体现！着重讲述）。

含量与参比制剂的差值应在5%以内。<对测定样品数的要求>

理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，甚至可以更少（预试验时）！

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤<对原研品/参比制剂样品批号的遴选>如何运用溶出曲线

至少四种溶出介质：【普通制剂】(1)酸性药物pH值分别为1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(2)中/碱性药物和包衣制剂pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂pH值分别为1.2、4.0~4.5、6.8和水；(4)肠溶制剂pH值分别为1.2、6.0、6.8和水；【缓/控释制剂】pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。＃与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤至少四种溶出介质：如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

以上pH值的选择依据：(1)以pKa值3.0为界判断酸碱性。(2)“溶解度-pH值曲线”绘制（极其简单、又极为重要）。其上陡峭变化的pH值应作为第5~6条曲线予以绘制。(3)如该药物pKa±1.0值未能涵盖于以上各pH值中，建议增加pKa±1.0值溶出曲线测定。日本《橙皮书》中一些特例。(4)

无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中，“阿维A胶囊”采用pH9.6溶出介质特例。

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤以上pH值的选择依据：如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步讲述如何测定（日本橙皮书中收载）。由测定数据推算出该制剂是否为“pH值依赖型制剂”，从而来指导仿制制剂研发与溶出度质量标准拟定。

绝非用该数据，根据漏槽条件来推算溶出介质中添加表面活性剂的浓度！“溶解度-pH值曲线”测定意义讲述如何测定（日本橙皮书中收载）。“溶解度-pH值曲线”测漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少3倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。

该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概念，从当时所研究的药物出发，针对该理念，1000ml溶出杯可基本满足大部分药物。漏槽条件对溶出度试验的意义漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该现今，溶出介质体积已固定、通常选用900~1000ml。以此为出发点，如根据某药物在某溶出介质中的溶解度值来推算采用“何种溶出介质”或“添加多少浓度的表面活性剂”，将完全无视“药物制剂”的作用！将“药剂可以改善药物的水难溶性”这一至关重要的理念完全摈弃了！所以，该理念在现今溶出度试验应用中已基本无用武之地。漏槽条件对溶出度试验的意义现今，溶出介质体积已固定、通常选用900~1000m

溶出介质配制方法：(1)各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。(2)表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此）。(3)离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！(4)试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤溶出介质配制方法：如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤对原研制剂的剖析（知己知彼、百战不殆！）：<对于测定时间点>普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。<对于结束时间点>在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤对原研制剂的剖析（知己知彼、百战不殆！）：如何运用溶出曲对原研制剂的剖析：<装置与转速><阐述故有错误理念>片剂：桨板法/50转起始。胶囊剂：转篮法/50转或桨板法/50转（加沉降蓝）起始。<溶出介质>

不建议采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至50~500μl。

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤对原研制剂的剖析：如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤对原研制剂的剖析：<试验参数的放宽>在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时，首选加表面活性剂方式：浓度以0.01％(w/v)为起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上浓度。但当精密度差、必须提高精密度才能使溶出均值更具代表性时，采用提高转速至75~100转方式。

有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时决不允许添加。（其后“倾斜试验”详述……）<表面活性剂种类>阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温-80的优缺点

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤对原研制剂的剖析：<试验参数的放宽>如何运用溶装置：桨板法转速：100转加入表面活性剂：3.0%浓度引申至创新药：在以上条件下，如仍难以有任何一个介质达85%以上溶出量，则建议慎重考虑，放弃研发！（说明这是比石头还坚硬的药物！）放宽溶出试验参数的“最极端条件”装置：桨板法放宽溶出试验参数的“最极端条件”原研制剂曲线类型<参比制剂15分钟溶出量达85%以上时（前提50转）>★无需采用f1和f2因子比较。★仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上。★强调:无需关注5、10分钟、20/30分钟溶出量，但需测定。

体外溶出曲线比较的具体操作原研制剂曲线类型体外溶出曲线比较的具体操作原研制剂曲线类型<参比制剂在15~30分钟内溶出量达85%以上时>☺采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时间点。（根据溶出量等分原则选择5或10min）☺对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时间点，两者平均溶出量差均在±15%范围内；<参比制剂在30分钟后达85%以上时>采用f1和f2因子比较法。

体外溶出曲线比较的具体操作原研制剂曲线类型体外溶出曲线比较的具体操作F1因子计

算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。F1因子计算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个F2因子计

算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。n对于计算结果的贡献尤甚！F2因子计算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个溶出量在85%（缓控释制剂80%）以上的时间点仅能选取一个。普通速释制剂选取3~4个、缓控释制剂选取3~5个时间点。因

f2因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性（列举Excel软件计算具体实例，本人可提供）。时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。f2因子计算时间点的选择溶出量在85%（缓控释制剂80%）以上的时间点仅能选取一个。精密度的优劣说明均值是否具有代表性：（注意非测定时间点、而是计算时间点）<对于原研制剂>以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数(RSD)应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数(RSD)均应不得过10%。若不符合，应从仪器适用性予以考虑解决，如增加转速。

对于本身变异性较大的品种，n应增至12~18。<对于仿制制剂>

如各时间点变异系数超出规定，说明制剂工艺/处方筛选尚待优化、工艺尚未稳定。对于f2因子计算时间点数据精密度的规定精密度的优劣说明均值是否具有代表性：对于f2因子计算时间点<f1因子和f2因子的判定标准>f1因子应介于0~15；f2因子应至少大于50。<f2因子数值与溶出量差值的关系>

体外溶出曲线比较的具体操作比较时间点溶出量平均差异2%5%10%15%20%ƒ2因子临界值8365504136

若直接观察，各时间点差异均在10%以内，则可断定ƒ2因子大于50。<f1因子和f2因子的判定标准>体外溶出曲线比较的具体操作体外溶出曲线比对的附加要求(Ⅰ)、弥补BE试验不足☆当某些药物要求必须饭后服用、且生物等效性试验需分别进行“空腹”与“禁食”两种状态下时，体外溶出度试验则需进行溶出介质中添加酶液研究。

☆当原研制剂具有延迟释放现象时（现已发现至少10%原研品有该现象），仿制制剂亦应具有该现象；两者平均延迟时间差不应超出3~5分钟，各自减去延迟时间后再行溶出曲线比较。否则将会出现BE试验中的tmax不一致结果。

体外溶出曲线比对的附加要求(Ⅰ)、弥补BE试验不足☆当某☆为防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生

<日本>

在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或200

转比较研究；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释5倍后的比对研究。

<美国>

在最具区分力的溶出介质中，增加5%、20%和

40%有机溶剂溶出介质测定比对。

→观测仿制制剂能否像原研制剂那样“收放自如”！！！

<我国>

已上市缓控释制剂极发生“剂量倾泻现象”。体外溶出曲线比对的附加要求(Ⅱ)、弥补BE试验不足☆为防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生

<日某一原研制剂

添加不同有机溶剂时的溶出曲线某一原研制剂

添加不同有机溶剂时的溶出曲线某一仿制制剂

添加不同有机溶剂时的溶出曲线红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂某一仿制制剂

添加不同有机溶剂时的溶出曲线红色为原研制剂；蓝“日本薬品品質再評価工程”针对的药物类型主要针对于生物药剂学分类系统的Ⅱ和Ⅳ类药物。这些类型药物目前又多是较为热门药物：如心血管类、抗高血压、高血脂类。截止目前、日本已进行了约700个品种的标准溶出曲线绘制工作。全部译文已于今年1月份在药审中心网站主页登出“日本薬品品質再評価工程”针对的药物类型“日本薬品品質再評価工程”的流程一年3～4次，一次20～30个品种，每次结束后有专门的书籍出版。原创厂先行测定本厂产品多条溶出曲线，报送给国家；经专家与该企业协商沟通后确定并予以公布“标准四条溶出曲线”。仿制厂家根据该“曲线”，测定本厂品种，并将资料报送，一致则通过；如不一致将给一定的时间进行制剂工艺的改进。仍未果、文号撤销！“日本薬品品質再評価工程”的流程对仿制药研发“两座大山”的深入解析课件卡马西平片的四条溶出曲线桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%。我国药典：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65％公布标准批号的意义完美制剂的完美表达！卡马西平片的四条溶出曲线桨板法、75转、在四种介质中，5分钟尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％的吐温-80），45分钟，限度均为70%中国药典：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分钟，60%。尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、100转、在四种介质中（其中法莫替丁片的四条溶出曲线“错落有致”与“溶解度”相一致阐述仿制药意义！法莫替丁片的四条溶出曲线“错落有致”与“溶解度”相一致阐述仿奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线pH＝4.0～6.0间的研究国内几乎无人去做！国产肠溶衣缺陷所在。延迟释放请注意！奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线pH＝4.0～6.0间的研究国内几茶碱缓释片桨板法、50转、在四种介质中完美缓释制剂的完美表达！（予以着重诠释！）茶碱缓释片桨板法、50转、在四种介质中完美缓硝苯地平缓释片完美缓释制剂的完美表达！（予以着重诠释！）硝苯地平缓释片完美缓释制剂的完美表达！（予以着重日本的仿制药申报规定与其后的质量控制第一步：生产规模不小于10万单位或今后最大生产规模的1/10。第二步：四条溶出曲线与原研制剂（或公布出来）一致。如不一致，根据不一致的pH值，有针对性地选取BE试验受试者。（故《日本橙皮书》中极个别品种有两套“标准四条溶出曲线”）第三步：上市后的产品抽查采用多条溶出曲线评价。

【这样就起到了事半功倍、一针见血的监管功效】日本的仿制药申报规定与其后的质量控制“第三条规定”所带来的震撼力！

严格控制生产工艺，每批生产样品均要保持均一。

批间差异评价：均以绘制得到的原研制剂标准曲线为蓝本，最终导致“质量源于设计（简称QbD）”

理念的形成！该规定如同“紧箍咒”，对企业生产提出了更高、更严谨的要求！因溶出曲线自该样品合法诞生之日起，便开始伴随，其必须保持恒定性与稳定性！（讲述案例）“第三条规定”所带来的震撼力！“撬动”了整个日本制药行业和相关产业的全面发展!对固体制剂溶出度的深入研究和严格要求犹如“四两拨千斤”“撬动”了整个日本制药行业和相关产业的全面发展!对固体制剂

美国FDA/CDER属下的仿制药办公室里的生物等效部，为提高仿制药的内在品质、强化检测的各项规范，也采取额同样的做法，规定了一个最能反映内在品质的溶出介质。其出发点与日本是完全一致的！该工作从2004年初开始，每季度更新一次。（bytheDivisionofBioequivalence,OfficeofGenericDrugs.）网址：/scripts/cder/dissolution/index.cfmDrugNameDosageFormUSP

ApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarboseTablet

II(Paddle)

75

Water(deaerated)

900

10,20,30and45

01/12/2004

美国FDA/CDER属下的仿制药办公室里的生溶出度技术应用（二）——(1)pKa值或其他常数测定，以及药物成盐形式

(2)原料药在各pH值溶出介质中的溶解度

(3)粒径分布及比表面积对溶出度的影响

（应注意的是“粒径并非越小越好”！）

(4)多晶型药物（有效晶型及形状）、各晶型溶解性

(5)原料药直接做溶出度试验（考察以上各参数）

通过溶出度试验对以上这些有可能影响到生物利用度的特性予以优化，以获得更佳药物特性！对于原料药和辅料相关性质的研究溶出度技术应用（二）——(1)pKa值或其他常数测定，以及溶出度技术应用（三）——通过对产品溶出曲线的测定，可以评价出生产工艺是否稳定；还可通过批间/批内样品溶出曲线的比较，辨明内在质量是否发生改变。

值得一提的是：在质量研究稳定性考核中，对于考核各时间点样品内在品质是否有所变化亦可通过溶出曲线的测定和比较予以知晓和确证。

★

14号资料中增加测定6个月长期试验与加速试验样品多条溶出曲线测定、起到“画龙点睛”之效！对于生产工艺稳定性、批间/批内以及

稳定性考核样品内在质量均一性的评价溶出度技术应用（三）——通过对产品溶出曲线的测定，可生物利用度的不同同一厂家不同批号间内在品质差异性在胃肠道溶出的不同溶出度试验溶出度试验对于生产的控制可以反映生物利用度的不同同一厂家不同批号间内在品质差异性在胃肠道溶出溶出度技术应用（四）——药物在一个长时间生产过程中，出于各种各样的目的可能会发生众多变更，如处方变更、工艺变更、生产规模变更（放大或缩小）、原辅料来源变更、生产场地变更等情况。以上这些变更在一定范围内的变化是否会影响到该药物的生物特性，亦可通过比较变更前后产品体外溶出曲线的方法来予以科学评估与预测，从而佐证变更前后是否需要再进行BA或BE研究。对于各类变更的评价（尤为“放大”）溶出度技术应用（四）——药物在一个长时间生产过程中，溶出度技术应用（五）——目前、仿制药市场蓬勃发展、方兴未艾，同一产品皆有众多厂家生产。针对这些产品内在品质的差异，亦可通过相互间溶出曲线的测定和比较予以揭示和判断，因为每一产品皆采用BE/BA试验来予以评价是不现实的！对于不同来源同一制剂产品内在品质的评价溶出度技术应用（五）——目前、仿制药市场蓬勃发展、方溶出度技术应用（六）——在以上各方面、亦可通过测定和比较溶出曲线来判断流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品内在品质是否发生变化。

简述日本国家药监部门的市场监督作法。用于流通环节样品、有效期内样品、

市场监督样品内在品质的评价溶出度技术应用（六）——在以上各方面、亦可通过测定和对以上应用的感悟

●

国内某知名企业在期刊杂志上的广告：

※原料药相关杂质质量标准与进口注册标准一致。

※胶囊采用先进的固体分担技术，确保溶解度与溶出度。

※胶囊采用塑泡罩式包装，外加复合膜袋，确保产品的溶

出度与标示量的稳定性。

对以上应用的感悟

●国内某知名企溶出度技术应用（七）——体外溶出度试验还有助于对潜在风险的评价和预测，特别是对治疗窗（亦称“治疗指数”）狭窄药物的突释等方面的一些指示作用。

例如：中国药典格列齐特片(II)拟定60分钟和180分钟时分别不得过50%和不得少于75%；卡马西平片和氨茶碱片在《日本橙皮书》中拟定5分钟和30分钟时分别不得过60%和不得少于70%。对于“治疗窗狭窄”药物的评价溶出度技术应用（七）——体外溶出度试验还有助于对潜在“治疗窗窄”的药物清单盐酸阿普林定、盐酸异丙肾上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡马西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、盐酸克林霉素、氯硝西泮、盐酸可乐定、洋地黄毒苷、环孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、丙戊酸（钠）、苯妥英、苯巴比妥、盐酸哌唑嗪、扑米酮、盐酸普鲁卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸锂、华法林（钠）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐特、茶碱、二羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱、硫酸奥西那林、米诺地尔、双丙戊酸钠。“治疗窗窄”的药物清单溶出度技术应用（八）——溶出曲线与原研制剂相差甚远，从而证明其为假药。

处方工艺中加入表面活性剂，使其迅速溶出，为使“按质量标准检验时”溶出度合格。对于“专业造假”的甄别溶出度技术应用（八）——溶出曲线与原研制剂相差甚远，不同“弧度”的多条特定溶出曲线现已成为“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质的一种手段、一种外在的表象与投影！不同“弧度”的多条特定溶出曲线现已成为“剖析”和“肢溶出度技术应用（九）——(1)对于速释制剂仿制药的研发：

当原料药属于BCS分类系统第一类药物时，原研制剂与仿制制剂皆能在多种溶出介质中15分钟溶出量达85%以上。

(2)在既有大规格基础上、增加小规格制剂：

处方/制剂工艺基本不变，体外溶出曲线一致时，则可减免BE试验。反之不可、还应进行BE试验。（重点讲述）对于申请豁免生物等效性(BE)试验的作用溶出度技术应用（九）——(1)对于速释制剂仿制药的研发：

“生物药剂学（简称BCS）分类系统”

第一类药物：高溶解性高渗透性

第二类药物：低溶解性高渗透性

第三类药物：高溶解性低渗透性

第四类药物：低溶解性低渗透性

高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0~8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。

高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过90%的药物。（阐述溶出度试验与四种药物的关系、研发重点）“生物药剂学（简称BCS）分类系统”申请豁免生物等效性试验的其他条件除满足以上条件外，还应满足：

(1)

该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大；

(2)

且辅料中不能加入表面活性剂；

(3)

活性成分应为宽治疗指数药物；

(4)

同一制剂不同规格的速释制剂。申请豁免生物等效性试验的其他条件世界卫生组织网站公布的药物清单（30个）

（截止2010年11月）(/bcs)对乙酰氨基酚

=扑热息痛乙酰唑胺阿昔洛韦盐酸阿米替林阿替洛尔磷酸氯喹硫酸氯喹盐酸氯喹西咪替丁盐酸环丙沙星双氯芬酸钾双氯芬酸钠盐酸强力霉素二盐酸乙胺丁醇呋塞米布洛芬异烟肼拉米夫定左氧氟沙星盐酸甲氟喹甲硝唑酸甲氧氯普胺强的松龙强的松盐酸普奈洛尔吡嗪酰胺硫酸奎纳定盐酸雷尼替丁利福平盐酸维拉帕米世界卫生组织网站公布的药物清单（30个）

（截止2010年1溶出度技术应用（十）——应以尽可能地在多pH值溶出介质中具有较高的溶出量或尽可能地在多pH值溶出介质中具有缓释释放特性为出发点，来筛选制剂处方、工艺或辅料等影响生物特性的制剂因素，并寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件。然后再逐步通过动物试验来予以佐证这种体外区分在动物体内生物利用度的差异，从而建立起体内外相关性；并最终依据以上原则科学、合理、系统化地拟定质量标准。

当制剂工艺与处方确定后，溶出曲线的测定用于确定规格。对于“创新药”和“更改剂型”的贡献溶出度技术应用（十）——应以尽可能地在多pH值溶(1)人体内肠灌注试验。当该法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性：包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定，以及阴性对照药品测定；并应通过下列(2)~(3)补充试验提供支持性数据.(2)采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验；(3)采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层（例如，Caco-2）进行体外渗透性研究。如何测定药物渗透性？(1)人体内肠灌注试验。当该法用于渗透性研究时，应证明方法的

影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。根据“ruleof5”规则，若药物分子（转运载体底物除外）满足下列任两个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性，这对新药设计和合成以及早期药物结构式的筛选皆具有重要意义：①含5个以上氢键供体（-OH或-NH）；②含10个以上氢键受体（N或O）。③logP>5【P为在正辛醇/水中的分配系数】；④分子量超过500，尤其是1000以上的多肽类药物或具有大分子团结构式的抗生素类药物。如何测定药物渗透性？影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的目前，在创新药物研发时，对于具有生理活性的新化合物是否适合制成制剂，是否有待做进一步的结构式修饰与调整后再制成制剂等问题上，对该结构式药物进行前期溶解性与渗透性研究将发挥决定性作用。所以、对于新型、前体药物的此部分研究愈发受到重视与瞩目；因此，设计出多种模拟人体的模型用于此项研究，现阶段在全球制药业基础研究领域中正如火如荼、方兴未艾般地展开着！如何测定药物渗透性？目前，在创新药物研发时，对于具有生理活性的新化合物是以上理论虽知晓，但要确定某药物的渗透性仍感“力不从心”！好在美国口服药物传递研究公司（TherapeuticSystemsResearchLaboratoriesInc，简称TSRL公司）在该公司网站提供了免费查询系统，网址为：/services/bcs/index.htm，其中还有该药物的其他物理化学参数。同时、该网站还有有关BCS分类系统的详尽阐述，大家可参阅！如何测定药物渗透性？以上理论虽知晓，但要确定某药物的渗透性仍感“力不从心缓控释制剂研发成为近两年热点。（研发移交……）《出现问题与关注热点》(1)参比制剂的选择，如研发“硝苯地平缓释片”。(2)对工作难度、资金投入、时间消耗认识不足，依然秉承老观念。(3)对制药机械设备与分析仪器上的投入不足。(4)申报时如何规避无进口注册证的辅料（申报技巧）。(5)“缓释掰服片”的研发是一个卖点。（讲述质量评价要求）目前国内研发现状缓控释制剂研发成为近两年热点。（研发移交……）目前国内研发现秉承国家药审中心提出的“仿产品不是仿标准”，现今研发仿制药正确思路如下：第一步：查询既有质量标准：各国药典、国家药监局标准、进口质量标准以及其他资料[日本橙皮书、美国溶出曲线数据库以及美国临床用药手册（PDR）、国内已发表文献]。

日本仿制药技术申报资料概要（采用“医薬品インタビューフォーム”在Google上收索即可查询到，内容仅为日文）。现今仿制药研发思路——秉承国家药审中心提出的“仿产品不是仿标准”，现今研发第二步：取1~3批原研品，用多条溶出曲线循序渐进般“剖析与肢解”后（再辅以有关物质的厘清），如既有质量标准与研究论证结果相符（既溶出度试验各参数），证明既有标准科学客观，可参照。如发现既有标准制订得不合理、无法正确反映该药品应具有的内在优良品质，此时决不能画地为牢、以讹传讹，应更改。

相信，药审中心老师肯定会欢迎此种更改，因为这充分说明该研发人员的“艺高人胆大”！（呵呵……）现今仿制药研发思路——第二步：取1~3批原研品，用多条溶出曲线循序渐进般“剖析与肢第三步：自身仿制品的开发，从小试、中试、放大直至具备一定生产规模。每一阶段样品的多条释放曲线皆应与原研品一致。研发进程中、90%工作量在调溶出/释放曲线。研发时间：速释制剂——处方筛选与制剂工艺研究/3个月+加速试验/3个月

=约半年/个。缓控释制剂：1.0~1.5年。工作量：速释制剂/400~500条曲线测定

缓控释制剂/1000~1200条曲线测定。费用：……现今仿制药研发思路——第三步：自身仿制品的开发，从小试、中试、放大直至具备一定生产(1-1)

投样方式（桨板法）采用每间隔固定时间（如30秒）投样。(1-2)滤头/针筒的取用

建议采用“1个滤头/1个取样针筒方式”进行多样品抽取。第1份样品抽取10~20ml后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤液沿溶出杯壁缓慢注回，再抽取所需体积（如HPLC法、1~2ml即可）即可，其后所有样品无需再弃去初滤液，直接收集。如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品(1-1)投样方式（桨板法）如何准确、快捷、高效地测定大批(2)

尽可能采用HPLC法。一者可排除辅料/薄膜衣/肠溶衣/胶囊壳等易对紫外测定产生干扰的情况；二者，由于线性范围宽，样品均可直接进样测定，省略了紫外测定要求吸收度值在0.20~0.80间、样品需稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品(2)尽可能采用HPLC法。一者可排除辅料/薄膜衣/肠溶衣(3-1)采用短色谱柱市售有2~5cm长、粒径5~10μm的短分析柱、(3-2)提高流动相中有机相比例。如此，虽然有杂质与主成分未能分离的担忧，但考虑到样品已被稀释1000倍（溶出介质体积通常为900~1000ml），在此条件下，存在的微量杂质响应值已微乎其微，即便有所表现，其影响对于结果而言亦是完全在误差范围之内，可忽略不计。如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品(3-1)采用短色谱柱市售有2~5cm长、粒径5~10(4)柱温升高至40~50℃。色谱柱最高承受温度为80℃，在60℃以下操作没有问题。(5)

流速亦可根据柱压提高至1.5~2.0ml/min。(6)进样量可依据对照品溶液的精密度予以灵活调节。100μl~500μl皆可。且对于小规格制剂，为提高精密度，缩短保留时间，使色谱峰“变细变尖（锐）”更为重要。采用10%溶出量验证精密度。如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品(4)柱温升高至40~50℃。色谱柱最高承受温度为80℃，(7)HPLC法测定时取样量1~2ml即可。对于小规格难溶性药物，可考虑取出后无需过滤，直接置于液相小瓶、放置0.5小时后进样即可。因为在取样点位置处，吸取这么小体积携带出辅料的可能性极小，即便有少量存在，静置后使其沉淀，就不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱。

这样，还可省略去溶出量累积计算的繁琐以及过滤时滤膜吸附的担忧，起到“一举多得、事半功倍”的效果！如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品(7)HPLC法测定时取样量1~2ml即可。对于小规格难(8)波长可根据峰面积，酌情选取末端吸收或非最大吸收波长（详细讲述）。(9)如采用超高速液相测定，效果自然更好！但由于色谱柱粒径较小，样品液若不过滤，恐堵塞色谱柱，建议试验时验证后予以酌情考虑。如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品(8)波长可根据峰面积，酌情选取末端吸收或非最大吸收波长（(10)现今市场上主流品牌色谱仪皆已具有数据批量处理功能和打印功能（多张图谱结果打印在一张纸上），将这些功能掌握后一次性编辑好模板，便可大大提高工作效率。本人曾在20分钟内完成200个样品的数据处理（得到溶出量），每一溶出量数据直接从软件中拷贝出、粘贴至Excel软件中、画出溶出曲线图的全部过程。(11)

如何进行累积计算，演示Excel软件具体实例。如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品(10)现今市场上主流品牌色谱仪皆已具有数据批量处理功能和打如何拟定质量标准中溶出度试验条件●装置与体积的设定☆片剂首选桨板法/50转

胶囊剂首选转蓝法/50转，如体积过大或粉末过多堵塞网孔，可改为桨板法/50转、加沉降蓝。☆

溶出介质体积统一采用900ml~1000ml。☆

强烈不建议采用小杯法。如何拟定质量标准中溶出度试验条件●溶出介质的选择(1)

在该介质中最终溶出量应达85%以上。(2)在体内吸收部位的生理pH值。(3)建立起体内外相关性的那个介质。(4)最有区分力的介质（对于来源不同的同一制剂）。(5)最能反映工艺变化、偏差的那个介质（用于处方变更、生产场地的变更、工艺中关键参数的控制，即现在最耳熟能详的QbD理念）(6)

最难溶的、即四条曲线中最低的介质（用于内控）。(7)精密度更佳的介质。●溶出介质的选择延伸至——质量标准中应采用何介质？◎美国倾向于不用水，因受pH值影响！◎日本倾向于用水。为环保、节能、清洁，便于清洗！延伸至——质量标准中应采用何介质？延伸至——质量标准中取样时间点与限度如何拟定？对于速释制剂以第一次出现溶出量均在85%以上的两个时间点，且该两点溶出量差值在5%以内时，取前一个时间点作为质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限度，即得！（故仅有70%、75%、80%、85%四个数值）国外已开始有两点法控制。对于治疗窗狭窄药物/难溶性药物/需要缓慢释放等的药物。增加前一时间点溶出度范围的要求！！！延伸至——质量标准中取样时间点与限度如何拟定？对于缓控释制剂如何拟定取样时间点与限度如何拟定？

溶出度应至少设定三个取样时间点。第一点是为避免“突释”，故应设定为试验1~2小时后或溶出量相当于标示量20~30%时间点；第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出量约50%时间点；最后一点是为确保药物（几乎）定量释放，通常为药物溶出量超过80%时间点。任何一点的拟定范围建议勿超过标示含量的20%，且各点溶出限度交叉范围建议勿超过10%。溶出介质首选水、绝不建议采用酸介质。对于缓控释制剂如何拟定取样时间点与限度如何拟定？国内六年前研发现状与已上市产品质量国内六年前研发现状与已上市产品质量略……（你知道的！呵呵~）此处需提醒的是：国内已上市药品质量皆值得商榷，故不能作为现今仿制药研发的参比制剂！略……概括而言……原第一阶段：研发阶段错误理解溶出度理念原第二阶段：生物等效性试验（现实情况不允许失败）第三阶段：上市了、销售了（拼价格、肉搏战！）第四阶段：上药典或标准转正时的出发点（为了让你合格，你能不合格吗？想不合格都难！）第五阶段：临床疗效差强人意！概括而言……作为企业的思考！

如何在全国众多的仿制产品中、脱颖而出，独执牛耳？（取国外原发厂家产品比较各pH条件下的溶出度曲线）市场销售的切入点？是以价格取胜，还是以技术取胜？（与其他各厂家产品的比较）

介绍以色列和印度的作法；扎扎实实地做好仿制药、做好“普药”！（国内有厂家在进行中）作为企业的思考！企业研发时★一定要深刻领会国家新药审评中心提出的“仿产品不是仿标准”的精神与内涵！★原质量标准一定要参照，但绝非机械地生搬硬套，不假思索地拿来，一定要予以科学、辩证地分析。★千万不要迷信国外药典或进口质量标准！★质量标准本身就是一个不断完善、不断改变的过程。千万不要不敢改！要敢于改！合理地改！企业研发时对于企业界寄语（如何脱颖而出？）

第一步：每一产品/剂型皆有其核心与灵魂性评价指标。企业可通过对比现行国内质量标准中这些指标与国外同品种质量标准找到差距，且必须购买来原研产品，针对以上各关键性评价指标进行对比研究，发现自身产品内在品质上存在的不足，随后有的放矢地进行“二次开发”，重新研究制剂工艺/处方筛选等，力争研制生产出与原研品相同内在品质的自身仿制产品来。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）

第二步：提高质量标准，彰显“与众不同“。列举如下：(1)

针对固体制剂的有效性——即生物利用度，提高溶出度试验要求，如降低转速、增加各pH值溶出介质中的测定和要求，甚至效仿发达国家，采用多条溶出曲线进行评估！(2)

针对液体制剂安全性——杂质控制，增加已知杂质、单个未知杂质、总杂质控制，且限度依照参比制剂拟定。(3)

针对难溶性软膏剂型的有效性、增加粒度控制。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）

(4)

针对注射用粉末剂型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形状、晶格能等物理化学参数的评估（国产注射用头孢曲松钠与原研品“罗氏芬”在临床疗效上的差距便可在以上评价指标中得以体现）(5)

对于重（装）量差异，不采用中国药典规定（其只有精密度、没有准确度要求，故可放心大胆地进行“底限投料”！），而采用国外药典的类似于“含量均匀度检查法”的评判标准，生产出品质更加均一、含量更为靠近标示值(100%)的产品。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）

第三步：向国家新药审评中心或药典会提出补充申请，同时递交更新的质量标准，其中的关键指标上皆要高于现行标准。第四步：凭借质量标准上的优势，在市场推广和技术营销上“做足文章”，进而寻求在各处招标定价上的优势。现今、一些国内合资药厂和进口仿制药厂纷纷采取此种方式。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）第五步：申请发改委“差别定价”！2009年8月10日、国家发改委已率先在广东的“药品招标”中引入了“差别定价政策”，拟定了三大类、11小类产品可提出申请！其中：获得国家级资质机构认定其药品有效性、安全性、质量可控性明显优于其他企业同品种剂型药品的；获得国家药品审评等资质机构认定该药品注册标准指标明显优于同类其它品种的。获得国际认证并能够出口的药品制剂。现阶段暂考虑国内加工生产并能够出口到欧盟、美国、日本或澳大利亚市场，且连续出口超过2年。

着重讲述……对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（本人诌见……）——是否有必要致力于创新药研发？如有国家或地方政府资助、可以考虑。如是高校、海归等，因所处环境、可以考虑。作为国内企业、即便是上市公司也应慎重，深入调研后再做出决定。如财力充裕，莫不如将仿制药做精、做好、做大、做透，这才是企业发展的“王道”!!!如已“骑虎难下”，要拿出“壮士断腕”之勇气!!!讲述原因（因为国际大公司在制剂上的优势无可替代）对于企业界寄语（本人诌见……）看到国家层面的希望和曙光讲述2008~2009年全国评价性抽验工作的历史背景与现今发现的问题！药审中心已全面引入多条溶出曲线比对要求！国家发改委为改变“药价虚低”问题，正在研讨引入“差别定价政策”以激励国内仿制品中率先脱颖而出者！看到国家层面的希望和曙光★十二•五期间，国家发改委制订了《关于药品制剂质量保障体系升级专项实施方案》，即将获批。具体措施为：国家将用专项资金方式，支持研发和产业化综合性国际化平台示范企业5家；支持具有原料药和制剂一体化能力的国际化企业15家；支持制剂出口加工企业15家；凡是产品通过cGMP认证的企业，有望在各省药品集中招标采购中享受定价方面区别对待；通过国外cGMP认证并成功将制剂出口到国际主流市场的制药企业，国家还将在出口退税和进口关税方面给予扶持。★十二•五期间，国家发改委制订了《关于药品制剂质量保★对于“国务院关于印发国家药品安全十二五规划的通知”(2012年2月)的体会与思考——撷取精华、诠释精神(1)原文：全面提高药品标准，进一步提高药品质量。<诠释>可谓一针见血：唯有从质量标准入手，才能彻底撬动药品品质的提升。(2)原文：2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准生产的仿制药中，国家基本药物和临床常用药品质量达到国际先进水平。<诠释>进行“药品品质再评价工程”似乎已势在必行。各企业应提前做好内功，先知先觉。★对于“国务院关于印发国家药品安全十二五规划的通知”(20★对于“国务院关于印发国家药品安全十二五规划的通知”(2012年2月)的体会与思考——撷取精华、诠释精神(3)原文：全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。<诠释>国家已下定决心对既有问题进行解决，必定会对企业带来深远影响。“大浪淘沙”后彰显英雄本色！★对于“国务院关于印发国家药品安全十二五规划的通知”(20★对于“国务院关于印发国家药品安全十二五规划的通知”(2012年2月)的体会与思考——撷取精华、诠释精神(4)原文：建立政府主导，企业、检验机构、高校和科研机构共同参与的标准提高机制，引导和鼓励企业通过技术进步提升质量标准。<诠释>欲脱颖而出的企业，唯有通过行业内唯一的联系纽带——“质量标准”彰显自身产品的差异化、彰显与众不同，这才是企业发展的王道！★对于“国务院关于印发国家药品安全十二五规划的通知”(20★对于“国务院关于印发国家药品安全十二五规划的通知”(2012年2月)的体会与思考——撷取精华、诠释精神(5)原文：研究完善药品经济政策，对已达到国际水平的仿制药，在药品定价、招标采购、医保报销等方面给予支持，形成有利于提高药品质量、保障药品安全的激励机制。<