高血压与心房颤动ARB防治并重课件

高血压与心房颤动ARB防治并重课件高血压与心房颤动ARB防治并重课件Cardiovascularmedicineattheturnofthemillennium:Triumphs,concerns,andopportunitiesEugeneBraunwaldNEJMNov1997“Twonewepidemicsofcardiovasculardiseaseareemerging:heartfailureandatrialfibrillation.”Cardiovascularmedicineatthe心房颤动患者人数（百万）年心房颤动的流行病学19901995200020052010201520202025203020352040204520502.082.262.442.662.943.804.784.345.165.423.335.610.016.02.012.04.010.06.08.014.015.912.1GoASetal.JAMA2001;285:2370-2375.MiyasakaYetal.Circulation2006;114:119-125.心房颤动患者人数（百万）年心房颤动的流行病学19901995中国：房颤患病大国SinghBN.EurHeartJ.2008;10:H2-H3.USA>3,000,000patientswithNVAFTripleorquadruplenumberofpatientsfor2050WEUROPE>4,500,000patientswithNVAFCHINA>8,000,000patientswithNVAFJAPAN>1,500,000patientswithNVAF中国：房颤患病大国SinghBN.EurHeartJ我国房颤的流行病学对中国14个省市29079人抽样调查显示，我国房颤患病率为0.77%，根据1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61%男性房颤总患病率高于女性(p=0.013)周自强等，《中华内科杂志》

2004,43(7):491-494年龄分组(岁)房颤患病率我国房颤的流行病学对中国14个省市29079人抽样调查显示，房颤的病因

器质性心脏病高血压冠状动脉疾病二尖瓣疾病心肌病先天性心脏病心包炎预激综合征非器质性心脏病肺病(COPD,肺炎,栓塞)甲亢酗酒——“假日心脏综合征”甲基黄嘌呤(茶碱,咖啡因)全身性疾病(败血症,恶性肿瘤,电解质紊乱)孤立性房颤房颤的病因

器质性心脏病非器质性心脏病约50%以上房颤患者合并高血压1.HohnloserSH,etal.Lancet.2000;356:1789-942.CarlssonJ,etal.JAmCollCardiol.2003;41:1690-63.WyseDG,etal.NEnglJMed.2002;347:1825-334.VanGelderIC,etal.AmHeartJ.2006;152:420-65.OpolskiChest.2004;126;4766.RobbyN,etal.Eurheartj.2006;27:953-9427.S.H.Hohnloseretal.NEnglJMed360;7feb122009(online)80高血压患者(%)6040200495562.664.45171PIAFRACESTAFHOTCAFÉAFFIRMpredominantAFFIRMoverallCHARMRECORDAFHeartSurveyACTIVEiATHENA51.86886.686.39063约50%以上房颤患者合并高血压1.HohnloserSH多项研究显示

高血压显著增加房颤风险SavelievaI&CammAJ.JInternMed.

2001;250:369-372与无高血压患者相比，高血压患者房颤风险显著增加CH研究(全部房颤)CH研究(新发生房颤)Framingham研究Manitoba随访研究Rotterdam/Goteborg研究房颤风险增加比例(%)多项研究显示

高血压显著增加房颤风险SavelievaIQ1:平均收缩压84.0-122.6Q2:平均收缩压122.7-131.3Q3:平均收缩压131.4-140.7Q4:平均收缩压140.7-191.7GregoryY.H.Lip.EuropeanHeartJournal.2007(28):752-759累积发生率(%/年)Q1Q2Q3Q4HR:1.8395%CI:1.22-2.74SPORTIFIII－V研究

高血压显著增加房颤患者脑血管事件年Q1:平均收缩压84.0-122.6Q2:平均收缩压110510152025全因死亡心血管死亡心脏猝死卒中窦性心律心房颤动WachtellKetal.JAmCollCardiol2005;45:705-711.LIFE研究

房颤增加高血压患者心脑血管事件％110510152025全因死亡心血管死亡心脏猝死卒中窦性心AF(n=98)无AF(n=4638)调整后HR随访4.7年全因死亡

21(21.43%)434(9.36%)3.44心血管死亡7(7.14%)195(4.20%)2.39随访14.3年全因死亡70(71.43%)1920(41.40%)2.33心血管死亡33(33.67%)935(20.16%)2.21Hypertension.2008;51:1552-1556SHEP研究

房颤增加高血压患者心血管死亡风险AF(n=98)无AF(n=4638)调整后HR随访4.

高血压合并房颤患者心血管事件和死亡风险危险比(n=3347)HR(95%CI)P-value总死亡1.9(1.4-2.6)＜0.001卒中1.7(0.9-3.1)0.076卒中死亡2.0(0.9-4.3)0.076心衰2.4(1.2-4.7)0.012心血管事件2.0(1.4-2.8)＜0.001心血管死亡2.3(1.5-3.4)＜0.001BeckettNS,etal.NEnglJMed2008;358.HYVET研究

房颤增加高血压患者心脑血管死亡风险

高血压合并房颤患者心血管事件和死亡风险危险比(n=3347房颤综合防治面临的挑战如何更有效预防房颤发生？

房颤的上游治疗一级预防-减少新发房颤；二级预防-减少房颤复发

如何更有效降低心脑血管事件？房颤的下游控制最大程度地降低脑卒中、心衰和死亡风险抗心律失常药物疗效有限，致心律失常作用抗凝治疗应用比例<50％房颤综合防治面临的挑战如何更有效预防房颤发生？抗心律失常药物内容高血压伴房颤流行病学和临床预后ARB与高血压伴房颤上游治疗：预防房颤发生ARB与高血压伴房颤下游治疗：降低心脑血管事件内容对房颤药物治疗的思考传统治疗在基础疾病如高血压/心衰/冠心病引起房颤时才开始治疗，房颤一旦发生就会形成恶性循环，导致更严重的临床后果基础疾病发生之前的炎症和纤维化使心房结构发生改变,可能是作用于离子通道的抗心律失常药物治疗难以维持窦性节律的原因房颤治疗的新观点：上游治疗一级预防－减少新发房颤二级预防－减少房颤复发MarcelleDSmit,etal.ExpertRev.Cardiovasc.Ther.2009;7(7):763-778对房颤药物治疗的思考传统治疗在基础疾病如高血压/心衰/冠心病所用药物可能机制ARB/ACEI高血压、心衰、直接影响(抗肝纤维化，抗心律失常?)醛固酮拮抗剂高血压、心衰、直接影响(抗肝纤维化，抗心律失常?)他汀类冠心病、全身动脉粥样硬化直接影响(抗炎，抗氧化)皮质类固醇抗炎作用鱼油降脂、直接抗心律失常作用β-阻滞剂降低血压，心衰，心梗、直接抗心律失常作用上游治疗旨在控制高危因素

预防房颤发生SavelievaI&CammAJ.ClinCardiol.Inpress

高血压左心室肥厚

左心房增大心房颤动脑卒中心衰

早期干预策略所用药物可能机制ARB/ACEI高血压、心衰、直接影响心房心动过速自律系统的影响氧化应激高血压老年心衰冠心病炎症瓣膜疾病心房电生理重构遗传因素肾素-血管紧张素系统其它心房结构重构房颤异位兴奋点单一折返环路多丛折返环路触发因素心房牵张收缩自律系统其它心房重构是房颤发病的重要环节1.SavelievaI&CammAJ.JInternMed.2001;250:369-3722.JuliaKoebe,etal.Europace(2008)10,433–4373.S.-I.Yamagishi,etal.HormMetabRes.2008;40:640–6444.MadsD.M.Engelmann,etal.EurHeartJ.2005;26:2083-2092心房心动过速自律系统的影响氧化应激高血压心房电生理重构遗传因高血压左室舒张压房颤左房压过高左房增大：出现折返病理基础左房及肺静脉扩张：电生理重构(受牵张的活化离子通道开放发生改变)触发心房活动交感兴奋性过高：Ca2+释放RAS过度激活炎症、纤维化心房结构重构AudrisAidrius.CurrentPharmaceuticalDesign.2007;13:2545-2555高血压导致房颤的发病机理高血压左室舒张压房颤左房压过高左房增大：醛固酮ACE缓激肽心房伸展AngII

蛋白激酶

成纤维细胞增殖胶原蛋白聚集肥厚凋亡传导阻滞房颤Ca2+超载AERP缩短电重构延迟去极化自律增强心房扩张SavelievaI&Camm,etal.AJ.Europace.2004;5Suppl1:S5-19RAS介导心房重构引起房颤醛固酮ACE缓激肽心房伸展AngII蛋白激酶成强效降压和降低左房负荷

是控制房颤的关键IntHeart2009;50:445-456强效降压和降低左房负荷

是控制房颤的关键IntHeartIntHeart2009;50:445-456血压控制不佳P<0.05P<0.05*BeforeAfter 154±15 138±7 90±12 83±7理想血压控制P<0.05240220200180160140120100806040200BeforeP<0.05*After 156±20 119±10 89±11 68±7mmHgComparisonofthesystolic()anddiastolic()bloodpressuresbetweentheIdeal-BPCandPoor-BPCcategoriesinstudy2(seethetext).Thevaluesarepresentedasthemean±SE.Aftertheantihypertensivetherapy(*).ThesystolicanddiastolicBPswere119±10mmHgand68±7mmHgincategoryIdeal-BPC.Whereastheywere138±7mmHgand83±7mmHgincategoryPoor-BPC(P<0.05inbothsystolicanddiastolicBPs).Respectively.两组血压控制水平比较IntHeart2009;50:445-456血压控制不佳IntHeart2009;50:445-456Comparisonofthemeanleftatrialdiameter(LAD)onechocar-diographybetweenbothcategories.Thevaluesarepresentedasthemean±SE.TheLADwas39±4mmincategoryIdeal-BPCwhereasitwas43±7mmincategoryPoor-BPC(P<0.05).P<0.05理想血压控制血压控制不佳39±443±76050403020100mm强化降压显著降低左房直径左房直径IntHeart2009;50:445-456ComparComparisonofthe2-yeartimecourseoftheEvent-FR.ThedeclivityoftheEvent-FRcurvewasweakestincategoryIdeal-BPC,withanEvent-FRatthe2-yearfollow-upof83%.Ontheotherhand,theEvent-FRcurvewassteepestincategoryPoor-BPC,withanEvent-FRatthe2-yearfollow-upof23%(P<0.05versuscategoryIdeal-BPC).*P<0.05versusPoorBPC83%*23%03691215182124M1009080706050403020100理想血压控制血压控制不佳%房颤未发作患者比例强化降压显著降低房颤发作比例Comparisonofthe2-yeartimeLIFE研究

逆转左房扩大和左室肥厚可预防新发房颤Hypertension2007;49;311-316;LIFE研究

逆转左房扩大和左室肥厚可预防新发房颤HyperARB预防房颤患者

的心房电重构ARB预防房颤患者

的心房电重构ControlARBAERP(%)A12011010090800306012018030RTime(min)InfusionPacing*****BAERP(%)InfusionTime(min)Pacing12011010090800306030RAngIIARB预防房颤患者

的心房电重构Circulation.2000;101:2612-2617ControlAERP(%)A12011010090800研究治疗n/N对照n/NRR(95%CI，随机)比重%RR(95%CI)ARB

Madrid9/7922/754.30.39[0.19,0.79]ValHeFT116/2209173/220011.80.67[0.53,0.84]Cham179/2769216/274912.50.82[0.68,1.00]LIFE179/4417252/438712.60.71[0.59,0.85]合计(95%CI)483/9474663/941141.30.71[0.60,0.84]异质性卡方检验值为5.25自由度=3p=0.15区组内总效应z=-4.12p=0.00004总计(95%CI)1517/270892002/29220100.00.72[0.60,0.85]异质卡方检验值为48.50自由度=10p<0.00001总效应z=-3.74p=0.0002

.1.21510ARB有效对照组有效荟萃分析:ARB显著降低房颤发生风险JAmCollCardiol.2005;45:1832-9研究治疗n/N对照n/NRR(95%CI，随机)比重%UseofIrbesartantoMaintainSinusRhythminPatientsWithLong-LastingPersistentAtrialFibrillation:AProspectiveandRandomizedStudyCirculation2002;106;331-336长期持续性房颤患者使用厄贝沙坦可有效维持窦性节律UseofIrbesartantoMaintain安博维显著增加

房颤未复发患者比例MadridAH,etal.Circulation.2002;106;331-336房颤未复发患者比例(%)胺碘酮+安博维(N=79)胺碘酮(N=75)两组比较P=0.007随访时间(天)安博维显著增加

房颤未复发患者比例MadridAH,et安博维有效逆转左房前后径的增加CAOdaojun,etal.JCentsouthuniv(MedSci)2008;33(9):0871-04左房前后径(mm)P<0.05N=43N=44安博维有效逆转左房前后径的增加CAOdaojun,etaLVMI下降比例(%)安博维氨氯地平P<0.0001左室质量指数变化(N=30)(N=30)GaudioC,etal.JCardiovascPharmacol.2003;42:622-628安博维有效逆转左室肥厚LVMI下降比例(%)安博维氨氯地平P<0.0001左室质IK1(KCNJ2/Kir2.1)IKACh(CACNA1C/α1cCACNB1/β1)ICaLIKsIKrIKurItoINaIK1IKACHIkurIkrIks坎地沙坦氯沙坦E3174厄贝沙坦安博维有效抑制钾通道ARB对不同钾离子通道的多样化作用IK1(KCNJ2/Kir2.1)IKACh(CACNA1C2007ESH/ESC高血压指南：高血压伴房颤是ARB的强适应证之一ARB适用范围共8种心衰心梗后糖尿病肾病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大

房颤代谢综合征ACEI导致咳嗽2007ESH/ESC高血压指南：ARB适用范围共8种内容高血压伴房颤流行病学和临床预后ARB与高血压伴房颤上游治疗：预防房颤发生ARB与高血压伴房颤下游治疗：降低心脑血管事件内容大量证据表明ARB和ACEI有以下作用一级预防(新发房颤)高血压伴充血性心力衰竭或高心血管风险患者二级预防(房颤复发)阵发性房颤、心脏电复律、导管消融后尚无研究评估ARB或ACEI对心脑血管事件和死亡风险的疗效，ACTIVE-I研究填补这一缺憾ARB/ACEI治疗

高血压伴房颤的研究现状ARB/ACEI治疗

高血压伴房颤的研究现状氯吡格雷和厄贝沙坦

预防心房颤动患者心血管事件研究

氯吡格雷和厄贝沙坦

预防心房颤动患者心血管事件研究

ACTIVE-I研究目的目的评估厄贝沙坦与安慰剂相比，降低心脑血管事件和死亡风险的作用TheACTIVEInvestigators.AHJ.2006;151(6):1187-93ACTIVE-I是一个房颤下游的治疗研究

高血压心房颤动卒中、心梗、心血管死亡ACTIVE-I研究目的目的TheACTIVEInveACTIVEI厄贝沙坦或安慰剂(n=9024)ACTIVEW氯吡格雷+ASA或OAC(n=6507)

ACTIVE研究计划:3项试验有记录的AF+1危险因素:年龄75,高血压,既往卒中/TIA,LVEF<45,PAD,年龄55-74+CAD或糖尿病有OAC的禁忌症或不愿使用ACTIVEA氯吡格雷+ASA或ASA(n=7554)无ACTIVEI的排除标准部分析因设计ACTIVEIACTIVEWACTIVE研究计划:3ACTIVE-I入选标准TheACTIVEInvestigators.AHJ.2006;151(6):1187-93房颤:持续性、阵发性或永久性合并心血管高危因素（至少有以下一项）年龄≥75岁原发性高血压脑卒中史、一过性脑缺血发作史、非中枢神经系统血栓左心室收缩功能异常伴左室射血分数<45%外周血管疾病(外周动脉血运重建史，截肢或间歇性跛行且踝臂收缩压比值<0.9)55-74岁且有以下任一项需要药物治疗的糖尿病或心梗史或冠心病史ACTIVE-I入选标准TheACTIVEInvest41符合研究的标准入选：所有符合ACTIVEW或ACTIVEA标准的患者收缩压≥110mmHg排除：已经使用血管紧张素受体拮抗剂，强制适应症或既往不能耐受主要终点：首次出现卒中、心梗或心血管死亡首次出现卒中、心梗、心血管死亡或心衰住院41符合研究的标准入选：ACTIVE-I研究结果9016例血压获得控制的房颤患者，厄贝沙坦与安慰剂相比降低卒中、心梗或心血管死亡主要复合终点无显著性差异降低心衰住院风险达14%(P=0.018)降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点达13%(P=0.024)降低心脑血管事件复发达11%(P=0.016)因心血管病住院次数(P=0.003)和天数减少(P<0.001)患者对厄贝沙坦耐受良好,与安慰剂相似TheACTIVESteeringCommittee.ESChotlineIIIACTIVE-I研究结果9016例血压获得控制的房颤患者，厄问题与讨论(一)

◆在ACTIVE-I研究中，主要终点未达到预期结果的原因是什么？

尽管主要终点中的心力衰竭事件显著减少，但是主要终点中的重要组成部分卒中和心肌梗死没有减少，稀释了总的结果问题与讨论(一)◆在ACTIVE-I研究中，主要主要终点的组成

卒中

3802.14112.30.920.80-1.050.213

心梗1430.81350.71.050.83-1.330.675心血管死亡6663.66463.51.020.92-1.140.674心衰住院4822.75513.20.860.76-0.980.018厄贝沙坦(n=4518)n%/年安慰剂（n=4498)n%/年危险比95%CIP值主要终点的组成 厄贝沙坦安慰剂危险比P值问题与讨论(二)

◆为什么卒中发生没有减少？心房颤动患者发生的卒中，大部分(2/3以上)是由于心房内血栓脱落导致的脑栓塞，不同于与高血压有密切关系的其它类型卒中而且，ACTIVE-I的患者处在充分抗凝/抗血小板和良好血压控制和RAS阻断治疗情况下问题与讨论(二)◆为什么卒中发生没有减少？01234累积危险比HR=0.72P=0.000020.00.050.100.15安慰剂+阿斯匹林氯吡格雷+阿斯匹林年ACTIVEA结果

TheACTIVEInvestigators.NEnglJMed2009;360:2066-78降低卒中01234累积危险比HR=0.720.00.050.100.ACTIVEW结果

累积危险比RR=1.40P=0.00012.39%/年1.40%/年氯吡格雷+阿司匹林TheACTIVEInvestigators.Lancet2006;367:1903–12年降低卒中ACTIVEW结果

累积危险比RR=1.402.39房颤患者卒中发生与血压水平00.51.01.52.02.53.03.54.0100110120130140150160平均收缩压(mmHg)事件发生率(%/年)SPORTIFIII/V：高血压与卒中及栓塞事件发生风险LipGYetal.EurHeartJ.2007Mar;28(6):752-9.房颤患者卒中发生与血压水平00.51.01.52.02.53基线 收缩压 138.3138.2舒张压 82.6 82.2收缩压变化 -6.84-3.93 -2.91舒张压变化 -4.51-2.62 -1.88 厄贝沙坦(n=4518)%安慰剂（n=4498)%差异ACTIVE-I入选患者血压控制良好基线 厄贝沙坦安慰剂差异ACTIVE-I入选患者血压ACEI 60.2 60.6受体阻滞剂 54.4 54.6利尿剂 54.3 54.1CCB 27.0 27.2受体阻滞剂/血管扩张剂 11.9 11.1 阿司匹林 58.7 59.3维生素K拮抗剂 22.7 23.1抗心律失常药物 22.7 23.1地高辛 35.1 34.7 厄贝沙坦(n=4518)%安慰剂（n=4498)%ACTIVE-I入选患者接受了充分抗凝抗血小板治疗ACEI联合治疗比例高达60％ACEI 60.2 60.6厄贝沙坦

高血压左心室肥厚

左心房增大心房颤动脑卒中

ACTIVEI的临床意义(一)早期干预策略：尽早使用RAS阻断剂ACTIVEI的临

厄贝沙坦减少房颤患者心衰发生，心衰是房颤更常见但被忽视了的并发症。

抗凝/抗血小板治疗不能改善房颤患者的心功能，更不能有效预防心衰发生。ACTIVEI的临床意义(二)厄贝沙坦减少房颤患者心衰发生，ACTIVEI未来房颤防治策略左房消融抗心律失常药最安全最有效心率控制结构性心脏病无结构性心脏病节律控制心血管保护ACEI/ARB、他汀/PUFA新的抗凝药抗心律失常药+CV保护节律控制未来房颤防治策略左房消融抗心律失常药心率控制结构性心脏病无结目前房颤患者用药物维持窦率效果欠佳，主要原因是不能影响心房基础病变高血压患者尽早使用RASI药物降压，干预心房重构过程，更有效预防房颤发生，可以用于房颤的一级预防和二级预防

ACTIVE-I研究是第一项评估抗高血压药物对于高血压伴房颤患者心脑血管预后影响的大规模临床研究，对于高血压伴房颤治疗具有重大意义ARB(厄贝沙坦)不仅有效预防房颤发生，而且显著降低心脑血管事件风险，是高血压伴房颤治疗的优选总结

总结高血压与心房颤动ARB防治并重课件高血压与心房颤动ARB防治并重课件Cardiovascularmedicineattheturnofthemillennium:Triumphs,concerns,andopportunitiesEugeneBraunwaldNEJMNov1997“Twonewepidemicsofcardiovasculardiseaseareemerging:heartfailureandatrialfibrillation.”Cardiovascularmedicineatthe心房颤动患者人数（百万）年心房颤动的流行病学19901995200020052010201520202025203020352040204520502.082.262.442.662.943.804.784.345.165.423.335.610.016.02.012.04.010.06.08.014.015.912.1GoASetal.JAMA2001;285:2370-2375.MiyasakaYetal.Circulation2006;114:119-125.心房颤动患者人数（百万）年心房颤动的流行病学19901995中国：房颤患病大国SinghBN.EurHeartJ.2008;10:H2-H3.USA>3,000,000patientswithNVAFTripleorquadruplenumberofpatientsfor2050WEUROPE>4,500,000patientswithNVAFCHINA>8,000,000patientswithNVAFJAPAN>1,500,000patientswithNVAF中国：房颤患病大国SinghBN.EurHeartJ我国房颤的流行病学对中国14个省市29079人抽样调查显示，我国房颤患病率为0.77%，根据1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61%男性房颤总患病率高于女性(p=0.013)周自强等，《中华内科杂志》

2004,43(7):491-494年龄分组(岁)房颤患病率我国房颤的流行病学对中国14个省市29079人抽样调查显示，房颤的病因

器质性心脏病高血压冠状动脉疾病二尖瓣疾病心肌病先天性心脏病心包炎预激综合征非器质性心脏病肺病(COPD,肺炎,栓塞)甲亢酗酒——“假日心脏综合征”甲基黄嘌呤(茶碱,咖啡因)全身性疾病(败血症,恶性肿瘤,电解质紊乱)孤立性房颤房颤的病因

器质性心脏病非器质性心脏病约50%以上房颤患者合并高血压1.HohnloserSH,etal.Lancet.2000;356:1789-942.CarlssonJ,etal.JAmCollCardiol.2003;41:1690-63.WyseDG,etal.NEnglJMed.2002;347:1825-334.VanGelderIC,etal.AmHeartJ.2006;152:420-65.OpolskiChest.2004;126;4766.RobbyN,etal.Eurheartj.2006;27:953-9427.S.H.Hohnloseretal.NEnglJMed360;7feb122009(online)80高血压患者(%)6040200495562.664.45171PIAFRACESTAFHOTCAFÉAFFIRMpredominantAFFIRMoverallCHARMRECORDAFHeartSurveyACTIVEiATHENA51.86886.686.39063约50%以上房颤患者合并高血压1.HohnloserSH多项研究显示

高血压显著增加房颤风险SavelievaI&CammAJ.JInternMed.

2001;250:369-372与无高血压患者相比，高血压患者房颤风险显著增加CH研究(全部房颤)CH研究(新发生房颤)Framingham研究Manitoba随访研究Rotterdam/Goteborg研究房颤风险增加比例(%)多项研究显示

高血压显著增加房颤风险SavelievaIQ1:平均收缩压84.0-122.6Q2:平均收缩压122.7-131.3Q3:平均收缩压131.4-140.7Q4:平均收缩压140.7-191.7GregoryY.H.Lip.EuropeanHeartJournal.2007(28):752-759累积发生率(%/年)Q1Q2Q3Q4HR:1.8395%CI:1.22-2.74SPORTIFIII－V研究

高血压显著增加房颤患者脑血管事件年Q1:平均收缩压84.0-122.6Q2:平均收缩压650510152025全因死亡心血管死亡心脏猝死卒中窦性心律心房颤动WachtellKetal.JAmCollCardiol2005;45:705-711.LIFE研究

房颤增加高血压患者心脑血管事件％110510152025全因死亡心血管死亡心脏猝死卒中窦性心AF(n=98)无AF(n=4638)调整后HR随访4.7年全因死亡

21(21.43%)434(9.36%)3.44心血管死亡7(7.14%)195(4.20%)2.39随访14.3年全因死亡70(71.43%)1920(41.40%)2.33心血管死亡33(33.67%)935(20.16%)2.21Hypertension.2008;51:1552-1556SHEP研究

房颤增加高血压患者心血管死亡风险AF(n=98)无AF(n=4638)调整后HR随访4.

高血压合并房颤患者心血管事件和死亡风险危险比(n=3347)HR(95%CI)P-value总死亡1.9(1.4-2.6)＜0.001卒中1.7(0.9-3.1)0.076卒中死亡2.0(0.9-4.3)0.076心衰2.4(1.2-4.7)0.012心血管事件2.0(1.4-2.8)＜0.001心血管死亡2.3(1.5-3.4)＜0.001BeckettNS,etal.NEnglJMed2008;358.HYVET研究

房颤增加高血压患者心脑血管死亡风险

高血压合并房颤患者心血管事件和死亡风险危险比(n=3347房颤综合防治面临的挑战如何更有效预防房颤发生？

房颤的上游治疗一级预防-减少新发房颤；二级预防-减少房颤复发

如何更有效降低心脑血管事件？房颤的下游控制最大程度地降低脑卒中、心衰和死亡风险抗心律失常药物疗效有限，致心律失常作用抗凝治疗应用比例<50％房颤综合防治面临的挑战如何更有效预防房颤发生？抗心律失常药物内容高血压伴房颤流行病学和临床预后ARB与高血压伴房颤上游治疗：预防房颤发生ARB与高血压伴房颤下游治疗：降低心脑血管事件内容对房颤药物治疗的思考传统治疗在基础疾病如高血压/心衰/冠心病引起房颤时才开始治疗，房颤一旦发生就会形成恶性循环，导致更严重的临床后果基础疾病发生之前的炎症和纤维化使心房结构发生改变,可能是作用于离子通道的抗心律失常药物治疗难以维持窦性节律的原因房颤治疗的新观点：上游治疗一级预防－减少新发房颤二级预防－减少房颤复发MarcelleDSmit,etal.ExpertRev.Cardiovasc.Ther.2009;7(7):763-778对房颤药物治疗的思考传统治疗在基础疾病如高血压/心衰/冠心病所用药物可能机制ARB/ACEI高血压、心衰、直接影响(抗肝纤维化，抗心律失常?)醛固酮拮抗剂高血压、心衰、直接影响(抗肝纤维化，抗心律失常?)他汀类冠心病、全身动脉粥样硬化直接影响(抗炎，抗氧化)皮质类固醇抗炎作用鱼油降脂、直接抗心律失常作用β-阻滞剂降低血压，心衰，心梗、直接抗心律失常作用上游治疗旨在控制高危因素

预防房颤发生SavelievaI&CammAJ.ClinCardiol.Inpress

高血压左心室肥厚

左心房增大心房颤动脑卒中心衰

早期干预策略所用药物可能机制ARB/ACEI高血压、心衰、直接影响心房心动过速自律系统的影响氧化应激高血压老年心衰冠心病炎症瓣膜疾病心房电生理重构遗传因素肾素-血管紧张素系统其它心房结构重构房颤异位兴奋点单一折返环路多丛折返环路触发因素心房牵张收缩自律系统其它心房重构是房颤发病的重要环节1.SavelievaI&CammAJ.JInternMed.2001;250:369-3722.JuliaKoebe,etal.Europace(2008)10,433–4373.S.-I.Yamagishi,etal.HormMetabRes.2008;40:640–6444.MadsD.M.Engelmann,etal.EurHeartJ.2005;26:2083-2092心房心动过速自律系统的影响氧化应激高血压心房电生理重构遗传因高血压左室舒张压房颤左房压过高左房增大：出现折返病理基础左房及肺静脉扩张：电生理重构(受牵张的活化离子通道开放发生改变)触发心房活动交感兴奋性过高：Ca2+释放RAS过度激活炎症、纤维化心房结构重构AudrisAidrius.CurrentPharmaceuticalDesign.2007;13:2545-2555高血压导致房颤的发病机理高血压左室舒张压房颤左房压过高左房增大：醛固酮ACE缓激肽心房伸展AngII

蛋白激酶

成纤维细胞增殖胶原蛋白聚集肥厚凋亡传导阻滞房颤Ca2+超载AERP缩短电重构延迟去极化自律增强心房扩张SavelievaI&Camm,etal.AJ.Europace.2004;5Suppl1:S5-19RAS介导心房重构引起房颤醛固酮ACE缓激肽心房伸展AngII蛋白激酶成强效降压和降低左房负荷

是控制房颤的关键IntHeart2009;50:445-456强效降压和降低左房负荷

是控制房颤的关键IntHeartIntHeart2009;50:445-456血压控制不佳P<0.05P<0.05*BeforeAfter 154±15 138±7 90±12 83±7理想血压控制P<0.05240220200180160140120100806040200BeforeP<0.05*After 156±20 119±10 89±11 68±7mmHgComparisonofthesystolic()anddiastolic()bloodpressuresbetweentheIdeal-BPCandPoor-BPCcategoriesinstudy2(seethetext).Thevaluesarepresentedasthemean±SE.Aftertheantihypertensivetherapy(*).ThesystolicanddiastolicBPswere119±10mmHgand68±7mmHgincategoryIdeal-BPC.Whereastheywere138±7mmHgand83±7mmHgincategoryPoor-BPC(P<0.05inbothsystolicanddiastolicBPs).Respectively.两组血压控制水平比较IntHeart2009;50:445-456血压控制不佳IntHeart2009;50:445-456Comparisonofthemeanleftatrialdiameter(LAD)onechocar-diographybetweenbothcategories.Thevaluesarepresentedasthemean±SE.TheLADwas39±4mmincategoryIdeal-BPCwhereasitwas43±7mmincategoryPoor-BPC(P<0.05).P<0.05理想血压控制血压控制不佳39±443±76050403020100mm强化降压显著降低左房直径左房直径IntHeart2009;50:445-456ComparComparisonofthe2-yeartimecourseoftheEvent-FR.ThedeclivityoftheEvent-FRcurvewasweakestincategoryIdeal-BPC,withanEvent-FRatthe2-yearfollow-upof83%.Ontheotherhand,theEvent-FRcurvewassteepestincategoryPoor-BPC,withanEvent-FRatthe2-yearfollow-upof23%(P<0.05versuscategoryIdeal-BPC).*P<0.05versusPoorBPC83%*23%03691215182124M1009080706050403020100理想血压控制血压控制不佳%房颤未发作患者比例强化降压显著降低房颤发作比例Comparisonofthe2-yeartimeLIFE研究

逆转左房扩大和左室肥厚可预防新发房颤Hypertension2007;49;311-316;LIFE研究

逆转左房扩大和左室肥厚可预防新发房颤HyperARB预防房颤患者

的心房电重构ARB预防房颤患者

的心房电重构ControlARBAERP(%)A12011010090800306012018030RTime(min)InfusionPacing*****BAERP(%)InfusionTime(min)Pacing12011010090800306030RAngIIARB预防房颤患者

的心房电重构Circulation.2000;101:2612-2617ControlAERP(%)A12011010090800研究治疗n/N对照n/NRR(95%CI，随机)比重%RR(95%CI)ARB

Madrid9/7922/754.30.39[0.19,0.79]ValHeFT116/2209173/220011.80.67[0.53,0.84]Cham179/2769216/274912.50.82[0.68,1.00]LIFE179/4417252/438712.60.71[0.59,0.85]合计(95%CI)483/9474663/941141.30.71[0.60,0.84]异质性卡方检验值为5.25自由度=3p=0.15区组内总效应z=-4.12p=0.00004总计(95%CI)1517/270892002/29220100.00.72[0.60,0.85]异质卡方检验值为48.50自由度=10p<0.00001总效应z=-3.74p=0.0002

.1.21510ARB有效对照组有效荟萃分析:ARB显著降低房颤发生风险JAmCollCardiol.2005;45:1832-9研究治疗n/N对照n/NRR(95%CI，随机)比重%UseofIrbesartantoMaintainSinusRhythminPatientsWithLong-LastingPersistentAtrialFibrillation:AProspectiveandRandomizedStudyCirculation2002;106;331-336长期持续性房颤患者使用厄贝沙坦可有效维持窦性节律UseofIrbesartantoMaintain安博维显著增加

房颤未复发患者比例MadridAH,etal.Circulation.2002;106;331-336房颤未复发患者比例(%)胺碘酮+安博维(N=79)胺碘酮(N=75)两组比较P=0.007随访时间(天)安博维显著增加

房颤未复发患者比例MadridAH,et安博维有效逆转左房前后径的增加CAOdaojun,etal.JCentsouthuniv(MedSci)2008;33(9):0871-04左房前后径(mm)P<0.05N=43N=44安博维有效逆转左房前后径的增加CAOdaojun,etaLVMI下降比例(%)安博维氨氯地平P<0.0001左室质量指数变化(N=30)(N=30)GaudioC,etal.JCardiovascPharmacol.2003;42:622-628安博维有效逆转左室肥厚LVMI下降比例(%)安博维氨氯地平P<0.0001左室质IK1(KCNJ2/Kir2.1)IKACh(CACNA1C/α1cCACNB1/β1)ICaLIKsIKrIKurItoINaIK1IKACHIkurIkrIks坎地沙坦氯沙坦E3174厄贝沙坦安博维有效抑制钾通道ARB对不同钾离子通道的多样化作用IK1(KCNJ2/Kir2.1)IKACh(CACNA1C2007ESH/ESC高血压指南：高血压伴房颤是ARB的强适应证之一ARB适用范围共8种心衰心梗后糖尿病肾病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大

房颤代谢综合征ACEI导致咳嗽2007ESH/ESC高血压指南：ARB适用范围共8种内容高血压伴房颤流行病学和临床预后ARB与高血压伴房颤上游治疗：预防房颤发生ARB与高血压伴房颤下游治疗：降低心脑血管事件内容大量证据表明ARB和ACEI有以下作用一级预防(新发房颤)高血压伴充血性心力衰竭或高心血管风险患者二级预防(房颤复发)阵发性房颤、心脏电复律、导管消融后尚无研究评估ARB或ACEI对心脑血管事件和死亡风险的疗效，ACTIVE-I研究填补这一缺憾ARB/ACEI治疗

高血压伴房颤的研究现状ARB/ACEI治疗

高血压伴房颤的研究现状氯吡格雷和厄贝沙坦

预防心房颤动患者心血管事件研究

氯吡格雷和厄贝沙坦

预防心房颤动患者心血管事件研究

ACTIVE-I研究目的目的评估厄贝沙坦与安慰剂相比，降低心脑血管事件和死亡风险的作用TheACTIVEInvestigators.AHJ.2006;151(6):1187-93ACTIVE-I是一个房颤下游的治疗研究

高血压心房颤动卒中、心梗、心血管死亡ACTIVE-I研究目的目的TheACTIVEInveACTIVEI厄贝沙坦或安慰剂(n=9024)ACTIVEW氯吡格雷+ASA或OAC(n=6507)

ACTIVE研究计划:3项试验有记录的AF+1危险因素:年龄75,高血压,既往卒中/TIA,LVEF<45,PAD,年龄55-74+CAD或糖尿病有OAC的禁忌症或不愿使用ACTIVEA氯吡格雷+ASA或ASA(n=7554)无ACTIVEI的排除标准部分析因设计ACTIVEIACTIVEWACTIVE研究计划:3ACTIVE-I入选标准TheACTIVEInvestigators.AHJ.2006;151(6):1187-93房颤:持续性、阵发性或永久性合并心血管高危因素（至少有以下一项）年龄≥75岁原发性高血压脑卒中史、一过性脑缺血发作史、非中枢神经系统血栓左心室收缩功能异常伴左室射血分数<45%外周血管疾病(外周动脉血运重建史，截肢或间歇性跛行且踝臂收缩压比值<0.9)55-74岁且有以下任一项需要药物治疗的糖尿病或心梗史或冠心病史ACTIVE-I入选标准TheACTIVEInvest95符合研究的标准入选：所有符合ACTIVEW或ACTIVEA标准的患者收缩压≥110mmHg排除：已经使用血管紧张素受体拮抗剂，强制适应症或既往不能耐受主要终点：首次出现卒中、心梗或心血管死亡首次出现卒中、心梗、心血管死亡或心衰住院41符合研究的标准入选：ACTIVE-I研究结果9016例血压获得控制的房颤患者，厄贝沙坦与安慰剂相比降低卒中、心梗或心血管死亡主要复合终点无显著性差异降低心衰住院风险达14%(P=0.018)降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点达13%(P=0.024)降低心脑血管事件复发达11%(P=0.016)因心血管病住院次数(P=0.003)和天数减少(P<0.001)患者对厄贝沙坦耐受良好,与安慰剂相似TheACTIVESteeringCommittee.ESChotlineIIIACTIVE-I研究结果9016例血压获得控制的房颤患者，厄问题与讨论(一)

◆在ACTIVE-I研究中，主要终点未达到预期结果的原因是什么？

尽管主要终点中的心力衰竭事件显著减少，但是主要终点中的重要组成部分卒中和心肌梗死没有减少，稀释了总的结果问