临床药物治疗学-药物相互作用

临床药物治疗学——药物相互作用考点

吸收过程的药物相互作用分布过程的药物相互作用代谢过程的药物相互作用排泄过程的药物相互作用◆作用于同一部位或受体的协同作用和拮抗作用◆作用于不同部位的协同作用和拮抗作用◆对作用部位的增敏作用

考纲要求熟练掌握掌握了解了解一、概述药物相互作用的定义广义：是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一个药物作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。对患者的影响有三种情况：有益、无关、有害。狭义：是指两种或两种以上药物在患者体内共同存在时产生的不良影响（药效降低或失效，也可以是毒性增加）。一般体内少数体外：方面相互作用；方面相互作用；③体外药物相互作用。本章将重点讨论①和②这两类药物相互作用。狭义的药物相互作用是指A.两种以上药物所产生的物理学变化以及在体内由这变化所造成的药理作用改变B.两种或两种以上药物在患者体内共同存在时产生的不良影响C.两种以上药物所产生的化学变化，以及在体内由这变化所造成的药理作用改变D.药物的体外物理学变化对在体内造成的药理作用改变E.药物的体外化学变化对在体内造成的药理作用改变『正确答案』B二、药动学方面的相互作用排泄等四个环节影响作用强度（加强或减弱或性质（产生另一种作用）。吸收过程的药物相互作用给药部位胃肠道吸收时相互影响的因素有：胃肠道pH胃肠运动影响；络合作用的影响；吸附作用的影响；食物的影响；肠吸收功能的影响；肠道菌群改变的影响；其他因素的影响。胃肠道pH溶解度首先溶解于体液中，才能进行跨膜扩散。如：某些抗真菌药物如酮康唑和伊曲康唑要在胃内的酸性环境中充分溶解，进而在小肠中吸收。若合用升高胃内pH的药物，如质子泵抑制剂、H2受体阻断剂和抗酸药，可显著减少这些药物的吸收，降低血药浓度。此时宜改用氟康唑，因其吸收不受pH影响。A.西咪替丁B.土霉素D.两性霉素E.灰黄霉素『正确答案』C解离度被动脂溶性被动扩散过程的重要因素。非解离型药物---脂溶性较高，易扩散通过生物膜；解离型药物---脂溶性较低，扩散能力比较差。改变胃肠道pH将会受到影响。如：水杨酸类药物在酸性环境的吸收较好，若同时服用碳酸氢钠，将减少水杨酸类药物的吸收。酸酸碱碱促吸收使胃液的pH值升高，影响弱酸性药物吸收的碱性药物是A.奥美拉唑B.胃复安C.氨茶碱DE.白陶土『正确答案』D吸收小肠影响到达吸收部位滞留时间，从而影响它们的吸收。例如：对乙酰氨基酚左旋多巴少，因其部分在胃肠道破坏增加。延缓利多卡因的吸收。甲氧氯普胺则通过加速胃的排空从而使对乙酰氨基酚吸收加快。泻药明显加快肠蠕动，减少药物的吸收。甲氧氯普胺的应用使对乙酰氨基酚的吸收速率加快，原因是A.胃肠道pH的影响B.络合作用的影响C.胃肠运动的影响D.吸附作用的影响E.肠道菌群改变的影响『正确答案』C不溶解和难以吸收的络合（包括螯合）物和复合物，使吸收状况发生改变。、Fe2+Mg2+Al3+、Bi3+Fe3+）四环素类喹诺酮类络合反应而严重影响其吸收。这类相互作用可以通过间隔2小时以上先后给药的措施加以避免。不宜与金属离子合用的药物是BCDE.四环素『正确答案』E树脂（）。如：大剂量的活性炭明显减少对乙酰氨基酚在胃肠道的吸收。林可霉素与白陶土同时服用，林可霉素的血浓度只有单服时的十分之一。考来烯胺对酸性分子有很强的亲和力，可减少阿司匹林、保泰松、地高辛、华法林、甲状腺素等药物的吸收。食物的影响：一般情况下食物减少药物的吸收，有时食物只延缓药物的吸收，但药物的吸收量不受影响。进食情况下吸收增加：螺内酯与普通早餐食物同服，其吸收量明显高于空腹服药。食物增加灰黄霉素的吸收量。的吸收可减少20%～35%，并导致这二药的疗效下降。肠道菌群改变的影响：口服地高辛后，约在10%的患者肠道中，地高辛能被肠道菌群大量代谢灭活。红霉素、四环素和其他广谱抗生素能抑制这些肠道菌群，可使地高辛血药浓度增加一倍。口服广谱抗生素抑制肠道菌群后，使维生素K合成减少，可加强香豆素类抗凝药的作用，应适当减少抗凝药的剂量。其他因素的影响：硝酸甘油片（舌下含服）唾液抗胆碱药使之降效。局部麻醉药溶液中加入缩血管药，收缩用药部位的局部血管，减少局部麻醉药从给药部位的吸收，保持较长的局部麻醉效果，防止其吸收中毒。分布过程的药物相互作用药物在此环节的相互作用方式，可表现为相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离型药物的比例；或者改变药物在某些组织的分布量，从而影响它们的消除。：可将亲和力较弱置换后一种游离型用显著增强而易导致不良的临床后果，这些特性是：①分布容积小；长；窄。下表列举了一些药物在这方面的相互作用及其后果。药物在蛋白结合部位的置换作用置换药（强盗）水杨酸类、呋塞米、磺胺药水杨酸类、呋塞米、磺胺药磺酰脲类口服降糖药甲氨蝶呤白细胞减少症水杨酸类、氯贝丁酯、水合氯醛华法林出血磺胺药硫喷妥钠麻醉延长磺胺药胆红素新生儿核黄疸呋塞米水合氯醛出汗、脸潮红、血压升高维拉帕米卡马西平、苯妥英钠两药毒性增强

被置换药（被抢）甲苯磺丁脲等

临床后果低血糖在药物分布方面，影响药物相互作用的重要因素是A.药物的分布容积药物的肾清除率CD.药物与血浆蛋白亲和力的强弱E.药物的半衰期『正确答案』D改变组织分布量改变组织血流量作用于心血管系统如：去甲肾上腺素减少肝脏血流量，减少利多卡因在其主要代谢部位肝脏中的分布量，从而明显减慢该药的代谢，使血药浓度增高；异丙肾上腺素增加肝脏的血流量，因而增加利多卡因在肝中的分布与代谢，使其血药浓度降低。去甲肾上腺素可在肝脏中减少利多卡因的分布量，原因是A.竞争蛋白结合部位B.改变组织血流量CD.酶诱导作用『正确答案』B改变组织结合位点上的竞争置换：如：奎尼丁能将地高辛从其骨骼肌的结合位点上置换下来，增高地高辛的血中浓度（奎尼丁也能影响地高辛的肾脏排泄），引起毒性反应。代谢过程的药物相互作用影响药物代谢的相互作用约占药动学相互作用的40%，是临床意义最为重要的一类相互作用。肝脏微粒体酶P450在药物的生物转化过程中起重要作用。药物（抑制剂或诱导剂）去影响另一药物（底物）两种酶诱导、酶抑制。酶诱导增加合成提高活性酶诱导作用失效亦加快下表的例子。酶诱导作用 使其它药物活代谢加快，药效减，应适增加剂量）目标药药目标药药药环孢素糖皮质激素酶诱导剂临床后果苯巴比妥抗凝作用减弱，凝血酶原时间缩短苯巴比妥利福平、利福布汀、曲格列酮苯妥英、卡马西平抗菌作用减弱可引起意外怀孕或突破性出血环孢素浓度降低，导致移植物排斥苯妥英、利福平代谢增强可能导致治疗失败环磷酰胺苯巴比妥卡马西平对乙酰氨基酚异烟肼美沙酮拉莫三嗪环磷酰胺为前体药物，在体内代谢为醛磷酰胺而作用，加速代谢可加强细胞毒性增加环氧化代谢物的浓度导致毒性长期嗜酒低剂量时也产生肝毒性利福平苯妥英增加肼类中间产物的浓度，提高药物性肝炎的发生率催促戒断症状出现二苯二平酶诱导、两苯一卡利A.氯丙嗪BCDE.红霉素『正确答案』C减少降低减慢高于增强，同时也有引起中毒的危险。下表列出了一些临床上由酶抑制而引起药物相互作用的例子。酶抑制作用 使其它药代谢减慢，药效增强，应适当减。）由酶抑制剂而引起的药物相互作用的实例目标药目标药双香豆素类茶碱麻黄碱、间羟胺巯嘌呤、硫唑嘌呤抑制剂氯霉素环丙沙星、红霉素临床后果代谢受阻，可引起出血茶碱代谢受阻，血药浓度升高，出现不良反应，甚至可致死呋喃唑酮血药浓度上升，血压异常升高别嘌醇别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，使巯嘌呤、硫唑嘌呤的代谢受阻，效应增强，有危险性他克莫司红霉素、克拉霉素、蓄积中毒，表现QT间期延长，心律失常、严重者导致室颤和甲苯磺丁脲酮康唑氯霉素猝死低血糖休克红梅绿梅环抱痛下列药物能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，合用引起低血糖休克的是A.磺胺类B.糖皮质激素C.卡马西平D.对乙酰氨基酚E.氯霉素『正确答案』EA.卡马西平B.利福平C.酮康唑D『正确答案』CCYP酶底物诱导剂抑制剂CYP酶底物诱导剂抑制剂1A2利福平、喹诺酮类、环苯贝特、氟非那西丁2A6香豆素2B6环磷酰胺2C8紫杉醇苯巴比妥、烟熏食物地塞米松苯巴比妥利福平伏沙明香豆素2C9甲苯磺丁脲、苯妥英利福平、巴比妥类2C19S奥美拉唑利福平、巴比妥类2D6磺胺苯吡唑磺胺苯吡唑、氟康唑、苯妥英、华法林氟伏沙明、甲苯磺丁脲氟西汀、帕罗西汀、去甲替林、奎尼丁2E1氟西汀、普罗帕酮、美托洛尔、普萘洛尔、丙米嗪氯唑沙宗、乙醇、对乙酰氨基酚、异烟肼、乙醇氟烷红霉素、环孢素、双硫仑3A43A4环孢素、特非那定、硝苯地平、糖皮质激素类、卡马西平、利福酮康唑、红霉素、西咪替胺碘酮平、苯妥英丁、西柚汁排泄过程的药物相互作用影响药物排泄的相互作用发生在肾脏，主要表现在：①改变尿液的pH②干扰药物从肾小管分泌③影响肾脏血流量改变尿液的pH被动扩散脂溶性高低解离度有关。改变尿液的pH可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而改变药物重吸收程度。机制：“酸碱碱酸促排泄”碱化尿液增加排泄尿液pH偏碱碱性偏酸时强。尿液pHA.水溶性BC.pKaD『正确答案』E干扰药物从肾小管分泌：机制潴留，使之效应加强，甚至出现毒性。如：如：丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性转运系统，可延缓青霉素的排泄，使其能够较长时间停留在体内发挥较持久的抗菌疗效。呋塞米和依他尼酸均能妨碍尿酸的排泄，造成尿酸在体内的堆积，引起痛风。阿司匹林可减少甲氨蝶呤的排泄而加剧其毒性反应。一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性和弱碱性药物弱酸性药物弱碱性药物乙酰唑胺甲氨蝶呤阿米洛利哌替啶阿司匹林青霉素多巴胺季胺类药头孢噻啶丙磺舒组胺奎宁呋塞米水杨酸阿的平妥拉苏林吲哚美辛磺吡酮吗啡氨苯蝶啶丙磺舒口服使青霉素和头孢类药效增强，其原因是丙磺舒有如下作用A.抑制两者在肝脏的代谢B.促进两者的吸收C.抑制乙酰化酶D.减少两者自肾小管排泌E『正确答案』D肾排泄。肾脏在排泄肾提取率高0.7）的药物时受肾血流量的影响较大。三、药效学方面的相互作用药效学方面的药物相互作用是指一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应，而对药物的血药浓度和药代动力学无明显影响。结果有两种：药物效应的协同作用和拮抗作用。协同作用是指药理效应相同或相似的药物联合应用所产生的效应等于或者大于两药分别应用所产生的效应之和。拮抗是指两药联合应用所产生的效应小于单独应用一种药物的效应。1.作用于同一部位或受体的协同作用和拮抗作用协同作用1）相加相加相加相加：（镇静催眠药、全身麻醉药、镇痛药、酒精等）作用。氯丙嗪延长催眠药明显加强镇痛药的镇痛效果。丙吡胺+β过缓和传导阻滞，及致心脏停搏。副作用性质协同的相互作用。例如，治疗帕金森病（主要作用）的抗胆碱药+具有抗胆碱副作用的其他药物（如氯丙嗪、H1受体阻断剂、三环类抗抑郁药）合用时，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状，表现为中毒性精神病、回肠无力症等。相加：如耳毒性、肾毒性、肝毒性、骨髓抑制等。例如，红霉素与阿司匹林两者均有一定的耳毒性，各自单独应用毒性不显著（阿司匹林可偶致耳鸣）。联合应用则毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。具有耳毒性的药物还有：氨基糖苷类、呋塞米等。氨基糖苷类与两性霉素B合用可致肾毒性增加。药物效应的协同作用相互作用的药物非甾体抗炎药和华法林氨基糖苷类和呋塞米氨基糖苷类和神经肌肉阻断剂氨基糖苷类和头孢噻吩利福平和异烟肼血管紧张素转换酶抑制剂和保钾利尿剂β受体阻断剂和钙离子通道阻断剂氯氮平和复方磺胺甲噁唑下列药物不具有耳毒性的是A.阿司匹林BC.呋塞米D『正确答案』D

相互作用的结果增加出血的风险增加耳、肾毒性增加增加肾毒性增加肝毒性增加高血钾的危险心动过缓和停搏增加骨髓抑制的风险拮抗竞争性拮抗作用来纠正另一些药物的有害作用，例如，阿片受体拮抗剂纳洛酮抢救吗啡过量中毒；新斯的明能特异性的对抗右旋筒箭毒碱所造成的呼吸肌麻痹。也可利用发挥治疗作用，例如，在治疗虹膜炎时，交替使用毛果芸香碱和阿托品，可防止粘连。下列药物可能发生竞争性拮抗作用的是A.肾上腺素和乙酰胆碱B.阿托品和尼可刹米C.毛果芸香碱和新斯的明D.间羟胺和异丙肾上腺素E.新斯的明和筒箭毒碱『正确答案』E不同部位的协同作用和拮抗作用协同作用：一些药物能作用于生化代谢系统的不同环节，例如，甲氧苄啶+磺胺药，磺胺药是二氢蝶酸合成酶抑制剂，而TMP（甲氧苄啶）是二氢叶酸还原酶抑制剂，两药合用可双重阻断四氢叶酸的合成，增强磺胺药的抗菌作用数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用。A.增敏作用C.竞争性拮抗作用DE.以上都不对『正确答案』B拮抗作用不同受体