生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化

第十七章药物在体内的转运和代谢转化第三篇药学生化第十七章第三篇药第一节药物代谢转化的类型和酶系

一、药物体内过程药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，称为药物的体内过程

药物转运

药物在体内吸收、分布及排泄过程称为药物转运（trans-portationofdrug）

生物转化药物在体内代谢变化过程称为生物转化（biotransformation）

药物消除

药物的代谢和排泄合称为消除（elimination）第一节药物代谢转化的类型和酶系一、药物体内过程

二、药物代谢转化概述1、药物代谢转化的概念

药物的代谢转化又名药物的生物转化，药物及其他非营养物质在体内代谢转化的过程,多数药物经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质2、药物代谢转化的部位药物代谢转化主要是在肝进行的,有些药物在肾脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行3、药物代谢酶催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药物代谢酶二、药物代谢转化概述4、药物代谢的研究方法临床观察、动物整体实验、离体实验等4、药物代谢的研究方法三、药物代谢转化的类型和酶系药物代谢转化的特点

(1)解毒（失活）与致毒（激活）二重性

有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经生物转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应生成环氧化物，具有强烈的致癌作用

三、药物代谢转化的类型和酶系药物代谢转化的特点

(2)反应的多样性：氧化、还原、水解、结合

(3)反应的连续性：两相反应生物转化的主要目的是增加极性，以便增加水溶性，减少其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出，但也有个别物质经生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强

如磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物时给一定量的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶(2)反应的多样性：氧化、还原、水解、结合生物转化的主要目类型：第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出类型：

（一）药物代谢第一相反应包括氧化、还原、水解反应，属于非结合反应

1．氧化反应（1）微粒体药物氧化酶系

微粒体氧化酶系催化的药物氧化反应主要包括羟化、脱烃基、脱氨基、S－氧化、N-氧化和羟化、脱硫代氧等反应

（一）药物代谢第一相反应123445678NADPH细胞色素P450还原酶2e2eeCytb5FP2NADH+H+NADH-Cytb5还原酶系2H+123445678NADPH细胞色素P450还原酶2eeCy1）羟化

包括芳香环的羟化、芳香环侧链的羟化、脂肪烃链的羟化

羟化是加单氧反应，加单氧酶（羟化酶）催化将氧分子的一个氧加到底物上一般形成羟基，另一个氧与还原性辅酶Ⅱ（NADPH+H+）提供的氢结合生成水。

RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O加单氧酶（羟化酶）1）羟化

包括芳香环的羟化、芳香环侧链的羟化、脂肪烃链A、芳香环的羟化

苯羟化生成苯酚

乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺

水杨酸胺羟化生成龙胆酰胺

有许多化学致癌物质在进入体内生物转化以前没有致癌作用，但经生物转化后有了很强的致癌作用多芳香烃：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单氧形成环氧化物有很强的致癌作用邻羟基乙酰苯胺A、芳香环的羟化邻羟基乙酰苯胺多环芳烃的生物转化过程多环芳烃的生物转化过程

巴比妥酸衍生物5位碳上的侧链烃基的羟化大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基,羟甲基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基,中间产物醛不已分离醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由NAD+接受B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，以NAD+为辅酶醇脱氢酶

醛脱氢酶

R-CH3R-CH2OHR-CHOR-COOH羟化酶巴比妥酸衍生物5位碳上的侧链烃基的羟化B、侧链的羟生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化2)脱烃基包括N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基A、N-脱烃基仲胺或者叔胺脱去烃基生成伯胺和醛2)脱烃基包括N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化3）脱氨基3）脱氨基4）S-氧化5）N-氧化和羟化6）脱硫代氧4）S-氧化5）N-氧化和羟化6）脱硫代氧（2）微粒体药物氧化酶作用机制：

催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网（微粒体），称为药物氧化酶系，它与正常代谢物在细胞线粒体进行的生物氧化不同，需要还原剂NADPH和分子氧。反应中的一个氧原子被还原为水。另一个氧原子加入到底物分子中，所以也称为混合功能氧化酶。

（2）微粒体药物氧化酶作用机制：

催化上述药物氧化反应存在部位：微粒体内(光面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。存在部位：微粒体内(光面内质网)细胞色素P450

细胞色素P450

（3）其他氧化酶系

1）线粒体单胺氧化酶系统（monoamineoxidase,MAO）：存在部位：线粒体内催化的反应：催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O（3）其他氧化酶系

1）线粒体单胺氧化酶系统（monoami2）醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在部位：胞液中催化的反应：醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。2）醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在部位：胞液中CH2CHOCOOH苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→结合甘氨酸形成马尿酸→随尿排出。

醇脱氢酶醛脱氢酶CH2CHOCOOH苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→结合酒精氧化ADH：乙醇乙醛乙酸微粒体乙醇氧化系统（microsonalethanoloxidizingsystem,MEOS）：乙醇-P450加单氧酶，需NADPH，乙醇持续摄入诱导增加50%-100%。乙醇乙醛（不产生ATP，消耗NADPH）ADHALDHMEOS酒精氧化ADHALDHMEOS吸收的乙醇90％－98％在肝代谢，大量饮酒加重肝脏负担。长期饮酒，乙醇诱导MEOS，造成肝内能量、NADPH的耗竭，肝损伤。生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化

硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应胺类硝基还原酶类(nitroreductase)2、还原反应（1）醛酮还原酶能催化酮基或醛基还原为醇。例：三氯乙酸还原为三氯乙醇，需要NADPH或NADH2、还原反应（2）偶氮或硝基化合物还原酶需要NADH或NADPH,属黄素蛋白酶（2）偶氮或硝基化合物还原酶需要NADH或NADPH,属黄素硝基苯亚硝基苯羟氨基苯苯胺

+NADPH

-H2O+2H-2H+2H-H2O（苯胲）硝基苯亚硝基苯羟氨基苯-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+3.水解反应位置：肝细胞微粒体及胞液酶类：酯酶、酰胺酶反应结果：脂类、酰胺类及糖苷类化合物

水解反应水解产物（生物活性丧失或减弱）

结合反应结合产物→排出体外3.水解反应水解酯酶+CH3—COOH乙酰水杨酸水杨酸乙酸水解+CH3—COOH乙酰水杨酸水杨酸生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化

药物、毒物或激素（含羟基、羧基、氨基等功能基团）肝细胞结合某种物质

结合物（功能基团遮盖，增强其极性，生物学活性丧失，溶解度增强）（二）药物代谢第二相反应（结合反应）（二）药物代谢第二相反应（结合反应）

结合的物质催化酶

供体葡萄糖醛酸葡糖醛酸基转移酶UDPGA

硫酸硫酸转移酶PAPS

谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶谷胱甘肽甘氨酸酰基转移酶甘氨酸乙酰基乙酰转移酶乙酰辅酶A

甲基转甲基酶SAM,甲硫氨酸等结合的物质催化酶供1、葡萄糖醛酸结合反应：最多见的结合反应葡糖醛酸基转移酶催化；利用UDPGA提供葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸结合物。

1、葡萄糖醛酸结合反应：最多见的结合反应葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶葡萄糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2、硫酸结合反应硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸转移酶(sulfatetransferase

)

雌酮雌酮硫酸酯2、硫酸结合反应硫酸供体雌酮

3、酰基化反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A3、酰基化反应异烟肼乙酰辅酶A4、甲基化反应尼克酰胺N-甲基尼克酰胺4、甲基化反应尼克酰胺4、与氨基酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸环氧萘S-二氢萘醇谷胱甘肽与谷胱甘肽结合4、与氨基酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨与甘氨酸结合6.硫氰化物的生成CN-在体内接受含硫氨基酸代谢产物S2O3的硫转化为CNS-。与甘氨酸结合6.硫氰化物的生成CN-在体内接受含硫氨基酸代第二节影响药物代谢转化的因素第二节影响药物代谢转化的因素一、药物相互作用（一）药物加速另外药物的代谢转化——药物代谢的诱导剂药物代谢诱导剂多数是脂溶性化合物，并且是非专一性的。如巴比妥，3-甲基胆蒽促使药物代谢增强，不是激活药物代谢酶的活性，而是诱导酶的生成。药物代谢酶诱导作用具有重要的药理意义，它可以增强药物的代谢转化。一、药物相互作用（一）药物加速另外药物的代谢转化——药物代谢（二）药物代谢抑制剂药物抑制另外药物的代谢转化

氨霉素或异烟肼可通过抑制肝药酶，而使同时使用的巴比妥类、苯妥英钠、甲苯磺丁脲或双香豆素类的药物作用和毒性增加。2.非药用化合物抑制药物的代谢药物代谢抑制剂具有重要的药理意义，它可以增强药物的药理作用。非竟争性抑制剂，作用微粒体药物代谢酶系（二）药物代谢抑制剂药物抑制另外药物的代谢转化非竟争性抑制剂二、其他因素对药物代谢的影响影响因素：物种、年龄、性别、疾病、营养状况、诱导物、抑制物等新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；老年人的药物代谢转化能力下降，用药需要谨慎。女性的转化能力一般高于男性。长期服用某一药物会出现耐药性。二、其他因素对药物代谢的影响影响因素：物种、年龄、性别、疾病第三节药物代谢转化的意义一、清除外来异物二、改变药物活性或毒性第三节药物代谢转化的意义一、清除外来异物三、对体内活性物质的灭活四、阐明药物不良反应的原因1.药物吸收2.药物分布3.药物消除五、对寻找新药的意义1.低效转化为高效2.短效转化为长效3.合成生理活性前体物4.其他六、对某些发病机制的解释三、对体内活性物质的灭活四、阐明药物不良反应的原因1.药物α-乙酰氨基芴的致癌原理也有类似作用七、为合理用药提供依据α-乙酰氨基芴的致癌原理也有类似作用七、为合理用药提供依据第十七章药物在体内的转运和代谢转化第三篇药学生化第十七章第三篇药第一节药物代谢转化的类型和酶系

一、药物体内过程药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，称为药物的体内过程

药物转运

药物在体内吸收、分布及排泄过程称为药物转运（trans-portationofdrug）

生物转化药物在体内代谢变化过程称为生物转化（biotransformation）

药物消除

药物的代谢和排泄合称为消除（elimination）第一节药物代谢转化的类型和酶系一、药物体内过程

二、药物代谢转化概述1、药物代谢转化的概念

药物的代谢转化又名药物的生物转化，药物及其他非营养物质在体内代谢转化的过程,多数药物经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质2、药物代谢转化的部位药物代谢转化主要是在肝进行的,有些药物在肾脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行3、药物代谢酶催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药物代谢酶二、药物代谢转化概述4、药物代谢的研究方法临床观察、动物整体实验、离体实验等4、药物代谢的研究方法三、药物代谢转化的类型和酶系药物代谢转化的特点

(1)解毒（失活）与致毒（激活）二重性

有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经生物转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应生成环氧化物，具有强烈的致癌作用

三、药物代谢转化的类型和酶系药物代谢转化的特点

(2)反应的多样性：氧化、还原、水解、结合

(3)反应的连续性：两相反应生物转化的主要目的是增加极性，以便增加水溶性，减少其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出，但也有个别物质经生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强

如磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物时给一定量的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶(2)反应的多样性：氧化、还原、水解、结合生物转化的主要目类型：第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出类型：

（一）药物代谢第一相反应包括氧化、还原、水解反应，属于非结合反应

1．氧化反应（1）微粒体药物氧化酶系

微粒体氧化酶系催化的药物氧化反应主要包括羟化、脱烃基、脱氨基、S－氧化、N-氧化和羟化、脱硫代氧等反应

（一）药物代谢第一相反应123445678NADPH细胞色素P450还原酶2e2eeCytb5FP2NADH+H+NADH-Cytb5还原酶系2H+123445678NADPH细胞色素P450还原酶2eeCy1）羟化

包括芳香环的羟化、芳香环侧链的羟化、脂肪烃链的羟化

羟化是加单氧反应，加单氧酶（羟化酶）催化将氧分子的一个氧加到底物上一般形成羟基，另一个氧与还原性辅酶Ⅱ（NADPH+H+）提供的氢结合生成水。

RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O加单氧酶（羟化酶）1）羟化

包括芳香环的羟化、芳香环侧链的羟化、脂肪烃链A、芳香环的羟化

苯羟化生成苯酚

乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺

水杨酸胺羟化生成龙胆酰胺

有许多化学致癌物质在进入体内生物转化以前没有致癌作用，但经生物转化后有了很强的致癌作用多芳香烃：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单氧形成环氧化物有很强的致癌作用邻羟基乙酰苯胺A、芳香环的羟化邻羟基乙酰苯胺多环芳烃的生物转化过程多环芳烃的生物转化过程

巴比妥酸衍生物5位碳上的侧链烃基的羟化大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基,羟甲基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基,中间产物醛不已分离醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由NAD+接受B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，以NAD+为辅酶醇脱氢酶

醛脱氢酶

R-CH3R-CH2OHR-CHOR-COOH羟化酶巴比妥酸衍生物5位碳上的侧链烃基的羟化B、侧链的羟生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化2)脱烃基包括N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基A、N-脱烃基仲胺或者叔胺脱去烃基生成伯胺和醛2)脱烃基包括N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化3）脱氨基3）脱氨基4）S-氧化5）N-氧化和羟化6）脱硫代氧4）S-氧化5）N-氧化和羟化6）脱硫代氧（2）微粒体药物氧化酶作用机制：

催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网（微粒体），称为药物氧化酶系，它与正常代谢物在细胞线粒体进行的生物氧化不同，需要还原剂NADPH和分子氧。反应中的一个氧原子被还原为水。另一个氧原子加入到底物分子中，所以也称为混合功能氧化酶。

（2）微粒体药物氧化酶作用机制：

催化上述药物氧化反应存在部位：微粒体内(光面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。存在部位：微粒体内(光面内质网)细胞色素P450

细胞色素P450

（3）其他氧化酶系

1）线粒体单胺氧化酶系统（monoamineoxidase,MAO）：存在部位：线粒体内催化的反应：催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O（3）其他氧化酶系

1）线粒体单胺氧化酶系统（monoami2）醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在部位：胞液中催化的反应：醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。2）醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在部位：胞液中CH2CHOCOOH苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→结合甘氨酸形成马尿酸→随尿排出。

醇脱氢酶醛脱氢酶CH2CHOCOOH苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→结合酒精氧化ADH：乙醇乙醛乙酸微粒体乙醇氧化系统（microsonalethanoloxidizingsystem,MEOS）：乙醇-P450加单氧酶，需NADPH，乙醇持续摄入诱导增加50%-100%。乙醇乙醛（不产生ATP，消耗NADPH）ADHALDHMEOS酒精氧化ADHALDHMEOS吸收的乙醇90％－98％在肝代谢，大量饮酒加重肝脏负担。长期饮酒，乙醇诱导MEOS，造成肝内能量、NADPH的耗竭，肝损伤。生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化

硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应胺类硝基还原酶类(nitroreductase)2、还原反应（1）醛酮还原酶能催化酮基或醛基还原为醇。例：三氯乙酸还原为三氯乙醇，需要NADPH或NADH2、还原反应（2）偶氮或硝基化合物还原酶需要NADH或NADPH,属黄素蛋白酶（2）偶氮或硝基化合物还原酶需要NADH或NADPH,属黄素硝基苯亚硝基苯羟氨基苯苯胺

+NADPH

-H2O+2H-2H+2H-H2O（苯胲）硝基苯亚硝基苯羟氨基苯-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+3.水解反应位置：肝细胞微粒体及胞液酶类：酯酶、酰胺酶反应结果：脂类、酰胺类及糖苷类化合物

水解反应水解产物（生物活性丧失或减弱）

结合反应结合产物→排出体外3.水解反应水解酯酶+CH3—COOH乙酰水杨酸水杨酸乙酸水解+CH3—COOH乙酰水杨酸水杨酸生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化

药物、毒物或激素（含羟基、羧基、氨基等功能基团）肝细胞结合某种物质

结合物（功能基团遮盖，增强其极性，生物学活性丧失，溶解度增强）（二）药物代谢第二相反应（结合反应）（二）药物代谢第二相反应（结合反应）

结合的物质催化酶

供体葡萄糖醛酸葡糖醛酸基转移酶UDPGA

硫酸硫酸转移酶PAPS

谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶谷胱甘肽甘氨酸酰基转移酶甘氨酸乙酰基乙酰转移酶乙酰辅酶A

甲基转甲基酶SAM,甲硫氨酸等结合的物质催化酶供1、葡萄糖醛酸结合反应：最多见的结合反应葡糖醛酸基转移酶催化；利用UDPGA提供葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸结合物。

1、葡萄糖醛酸结合反应：最多见的结合反应葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶葡萄糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化生物化学课件-第17章：药物在体内的转运和代谢转化尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2、硫酸结合反应硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)催