出血性疾病诊断思路课件

出血性疾病的诊断思路

安徽省立医院

江洁龙1

出血性疾病的诊断思路MackmanN.BloodDisMolec36:104,2006MechanismsofthrombusformationFactorVII2MackmanN.BloodDisMolec36:

出血性疾病-

基因突变/获得性因素引起凝血因子/血小板质或量异常.

3

出血性疾病-

基因突变/获得遗传性出血性疾病特点与危害性

终身性

致残性

遗传性终生替代治疗家庭与社会沉重负担防治具有重要社会意义4遗传性出血性疾病终身性致残性遗传性4WorldHemophiliaDay2010,April17TheManyFacesofBleedingDisorders–UnitedtoAchieveTreatmentforAll”

5WorldHemophiliaDay2010,Ap首次报告的罕见出血性疾病Disorder Year AuthorGlanzmannthrombasthenia 1918 GlanzmannFactorVdeficiency 1947 OwrenFactorVIIdeficiency 1951 AlexanderFactorXIdeficiency 1953 RosenthalCombinedFVandFVIIIdeficiency1954 OeriFactorXdeficiency 1956/7Telfer/HougieFactorXIIIdeficiency 1960 DuckertProthrombindeficiency 1962(1947) Quick6首次报告的罕见出血性疾病Disorder Year

遗传性出血性疾病

（安徽省立医院，2010，05）

HA/HB910FXIDeficiency3FgDeficiency3FVIIDeficiency1FXIIIDeficiency2FXIIDeficiency2FVDeficiency2FXDeficiency1VWD40GT3AquiredHA157

遗传性出血性疾病

（安徽省立医院，201

非血液科出血性疾病

骨科-血友病(骨关节病变)，最易误诊普外科-血友病，血管性血友病，FXIII缺乏(伤口不愈合),VK因子缺乏(肝胆疾病)。口腔科-血友病，FI缺乏，FV因子缺乏泌尿外科-血友病，FI缺乏,FVII缺乏。妇产科-VWD，血小板无力症8

非血液科出血性疾病

一、出血性疾病的分类

血管壁功能异常遗传性（毛细血管扩张症、家族、单纯性）获得性（过敏性紫癜、血管炎、免疫性）数量遗传性、获得性Aa、巨核、免疫性、ITP、DIC

血小板异常数量（ET，CML）功能异常（GT、BS、颗粒性）凝血功能障碍遗传性（血友病、VWD、其他凝血因子缺乏）获得性（VK缺乏，肝脏病，DIC、药物）病理性抗凝物质凝血因子抑制物肝素样抗凝物质；狼疮样抗凝物纤溶亢进遗传性t-PA/u-PA↑抗纤溶酶

获得（DIC，血栓症）一、出血性疾病的分类（一）血管壁异常1、先天性或遗传性遗传性毛细血管扩张症；家族性单纯性紫癜；先天性结缔组织病2、获得性感染:如败血症；

过敏:如过敏性紫癜；化学物质及药物:如药物性紫癜；营养不良:如VitC及PP缺乏症；代谢及内分泌障碍:如糖尿病，Cushing病；其他:如结缔组织病，动脉硬化，机械性紫癜，体位性紫癜等10（一）血管壁异常10（二）血小板数量异常1、血小板数量异常（1）血小板减少①生成减少：如再生障碍性贫血、白血病、放化疗后骨髓抑制；②破坏过多：多与免疫有关，如原发性血小板减少性紫癜(ITP)；③消耗过度：如弥散性血管内凝血(DIC)；④分布异常：如脾功能亢进等（2）血小板增多原发性：原发性出血性血小板增多症继发性：如切脾后等11（二）血小板数量异常1、血小板数量异常11

血小板结构与功能12血小板结构与功能12血小板功能缺陷黏附异常巨大血小板综合征GP1b-FX

血管性血友病（vWD）

vWF量、质异常血小板型vWDGPIIb-FIX自发结合vWF聚集异常

血小板无力症

GPIIb-IIIa缺乏释放异常（颗粒异常）灰色血小板综合症粒储存异常或成分缺乏储存池病

、致密体颗粒缺乏受体与信号传递异常环氧化酶缺乏症环氧化酶缺乏合成酶缺乏症合成酶缺乏信号传导缺陷症花生四烯酸不能动员

13血小板功能缺陷黏附异常13CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide1014CoagulationCascadeM-CPoon,（三）凝血异常1、先天性或遗传性（1）血友病A、B及遗传性FⅪ缺乏症（2）遗传性凝血酶原、FⅤ、Ⅶ、Ⅹ缺乏症，遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症，遗传性FⅩIII缺乏及减少症2、获得性（1）肝病性凝血障碍（2）VitK缺乏症（3）尿毒症性凝血障碍等15（三）凝血异常1、先天性或遗传性15（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常主要为获得性疾病肝素使用过量香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成蛇咬伤、水蛭咬伤溶栓药物过量遗传性t-PA/u-PA↑抗纤溶酶16（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常主要为获得性疾病16（五）复合性止血机制异常先天性或遗传性血管性血友病(vWD)获得性弥散性血管内凝血(DIC)17（五）复合性止血机制异常先天性或遗传性17

二．出血性疾病的诊断与分析

病史+体征+实验室检测18

二．出血性疾病的诊断与分析

病史+体征+实验

（一）病史出血史（出血年龄、部位）诱因（自发、创伤、手术）手术史（出血、伤口愈合）流产史（习惯性流产、死胎）药物史（阿司匹林、肝素、华发林、鼠药）家族史（出血史、近亲结婚）相关病史（肝、肾脏病）19（一）病史19

（二）临床表现

出血部位：皮肤、黏膜、肌肉、关节、内脏特点：出血点、紫斑、血肿相关并发症：关节畸形、肌肉萎缩20

常见出血性疾病的临床鉴别

血管性血小板凝血障碍性别女性多见女性多见多为男性家族史较少见罕见多见紫癜常见

多见罕见大片瘀斑罕见多见可见血肿罕见可见常见关节罕见多见多见内脏偶见常见常见眼底罕见常见少见月经少见多见少见手术外伤少见可见多见21常见出血性疾病的临床鉴别

血管性1.表型诊断（筛选、定性、定量）2.分型（HA/HB）3.严重程度（轻、中、重）家系分析（检出携带者；高危胎儿产前诊断）基因诊断(直接、间接）

（三）实验室检查1.表型诊断（筛选、定性、定量）（三）

建立完善的检测体系

出血性疾病患者家系调查直接基因诊断临床表型诊断筛查凝血象血小板确定携带者核酸测序LD-PCR(1/22内含子倒位）遗传学控制确定突变基因早期治疗确诊凝血因子检测23

建立完善的检测体系

出血性疾病患者家系

多重及长距离(LD-PCR)

＋核酸测序费时,昂贵,仪器FⅧ内含子1及22倒位技术比较

快速,准确,易操作,无污染

SouternBlot

同位素,费时,复杂24

多重及长距离(LD-PCR)＋（三）实验室检查迅速、准确、实用、覆盖大部分出血原因1、筛选试验（1）血小板计数

（2）出血时间（BT）（3）

凝血酶原时间（PT）)-组织因子途径

（4）

激活的部分凝血活酶时间（APTT）-内源凝血途径

（5）

凝血酶时间（TT）（6）

纤维蛋白原（Fg）

25（三）实验室检查迅速、准确、实用、覆盖大部分出血原因25

（2）出血时间（BT）

指刺破皮肤自然出血到自然止血的时间。反映血管壁，BPC功能。

传统BT已不能满足临床需要：Duck法：缺乏准确性，应淘汰。IVY法：敏感但难以标准化

出血时间测定器法(1969)：较敏感和准确26

（2）出血时间（BT）26

第7届全国血栓与止血会议(关于出血时间和凝血时间的建议)

BT不能废除，对评价血管及BPC功能有一定价值，

对于预测手术过程出血并无帮助，建议不再作为术前常规，对如下疾病有诊断价值：

VWD;血小板功能异常;低(无)FI血症;遗传性毛细血管扩张症;抗血小板药物等。27第7届全国血栓与止血会议27

血小板减少（假性vs真性）骨髓检查鉴别：生成破坏（免疫；非免疫性）

PTAPTTPT、APTT、TT-NPLC-HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIIITT

血小板减少（假性vs真性）PTAPTTPT、APT

（3）凝血时间(CT)

离体血液与异物表面接触，到血液自然凝固所需的时间，反映内源凝血系统整个凝血过程。玻片法：粗糙，敏感性差,仅测出FVIII<0.15%，趋于淘汰。试管法：只能测出FVIII<2%和FIX<4%,建议保留，但不用于血友病诊断和肝素的检测。

KPTT法：敏感，快速，建议代替其它CT。29

（3）凝血时间(CT)

离体（1）血管壁异常：毛细血管镜、vWF、ET-1（2）血小板异常：形态、功能、PF3、PAIg、TXB2等（3）凝血异常：凝血活酶生成：FⅤ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ

凝血酶生成：FⅡ、F1+2

纤维蛋白原；Ⅰ（4）抗凝异常：AT、PC、FⅧ:C抗体（5）纤溶异常：3P、FDP、D-D、t-PA等（6）特殊检查2、确诊试验30（1）血管壁异常：毛细血管镜、vWF、ET-12、确诊试验3

一期止血（毛细血管-血小板功能缺陷）结果判断与确诊试验

PBC↓-骨髓生成障碍：AA，白血病，化疗后骨髓抑制消耗↑：DIC，TTP，HUS

破坏↑：ITPPBC↑-骨髓增生性疾病(原发，继发)PBC计数正常+BT-功能障碍：聚集试验:ADP，胶原，AA诱导无反应-确诊血小板无力症GPIIb/IIIa

无I血症I测定

Ristocetin诱导无反应-VWDVWF测定

BSSIb/X/VBPC正常+BT正常-血管性紫癜31

一期止血（毛细血管-血小板功能缺陷）结果判断与确诊试验血小板计数

出血时间测定

减少正常外周血涂片血小板形态增大轻度增大/正常

骨髓检查巨核细胞

减少增多伴成熟障碍先天性无巨核ITP细胞性再障脾亢骨髓衰竭延长

血小板聚集试验GTvWDvWF:Ag多聚体分析瑞氏托霉素辅因子试验二项聚集波缺如服用阿斯匹林血小板释放障碍无纤维蛋白血症

初期止血障碍的实验诊断32血小板计数

病例1、血小板无力症患者，男，17岁，自幼反复鼻出血、牙龈出血，黑便2天。父母近亲结婚，家族中无类似病史。查体：重度贫血貌，皮肤可见陈旧淤班,余正常。实验室检查：BPC84X109，血小板形态正常

BT12’，PT12.3”，KPTT35”，vWF105%ADP诱导不聚集,Ristocetin诱导聚集正常，GPIIb/IIIa（CD41）13%，平均荧光强度1.32，诊断：GT，IDA治疗：输注血小板33病例1、血小板无力症患者，男，17岁，自幼34343535CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide1036CoagulationCascadeM-CPoon,

二期止血（凝血功能）结果判断与确诊试验

APTT↑+PT(-)：HA、HB、FXI缺乏、抗体，

DIC、肝脏病(IX，XI)、抗凝剂、VWDFVIII、FIX、FXI、VWF、抗体测定PT↑+APTT(-)：FVII、FV、FX缺乏、抗体，肝脏病、DIC、抗凝剂、溶栓治疗

FVII、FV、FX、FVII、抗体测定APTT↑+PT↑：共同途径(FX、V、II、I)：肝脏病、DIC、VK缺乏、内外凝血系统凝血因子、纤溶亢进PT+APTT均正常：FXIII缺乏37

二期止血（凝血功能）结果判断与确诊试验

A部分凝血活酶时间（APTT）凝血酶原时间（PT）APTT延长PT延长APTT，PT延长FVIII，FIX，FXI测定

FVIIIFIX正常

HAHBFXI缺乏

FVII测定FII，FV，FX纤维蛋白原缺乏凝血酶时间正常异常FII，FV，FX

纤维蛋白原测定正常异常异常纤维蛋白原血症低纤维蛋白原血症

先天性凝血异常的实验诊断38部分凝血活酶时间（APTT）APTT延长

PT

TTAPTTPT-APTT,TT,PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII

FVII、FV、FX缺乏抗体，肝脏病DIC

抗凝治疗PTAPTTPT- HMWKXIIPKXIIX

PT纠正试验

待测血浆+

正常血浆 吸附血浆 诊断

纠正 不能纠正X不能纠正

纠正 V不能纠正

部分纠正IIPT纠正试验待测血浆+纠正

病例2、遗传性FVII缺乏症

男，23岁，血尿一个月于1991.11.20,入我院泌尿外科,请血液科会诊.追问病史，患者出牙，拔牙时多次发生牙龈渗血，劳累后关节肿痛。家族史：无类似症状患者。其父母为近亲结婚。查体：中度贫血貌，皮肤粘膜无出血点及紫癜。实验室：Hg90g/L，BPC100X109，尿WBC少许，RBC#，肾功能正常。

PT↑，FVII:C0.1其母亲、二弟、二妹、表弟无出血，FVII为0.40；0.15；0.27；0.35，诊断：遗传性FVII缺乏症家系。治疗：PCC及血浆第二天血尿消失。41病例2、遗传性FVII缺乏症

男，23岁，血尿一4242APTT-PT,TT,PLC-N

内源性凝血因子缺乏（HA、HB、FXI缺乏）抑制物（抗体）vWD抗凝剂（肝素）DIC、肝脏病

PT

TTAPTTHMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIIIAPTT- 内源性凝血因子缺乏（HA、HB、FXI缺乏

APTT混合试验

待测血浆+正常血浆 吸附血浆 诊断

不能纠正 纠正 VIII纠正

不能纠正 IX纠正

纠正 XI、XIIAPTT混合试验 待测血浆病例3、血友病A（轻型）患者，男，8岁，拔牙后牙龈出血12小时既往：无出血史，家族史阴性查体：无贫血，皮肤粘膜无出血点及瘀斑，关节无畸形。实验室检查：血小板、出血时间、PT、TT、Fg均正常

APTT42”、vWF100%FVIII:C25%诊断：血友病A(轻型）治疗：DDAVP+止血芳酸45病例3、血友病A（轻型）患者，男，8岁，拔牙后

APTT↑+无症状患者抑制物–狼疮抗凝物FXII缺乏轻度先天性内源性凝血因子缺乏APTT↑+无症状患者抑制物–狼疮抗凝物病例4、遗传性FXII缺乏症患者，女，25岁，妊39周，拟行破腹产，术前凝血异常请血液科会诊。既往：无出血史。家族史阴性。父母近亲结婚。查体：无贫血，无出血。实验室检查：血小板、PT、TT、Fg均正常，APTT120”FVIII/FIX/FXI均正常

FXII:C1%诊断：FXII缺乏症处理：无特殊，产后无出血47病例4、遗传性FXII缺乏症47病例5、原发性APS伴双侧耳廓坏死

(中华耳鼻咽喉杂志2001,36(2):93)女,30岁.妊20周伴双侧耳廓和面颊红肿,疼痛,发黑6天入院.既往史:一年前妊20周时有类似症状,胎死后,皮肤发黑加剧.

妊6一女,2次死胎,三次一自然流产.查体:双侧耳廓和面颊红肿,皮肤发黑,有渗液.实验室:Hg105g/L,BPC55X109/L,KPTT80”,FVIII:C98%,

LA(+),ACA-Ig(+),ANA(-),病理学:变性坏死诊断:原发性APS伴双侧耳廓坏死.治疗:DXM(30mg/d);阿司匹林100mg/d;尿激酶(10万U/d);

丹参注射液;低右.疗效:1周后伴双侧耳廓和面颊红肿,疼痛,消退,结痂.2个月后结痂脱落.LA与ACA仍阳性.48病例5、原发性APS伴双侧耳廓坏死

(中华耳

病例5、原发性抗磷脂抗体综合征

49病例5、原发性抗磷脂抗体综合征

49

PT

TTAPTTPT

、APTT

、

TT

PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII*低/异常纤维蛋白原血症*肝素*肝脏病*纤溶亢进PTAPTTPT、APTT、TT病例6、遗传性纤维蛋白缺乏症先证者，24岁，男性，自幼反复肌肉血肿，血尿。父母系近亲结婚。查体：无贫血，皮肤黏膜无出血点与淤斑实验室检查：血小板正常PT↑

APTT↑TT↑Fg↓

诊断：遗传性Fg缺乏症治疗：冷沉淀物、Fg。51病例6、遗传性纤维蛋白缺乏症51病例6、遗传性纤维蛋白缺乏症表1纤维蛋白原缺乏症家系实验检测指标

指标先证者父亲母亲哥哥妹妹侄子1侄子2Plt（×109L-1）25014818920318613553Fg（g.L-1）0.171.051.231.13.51.152.5PT（sec）120.113.312.115.011.714.611.9APTT（sec）300.131.335.232.731.133.232.352病例6、遗传性纤维蛋白缺乏症表1纤维蛋白原

β链基因突变导致先天性无纤维蛋白原血症家系DNA测序

Fgchain8exon7972碱基处缺失G，移码突变，形成截短的链XiucaiXu,JingshengWu(Correspondence),etal.AnovelfibrinogenBβchainframeshiftmutationinapatientwithseverecongenitalhypofibrinogenemia.ThrombHaemost2006;95(6):931-935.(IF3.05).53β链基因突变导致先天性无纤维蛋白原血症家系DNA测序FXIII缺乏：凝块稳定性血小板功能不全先天性药物引起血管性疾病：束臂试验

PT、APTT、TT、PLC均正常出血时间血块回缩聚集试验

FXIII缺乏：凝块稳定性PT、APTT、TT、

病例7、遗传性FXIII缺乏症患者，男性，18岁，因左下肢肿痛三月，头痛、恶心半个月入院。既往史：断脐后即有出血难止，自幼反复皮下青紫、血肿，外伤后出血难止，曾两次出现膀胱出血。家族史：其弟有类似出血症状，3岁时因“脑出血”死亡。父母系近亲婚配，均无出血史。查体：神志模糊，两瞳孔等大等圆，光反应灵敏，颈部轻度抵抗，克氏征（+），轻度贫血貌，皮肤、粘膜无出血点及瘀斑。实验室：CT：颅内出血55病例7、遗传性FXIII缺乏症患者，男性

实验室检查初筛试验:血常规、PT、APTT、TT、Fg

VWF及FⅤⅢ、Ⅸ：C均正常。FⅩⅢ定性试验定性试验：患者血凝块（5mol/L尿素液中）1h内完全溶解（正常对照凝块至24h仍未溶解）.家系其他成员FⅩⅢ定性试验为阴性。56实验室检查初筛试验:56

FXIII缺乏家系

遗传图谱

2007年ISTH会议壁报交流

中华血液学杂志，2007，28（9）

基因测序

其父母为杂合缺失突变F13A外显子10127067del33截短型FXIIIA蛋白

一种新的FⅩⅢ基因突变导致的遗传性FXIII缺乏症57FXIII缺乏家系

遗传图谱

APTT↑+BT

↑

vonWillebrand’sdiseaseRistocetin诱导的血小板聚集VIII:CvWF:AgvWF多聚体分析

分型1-vWF部分缺乏2A-大中多聚体缺乏2B–大的多聚体缺乏2M-多聚体正常pl.功能2N-与FVIII结合力

3 -严重vWF缺乏

APTT↑+BT↑vonWilleb

病例8.VWD女性16岁长跑后右下肢肿胀1天疼痛到外科既往：鼻衄，月经量多史。PE:轻度贫血貌，右下肢肿胀，压痛明显。血常规：Hb82g/L，WBC6.8X1O9，PLT96X109CT：右下肢软组织肿胀。BT>20”，APTT44.7，PT11.7，TT15.2ADP（2um)53.4,53.2,59.8Risto(1,25)12.7,10.1,15.3；

(2.5)48.351.653.9vWF:Ag21.7%,血浆中存在各种分子量的多聚物。59病例8.VWD女性16

PT

TTAPTTPT,APTT-TT,PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII共同途径(FX、V、II、I)凝血因子缺乏维生素K缺乏肝脏病口服抗凝药、鼠药PTAPTTPT,APTT- HMWKX

PT

TT*DIC-FDP-D-dimer-FibrinmonomerAPTTAPTT

、PT

、TTPLC↓

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIIIPT*DICAPTTAPTT、PT、T试剂标准化及质控

WHO和ICSH的血栓与止血委员会制定标准和提供试剂以达到全国、全球标准化，保证结果准确。采血：双注射器，针头(21G1.5，20G1.5)，清洁塑料试管或硅管。分离与储存血浆：温度与时间影响凝血因子活性，<4h测定或-800C

标本质量：溶血，高血脂，黄疸，未服抗凝药物

62试剂标准化及质控62试剂

适当的抗凝剂

ICSH推荐3.2%(0.109mol/L)枸橼酸草酸盐和肝素仅用于血小板试验抗凝剂比例血细胞比容(HCT)：引起血浆与抗凝剂比例的变,>55%,<25%时：抗凝剂用量=0.00185X全血量(ml)X(1-Hct)

诱导剂的选择凝血活酶：ISI值越接近1，其敏感性越高)63试剂

适当的抗凝剂63病例9、抗凝剂比例引起的凝血异常患者，女，风心病拟行换瓣手术前凝血检查异常请血液科会诊既往：无出血史，家族史阴性查体：风心病面容，口唇紫绀，无贫血，无出血，二尖瓣听诊区可闻DM/III实验室检查：血小板、PT、TT、Fg均正常，APTT120”FVIII/FIX均正常

RBCHg20g/L,血细胞比容(HCT)纠正试验：1:1;1:2;1:3;1:4枸橼酸钠抗凝

APTT120”；８０：，６０‘．４０“诊断：抗凝剂比例不符引起的“凝血异常”处理：无特殊，手术顺利无出血．

64病例9、抗凝剂比例引起的凝血异常患者，女，风心病拟行换瓣手术出血性疾病的诊断(1)PT APTT–NPLT–N出血严重FVII缺乏

不出血轻型FVII缺乏口服抗凝药VK缺乏PT–ProthrombintimeAPTT–ActivatedpartialthromboplastintimePLT–Plateletcount65出血性疾病的诊断(1)PT 出血性疾病的诊断(2)PT–NAPTT–PLT–N出血不出血FXII,HK/PK缺乏狼疮抗凝物肝素严重FXI缺乏轻中度血友病A/BUnprovoked轻型VWDMajor重型血友病A/B重型(type3)VWD获得性VIII抑制物获得性VWD66出血性疾病的诊断(2)PT–N出血性疾病的诊断(3)PT–APTT–PLT–N

出血无纤维蛋白原血症FactorII,VorX严重缺乏FV&VIII联合缺乏VK依赖凝血因子缺乏获得性FII或V抑制物获得性FX缺乏(淀粉样变)不出血低纤维蛋白原血症轻度FII,V,X缺乏67出血性疾病的诊断(3)PT–出血性疾病的诊断(4)PT–APTT–PLT–出血或不出血DIC肝脏病Lupus抗凝物68出血性疾病的诊断(4)PT–出血谢谢大家！欢迎指教！69谢谢大家！69

出血性疾病的诊断思路

安徽省立医院

江洁龙70

出血性疾病的诊断思路MackmanN.BloodDisMolec36:104,2006MechanismsofthrombusformationFactorVII71MackmanN.BloodDisMolec36:

出血性疾病-

基因突变/获得性因素引起凝血因子/血小板质或量异常.

72

出血性疾病-

基因突变/获得遗传性出血性疾病特点与危害性

终身性

致残性

遗传性终生替代治疗家庭与社会沉重负担防治具有重要社会意义73遗传性出血性疾病终身性致残性遗传性4WorldHemophiliaDay2010,April17TheManyFacesofBleedingDisorders–UnitedtoAchieveTreatmentforAll”

74WorldHemophiliaDay2010,Ap首次报告的罕见出血性疾病Disorder Year AuthorGlanzmannthrombasthenia 1918 GlanzmannFactorVdeficiency 1947 OwrenFactorVIIdeficiency 1951 AlexanderFactorXIdeficiency 1953 RosenthalCombinedFVandFVIIIdeficiency1954 OeriFactorXdeficiency 1956/7Telfer/HougieFactorXIIIdeficiency 1960 DuckertProthrombindeficiency 1962(1947) Quick75首次报告的罕见出血性疾病Disorder Year

遗传性出血性疾病

（安徽省立医院，2010，05）

HA/HB910FXIDeficiency3FgDeficiency3FVIIDeficiency1FXIIIDeficiency2FXIIDeficiency2FVDeficiency2FXDeficiency1VWD40GT3AquiredHA1576

遗传性出血性疾病

（安徽省立医院，201

非血液科出血性疾病

骨科-血友病(骨关节病变)，最易误诊普外科-血友病，血管性血友病，FXIII缺乏(伤口不愈合),VK因子缺乏(肝胆疾病)。口腔科-血友病，FI缺乏，FV因子缺乏泌尿外科-血友病，FI缺乏,FVII缺乏。妇产科-VWD，血小板无力症77

非血液科出血性疾病

一、出血性疾病的分类

血管壁功能异常遗传性（毛细血管扩张症、家族、单纯性）获得性（过敏性紫癜、血管炎、免疫性）数量遗传性、获得性Aa、巨核、免疫性、ITP、DIC

血小板异常数量（ET，CML）功能异常（GT、BS、颗粒性）凝血功能障碍遗传性（血友病、VWD、其他凝血因子缺乏）获得性（VK缺乏，肝脏病，DIC、药物）病理性抗凝物质凝血因子抑制物肝素样抗凝物质；狼疮样抗凝物纤溶亢进遗传性t-PA/u-PA↑抗纤溶酶

获得（DIC，血栓症）一、出血性疾病的分类（一）血管壁异常1、先天性或遗传性遗传性毛细血管扩张症；家族性单纯性紫癜；先天性结缔组织病2、获得性感染:如败血症；

过敏:如过敏性紫癜；化学物质及药物:如药物性紫癜；营养不良:如VitC及PP缺乏症；代谢及内分泌障碍:如糖尿病，Cushing病；其他:如结缔组织病，动脉硬化，机械性紫癜，体位性紫癜等79（一）血管壁异常10（二）血小板数量异常1、血小板数量异常（1）血小板减少①生成减少：如再生障碍性贫血、白血病、放化疗后骨髓抑制；②破坏过多：多与免疫有关，如原发性血小板减少性紫癜(ITP)；③消耗过度：如弥散性血管内凝血(DIC)；④分布异常：如脾功能亢进等（2）血小板增多原发性：原发性出血性血小板增多症继发性：如切脾后等80（二）血小板数量异常1、血小板数量异常11

血小板结构与功能81血小板结构与功能12血小板功能缺陷黏附异常巨大血小板综合征GP1b-FX

血管性血友病（vWD）

vWF量、质异常血小板型vWDGPIIb-FIX自发结合vWF聚集异常

血小板无力症

GPIIb-IIIa缺乏释放异常（颗粒异常）灰色血小板综合症粒储存异常或成分缺乏储存池病

、致密体颗粒缺乏受体与信号传递异常环氧化酶缺乏症环氧化酶缺乏合成酶缺乏症合成酶缺乏信号传导缺陷症花生四烯酸不能动员

82血小板功能缺陷黏附异常13CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide1083CoagulationCascadeM-CPoon,（三）凝血异常1、先天性或遗传性（1）血友病A、B及遗传性FⅪ缺乏症（2）遗传性凝血酶原、FⅤ、Ⅶ、Ⅹ缺乏症，遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症，遗传性FⅩIII缺乏及减少症2、获得性（1）肝病性凝血障碍（2）VitK缺乏症（3）尿毒症性凝血障碍等84（三）凝血异常1、先天性或遗传性15（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常主要为获得性疾病肝素使用过量香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成蛇咬伤、水蛭咬伤溶栓药物过量遗传性t-PA/u-PA↑抗纤溶酶85（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常主要为获得性疾病16（五）复合性止血机制异常先天性或遗传性血管性血友病(vWD)获得性弥散性血管内凝血(DIC)86（五）复合性止血机制异常先天性或遗传性17

二．出血性疾病的诊断与分析

病史+体征+实验室检测87

二．出血性疾病的诊断与分析

病史+体征+实验

（一）病史出血史（出血年龄、部位）诱因（自发、创伤、手术）手术史（出血、伤口愈合）流产史（习惯性流产、死胎）药物史（阿司匹林、肝素、华发林、鼠药）家族史（出血史、近亲结婚）相关病史（肝、肾脏病）88（一）病史19

（二）临床表现

出血部位：皮肤、黏膜、肌肉、关节、内脏特点：出血点、紫斑、血肿相关并发症：关节畸形、肌肉萎缩89

常见出血性疾病的临床鉴别

血管性血小板凝血障碍性别女性多见女性多见多为男性家族史较少见罕见多见紫癜常见

多见罕见大片瘀斑罕见多见可见血肿罕见可见常见关节罕见多见多见内脏偶见常见常见眼底罕见常见少见月经少见多见少见手术外伤少见可见多见90常见出血性疾病的临床鉴别

血管性1.表型诊断（筛选、定性、定量）2.分型（HA/HB）3.严重程度（轻、中、重）家系分析（检出携带者；高危胎儿产前诊断）基因诊断(直接、间接）

（三）实验室检查1.表型诊断（筛选、定性、定量）（三）

建立完善的检测体系

出血性疾病患者家系调查直接基因诊断临床表型诊断筛查凝血象血小板确定携带者核酸测序LD-PCR(1/22内含子倒位）遗传学控制确定突变基因早期治疗确诊凝血因子检测92

建立完善的检测体系

出血性疾病患者家系

多重及长距离(LD-PCR)

＋核酸测序费时,昂贵,仪器FⅧ内含子1及22倒位技术比较

快速,准确,易操作,无污染

SouternBlot

同位素,费时,复杂93

多重及长距离(LD-PCR)＋（三）实验室检查迅速、准确、实用、覆盖大部分出血原因1、筛选试验（1）血小板计数

（2）出血时间（BT）（3）

凝血酶原时间（PT）)-组织因子途径

（4）

激活的部分凝血活酶时间（APTT）-内源凝血途径

（5）

凝血酶时间（TT）（6）

纤维蛋白原（Fg）

94（三）实验室检查迅速、准确、实用、覆盖大部分出血原因25

（2）出血时间（BT）

指刺破皮肤自然出血到自然止血的时间。反映血管壁，BPC功能。

传统BT已不能满足临床需要：Duck法：缺乏准确性，应淘汰。IVY法：敏感但难以标准化

出血时间测定器法(1969)：较敏感和准确95

（2）出血时间（BT）26

第7届全国血栓与止血会议(关于出血时间和凝血时间的建议)

BT不能废除，对评价血管及BPC功能有一定价值，

对于预测手术过程出血并无帮助，建议不再作为术前常规，对如下疾病有诊断价值：

VWD;血小板功能异常;低(无)FI血症;遗传性毛细血管扩张症;抗血小板药物等。96第7届全国血栓与止血会议27

血小板减少（假性vs真性）骨髓检查鉴别：生成破坏（免疫；非免疫性）

PTAPTTPT、APTT、TT-NPLC-HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIIITT

血小板减少（假性vs真性）PTAPTTPT、APT

（3）凝血时间(CT)

离体血液与异物表面接触，到血液自然凝固所需的时间，反映内源凝血系统整个凝血过程。玻片法：粗糙，敏感性差,仅测出FVIII<0.15%，趋于淘汰。试管法：只能测出FVIII<2%和FIX<4%,建议保留，但不用于血友病诊断和肝素的检测。

KPTT法：敏感，快速，建议代替其它CT。98

（3）凝血时间(CT)

离体（1）血管壁异常：毛细血管镜、vWF、ET-1（2）血小板异常：形态、功能、PF3、PAIg、TXB2等（3）凝血异常：凝血活酶生成：FⅤ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ

凝血酶生成：FⅡ、F1+2

纤维蛋白原；Ⅰ（4）抗凝异常：AT、PC、FⅧ:C抗体（5）纤溶异常：3P、FDP、D-D、t-PA等（6）特殊检查2、确诊试验99（1）血管壁异常：毛细血管镜、vWF、ET-12、确诊试验3

一期止血（毛细血管-血小板功能缺陷）结果判断与确诊试验

PBC↓-骨髓生成障碍：AA，白血病，化疗后骨髓抑制消耗↑：DIC，TTP，HUS

破坏↑：ITPPBC↑-骨髓增生性疾病(原发，继发)PBC计数正常+BT-功能障碍：聚集试验:ADP，胶原，AA诱导无反应-确诊血小板无力症GPIIb/IIIa

无I血症I测定

Ristocetin诱导无反应-VWDVWF测定

BSSIb/X/VBPC正常+BT正常-血管性紫癜100

一期止血（毛细血管-血小板功能缺陷）结果判断与确诊试验血小板计数

出血时间测定

减少正常外周血涂片血小板形态增大轻度增大/正常

骨髓检查巨核细胞

减少增多伴成熟障碍先天性无巨核ITP细胞性再障脾亢骨髓衰竭延长

血小板聚集试验GTvWDvWF:Ag多聚体分析瑞氏托霉素辅因子试验二项聚集波缺如服用阿斯匹林血小板释放障碍无纤维蛋白血症

初期止血障碍的实验诊断101血小板计数

病例1、血小板无力症患者，男，17岁，自幼反复鼻出血、牙龈出血，黑便2天。父母近亲结婚，家族中无类似病史。查体：重度贫血貌，皮肤可见陈旧淤班,余正常。实验室检查：BPC84X109，血小板形态正常

BT12’，PT12.3”，KPTT35”，vWF105%ADP诱导不聚集,Ristocetin诱导聚集正常，GPIIb/IIIa（CD41）13%，平均荧光强度1.32，诊断：GT，IDA治疗：输注血小板102病例1、血小板无力症患者，男，17岁，自幼1033410435CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide10105CoagulationCascadeM-CPoon,

二期止血（凝血功能）结果判断与确诊试验

APTT↑+PT(-)：HA、HB、FXI缺乏、抗体，

DIC、肝脏病(IX，XI)、抗凝剂、VWDFVIII、FIX、FXI、VWF、抗体测定PT↑+APTT(-)：FVII、FV、FX缺乏、抗体，肝脏病、DIC、抗凝剂、溶栓治疗

FVII、FV、FX、FVII、抗体测定APTT↑+PT↑：共同途径(FX、V、II、I)：肝脏病、DIC、VK缺乏、内外凝血系统凝血因子、纤溶亢进PT+APTT均正常：FXIII缺乏106

二期止血（凝血功能）结果判断与确诊试验

A部分凝血活酶时间（APTT）凝血酶原时间（PT）APTT延长PT延长APTT，PT延长FVIII，FIX，FXI测定

FVIIIFIX正常

HAHBFXI缺乏

FVII测定FII，FV，FX纤维蛋白原缺乏凝血酶时间正常异常FII，FV，FX

纤维蛋白原测定正常异常异常纤维蛋白原血症低纤维蛋白原血症

先天性凝血异常的实验诊断107部分凝血活酶时间（APTT）APTT延长

PT

TTAPTTPT-APTT,TT,PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII

FVII、FV、FX缺乏抗体，肝脏病DIC

抗凝治疗PTAPTTPT- HMWKXIIPKXIIX

PT纠正试验

待测血浆+

正常血浆 吸附血浆 诊断

纠正 不能纠正X不能纠正

纠正 V不能纠正

部分纠正IIPT纠正试验待测血浆+纠正

病例2、遗传性FVII缺乏症

男，23岁，血尿一个月于1991.11.20,入我院泌尿外科,请血液科会诊.追问病史，患者出牙，拔牙时多次发生牙龈渗血，劳累后关节肿痛。家族史：无类似症状患者。其父母为近亲结婚。查体：中度贫血貌，皮肤粘膜无出血点及紫癜。实验室：Hg90g/L，BPC100X109，尿WBC少许，RBC#，肾功能正常。

PT↑，FVII:C0.1其母亲、二弟、二妹、表弟无出血，FVII为0.40；0.15；0.27；0.35，诊断：遗传性FVII缺乏症家系。治疗：PCC及血浆第二天血尿消失。110病例2、遗传性FVII缺乏症

男，23岁，血尿一11142APTT-PT,TT,PLC-N

内源性凝血因子缺乏（HA、HB、FXI缺乏）抑制物（抗体）vWD抗凝剂（肝素）DIC、肝脏病

PT

TTAPTTHMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIIIAPTT- 内源性凝血因子缺乏（HA、HB、FXI缺乏

APTT混合试验

待测血浆+正常血浆 吸附血浆 诊断

不能纠正 纠正 VIII纠正

不能纠正 IX纠正

纠正 XI、XIIAPTT混合试验 待测血浆病例3、血友病A（轻型）患者，男，8岁，拔牙后牙龈出血12小时既往：无出血史，家族史阴性查体：无贫血，皮肤粘膜无出血点及瘀斑，关节无畸形。实验室检查：血小板、出血时间、PT、TT、Fg均正常

APTT42”、vWF100%FVIII:C25%诊断：血友病A(轻型）治疗：DDAVP+止血芳酸114病例3、血友病A（轻型）患者，男，8岁，拔牙后

APTT↑+无症状患者抑制物–狼疮抗凝物FXII缺乏轻度先天性内源性凝血因子缺乏APTT↑+无症状患者抑制物–狼疮抗凝物病例4、遗传性FXII缺乏症患者，女，25岁，妊39周，拟行破腹产，术前凝血异常请血液科会诊。既往：无出血史。家族史阴性。父母近亲结婚。查体：无贫血，无出血。实验室检查：血小板、PT、TT、Fg均正常，APTT120”FVIII/FIX/FXI均正常

FXII:C1%诊断：FXII缺乏症处理：无特殊，产后无出血116病例4、遗传性FXII缺乏症47病例5、原发性APS伴双侧耳廓坏死

(中华耳鼻咽喉杂志2001,36(2):93)女,30岁.妊20周伴双侧耳廓和面颊红肿,疼痛,发黑6天入院.既往史:一年前妊20周时有类似症状,胎死后,皮肤发黑加剧.

妊6一女,2次死胎,三次一自然流产.查体:双侧耳廓和面颊红肿,皮肤发黑,有渗液.实验室:Hg105g/L,BPC55X109/L,KPTT80”,FVIII:C98%,

LA(+),ACA-Ig(+),ANA(-),病理学:变性坏死诊断:原发性APS伴双侧耳廓坏死.治疗:DXM(30mg/d);阿司匹林100mg/d;尿激酶(10万U/d);

丹参注射液;低右.疗效:1周后伴双侧耳廓和面颊红肿,疼痛,消退,结痂.2个月后结痂脱落.LA与ACA仍阳性.117病例5、原发性APS伴双侧耳廓坏死

(中华耳

病例5、原发性抗磷脂抗体综合征

118病例5、原发性抗磷脂抗体综合征

49

PT

TTAPTTPT

、APTT

、

TT

PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII*低/异常纤维蛋白原血症*肝素*肝脏病*纤溶亢进PTAPTTPT、APTT、TT病例6、遗传性纤维蛋白缺乏症先证者，24岁，男性，自幼反复肌肉血肿，血尿。父母系近亲结婚。查体：无贫血，皮肤黏膜无出血点与淤斑实验室检查：血小板正常PT↑

APTT↑TT↑Fg↓

诊断：遗传性Fg缺乏症治疗：冷沉淀物、Fg。120病例6、遗传性纤维蛋