临床放射生物学课件

临床放射生物学2022/12/16临床放射生物学临床放射生物学2022/12/13临床放射生物学1教学目的：1、掌握肿瘤的放射生物学基础，分次放射治疗的生物学基础及正常组织的放射性损伤2、熟悉电离辐射对细胞的杀灭概念，细胞存活概念，氧效应与氧增比，靶学说与α/β模式，肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型，改变放射效应的措施3、了解电离辐射生物效应的基本过程，放射线对生物体的作用，细胞生存曲线。临床放射生物学教学目的：临床放射生物学2教学内容：1、放射线对生物体的作用：2、电离辐射对细胞的杀灭概念及细胞存活的概念；3、氧效应与氧增比；4、靶学说α/β模式；5、肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型；6、肿瘤的放射生物学；7、分次放射治疗的生物学基础；8、正常组织的放射损伤；9、改变放射效应的措施。临床放射生物学教学内容：临床放射生物学3授课时数：3.0学时临床放射生物学授课时数：3.0学时临床放射生物学4放射治疗的地位1999年Tubiana报告45%的恶性肿瘤可以治愈。临床放射生物学放射治疗的地位1999年Tubiana报告45%的恶性肿瘤5放射肿瘤学的内容放射肿瘤学临床肿瘤学放射物理学放射生物学临床放射生物学实验放射生物学放射治疗学临床放射生物学放射肿瘤学的内容放射肿瘤学临床肿瘤学放射物理学放射生物学临床6放射生物学对放射治疗的影响1.阐明肿瘤和正常组织辐射损伤的机制、过程2.有助于放疗的新的治疗方法的建立3.为前瞻性临床试验提供备选治疗方案临床放射生物学放射生物学对放射治疗的影响1.阐明肿瘤和正常组织辐射损伤的机7放射治疗的两大基本原则最大程度地杀灭肿瘤最大程度地保护正常组织临床放射生物学放射治疗的两大基本原则临床放射生物学8第一节电离辐射生物效应的基本过程电离辐射是指能引起被作用物质电离的放射线电磁辐射:X射线和γ射线，均为光子电离辐射粒子辐射：质子、中子电离辐射的一个重要特点

是能够在被作用物质的局部释放能量，引起被作用物质的电离和激发，而电离和激发又是电离辐射原初作用的重要环节。临床放射生物学第一节电离辐射生物效应的基本过程电离辐射是指能引起被作用9二、电离和激发

(一)电离作用电离作用是高能粒子和电磁辐射的能量被生物组织吸收后引起效应的最重要的初始过程。定义：生物组织中的分子被粒子或光子流撞击时，其轨道电子被击出，产生自由电子和带正电的离子，即形成离子对，这过程称之。临床放射生物学二、电离和激发

(一)电离作用电离作用是高能粒子和电磁辐射的10(二)激发作用

定义：当电离辐射与组织分子相互作用，其能量不足以将分子的轨道电子击出时，可使电子跃迁到较高级的轨道上，使分子处于激发状态，这一过程称为激发作用。临床放射生物学(二)激发作用定义：当电离辐射与组织分子相互11(三)水的电离和激发

生物体是由各种物质的分子所组成，除生物大分子和无机分子外，水占生物体重的70％左右。电离辐射作用于机体生物大分子的同时，也作用于机体的水分子。临床放射生物学(三)水的电离和激发生物体是由各种物质的分12电离辐射作用于水分子而产生的活性产物又可进一步影响生物大分子水分子受电离辐射作用时，发生电离和激发作用。使水分子产生羟自由基(·OH)和氢自由基（H·）。临床放射生物学电离辐射作用于水分子而产生的活性产物又可进一步影响生物大分子13水的电离HOH→HOH++e-HOH+→H++OH.OH.+OH.=H2O2自由基freeradical

在其外层轨道上有一个未配对的电子，高度活跃临床放射生物学水的电离HOH→HOH++e-临床放射生物学14三、自由基与放射损伤临床放射生物学三、自由基与放射损伤临床放射生物学15细胞生物学基本概念在所有生物体中，能独立存在的最小单位是细胞。细胞的结构：细胞核和胞浆。胞浆与放射生物效应的关系较小，细胞核是产生辐射效应的主要部位。临床放射生物学细胞生物学基本概念在所有生物体中，能独立存在的最小单位是细胞16细胞核的主要成分是DNADNA是辐射引起细胞死亡及损伤的主要靶区临床放射生物学细胞核的主要成分是DNADNA是辐射引起细胞死亡及损伤的主要172．自由基对DNA的损伤作用：

自由基对DNA作用后果主要有三类：即单双链断裂、无嘌呤无嘧啶位点(AP位点)和产生环胞和嘧啶衍生物。临床放射生物学2．自由基对DNA的损伤作用：自由基对DNA18第二节放射线对生物体的作用临床放射生物学第二节放射线对生物体的作用临床放射生物学19

一、放射线对生物体的作用方式(一)三阶段作用过程：

任何生物体经照射后均产生一系列的变化过程，这些变化的时间过程有很大差异，以时间过程分可分为三个时相：物理过程化学过程生物阶段临床放射生物学

一、放射线对生物体的作用方式(一)三阶段作用过程：物理过20

高速运转的电子以10-18S的速度通过DNA分子及以10-14S的速度穿过哺乳动物细胞，因而产生了一系列的电离和激发的过程。

DNAe-10-18S细胞10-14Se-物理过程：

即包括带电粒子和组成组织的原子之间的相互作用过程。

电离、激发临床放射生物学

高速运转的电子以10-18S的速度通过DNA分子及以21其次是化学过程即受到损伤的原子和分子细胞中其他的结构起快速的化学反应形成自由基，并参予一系列的反应最后导致电子负荷平衡的重建，自由基反应一般在照射后千分之一秒内完成。临床放射生物学其次是化学过程即受到损伤的原子和分子细胞中其他22最后是生物阶段大量的占多数的损伤如DNA内的损伤都可以成功的修复仅有较少的损伤不能修复，这些未能修复的损伤最后导致细胞死亡。临床放射生物学最后是生物阶段大量的占多数的损伤如DNA内的损伤都可以成功的23电离辐射生物效应的时标:(Thetime-scaleofeffectsinradiationbiology)

物理过程（10-15秒内结束）。化学过程（DNA残基的存在时间10-3到10-5）秒）。生物学过程（细胞死亡需数天到数月，辐射致癌作用需数年，可遗传的损伤需经数代才能观察到临床放射生物学电离辐射生物效应的时标:(Thetime-scaleof24

临床放射生物学

临床放射生物学25(二)放射线的生物效应直接作用间接作用临床放射生物学(二)放射线的生物效应直接作用临床放射生物学26直接作用Directaction直接作用—射线被生物物质吸收时,直接和细胞关键的靶起作用，靶原子被电离或激发启动一系列生物事件导致生物改变。破坏肌体的核酸、蛋白质和酶等具有生命功能的物质。本质：射线直接造成生物大分子损伤效应高LET射线，如中子或α粒子临床放射生物学直接作用Directaction直接作用—高LET射线27间接作用Indirectaction电离辐射作用于一个原子和分子的同时又直接作用于水，使水分子产生一系列原发辐射分解产物，然后通过这些辐射分解产物再作用于生物大分子，引起后者的物理和化学变化本质：通过水电离。临床放射生物学间接作用Indirectaction电离辐射28间接作用Indirectaction水的电离常见，细胞80%是水每个DNA分子，含1.2X107个水分子临床放射生物学间接作用Indirectaction水的电离临床放射生29deltaraysIonizationevent(formationofwaterradicals)Lightdamage-reparableClustereddamage-irreparableRadiationDamagetotheDNAWaterradicalsattacktheDNAThemeandiffusiondistanceofOHradicalsbeforetheyreactisonly2-3nmOH•e-Primaryparticletrack临床放射生物学deltaraysIonizationevent(f30第五节

电离辐射对细胞的杀灭概念临床放射生物学第五节

电离辐射对细胞的杀灭概念临床放射生物学31

一、克隆源性细胞的概念：

在正常的更新组织内，要保持体内一个组织的体积和组织的功能，有赖于组织内存在的小部分原始的“干细胞”。临床放射生物学

一、克隆源性细胞的概念：临床放射生物学32干细胞是有能力保持自己的数量，同时产生可以分化和增殖的细胞以替代其他功能性细胞群。一个肿瘤内干细胞仅是很小的一部分。癌瘤是从这些等级组织衍生出来的，但并非肿瘤内的细胞都是恶性干细胞。

临床放射生物学干细胞是有能力保持自己的数量，同时产生可以分化和增殖的细胞以33

当一个肿瘤在非治愈性治疗后再生长是因为有些恶性干细胞未被杀灭。为了弄清还有多少干细胞未被杀灭，需建立能从肿瘤内取出的细胞中识别出干细胞的分析方法。这方法一般是检测干细胞的形成集落能力。这些细胞称为“克隆源性”或“集落形成”细胞。临床放射生物学当一个肿瘤在非治愈性治疗后再生长是因为有些恶性干细34(二)克隆源性细胞：在特定的生长环境内有能力形成含有超过50个细胞集落的细胞。以这个分裂能力作为标准来衡量细胞的繁殖能力。临床放射生物学(二)克隆源性细胞：在特定的生长环境内有能力形成含有超过5035二、放射线对细胞杀灭机制(一)DNA损伤和细胞杀灭：DNA是放射线作用于细胞的最重要的靶。1．辐射损伤的初始过程：在一个治疗剂量的照射后所产生的电离数量是非常大的，每个细胞照射lGy有大约105的电离。照射lGy粗略地计算可在每个细胞内造成一个致死损伤。临床放射生物学二、放射线对细胞杀灭机制(一)DNA损伤和细胞杀灭：DNA是36大部分的电离不起作用是由于以下因素：自由基的清除、接近DNA的电离数量很少不足以造成它们的损伤以及细胞的修复。临床放射生物学大部分的电离不起作用是由于以下因素：临床放射生物学372．放射线对DNA的损伤：辐射所致DNA损伤主要是DNA链的断裂。其有两种类型的链断裂：单链断裂和双链断裂(两条互补链的断裂之间的距离不大于4个碱基对)。DNA损伤是射线杀灭细胞和导致细胞突变的关键。临床放射生物学2．放射线对DNA的损伤：辐射所致DNA损伤主要是DNA链的383．DNA链断裂的分子机制：

链断裂的形成可以直接由于脱氧戊糖破坏或磷酸二酯键的断裂，也可以间接通过碱基的破坏或脱落所致。临床放射生物学3．DNA链断裂的分子机制：链断裂的形成39(1)脱氧戊糖和磷酸二酯键的破坏：水辐射产物，水合电子(e—水合，或e—qq)羟自由基OH和氢自由基H·可以分别作用于碱基双键上，其中以羟自由基破坏性最强。由于羟自由基的高反应性，能从糖基上抽去20％的氢，因此DNA键的断裂主要与羟自由基作用有关。临床放射生物学(1)脱氧戊糖和磷酸二酯键的破坏：水辐射产物，水合电子(e—40(2)碱基损伤：碱基损伤可引起DNA双螺旋的局部变性，特异的核酸内切酶能识别和切割这种损伤，并经过酶的作用，产生链断裂。嘧啶碱受辐射损伤后较易脱落。临床放射生物学(2)碱基损伤：碱基损伤可引起DNA双螺旋的局部变性，特异的414．电离辐射引起DNA链断裂的重要特点(1)单链断裂(SSB)可由一个自由基攻击而产生，而双链断裂(DSB)须由两个自由基引起。临床放射生物学4．电离辐射引起DNA链断裂的重要特点(1)临床放射生物学42(2)辐射所引起的DNA内的损伤数比那些最后导致细胞死亡的损伤数要大得多。一个可导致平均每个细胞有一次致死事件的照射剂量将杀死63％的细胞，而剩下的37％还是有活性的。这个剂量被称为平均致死剂量(Do)。临床放射生物学(2)辐射所引起的DNA内的损伤数比那些最后导致细胞死亡的损43MicrobeamBiologicalandEnvironmentalResearchLowDoseRadiationResearchProgramAlphaHitsforCellTransformationEachcellhitbyoneparticleAverageofoneparticle/cellMilleretal.1999临床放射生物学MicrobeamBiologicalandEnviro44实验发现细胞死亡的发生和射线所致的SSB数量没有相关性，但和产生的DSB数量有较好的相关性。可见DSB是辐射致死细胞的关键损伤。临床放射生物学临床放射生物学45(三)细胞死亡：两种形式存在

增殖性细胞死亡间期性细胞死亡临床放射生物学(三)细胞死亡：两种形式存在临床放射生物学46增殖性细胞死亡是指细胞受照射后一段时间内，仍继续保持形态的完整，甚至还保持代谢的功能，直至几个细胞周期以后才死亡。这是最常见的细胞死亡形式。临床放射生物学增殖性细胞死亡是指细胞受照射后一段时间内，仍继续保持形态的完47间期性细胞死亡细胞死亡与细胞周期无关死亡一般发生在照射后几小时内以细胞凋亡的形式出现。最典型的间期死亡是淋巴瘤细胞的死亡。在临床上看到唾液腺经照射后很快出现口腔干燥的感觉，为什么？唾液腺的浆细胞的放射生物效应是细胞凋亡临床放射生物学间期性细胞死亡细胞死亡与细胞周期无关在临床上看到唾液腺经照射48两种死亡都依赖于照射剂量前者与剂量呈指数性关系细胞凋亡在剂量1.5-5Gy范围内较敏感及照射后数小时内即可发生。指数关系的特点：增加一定剂量就有一定比例的细胞而不是数量的细胞被杀死临床放射生物学两种死亡都依赖于照射剂量指数关系的特点：增加一定剂量就有一定49第四节细胞存活曲线细胞存活曲线是定量描述辐射吸收剂量与细胞存活之间关系的曲线。临床放射生物学第四节细胞存活曲线细胞存活曲线是定量描述辐射吸收剂量与细胞50在放疗后的病理切片中，发现有形态完整的肿瘤细胞有意义吗？临床放射生物学在放疗后的病理切片中，发现有形态完整的肿瘤细胞有意义吗？临床51一、细胞存活的概念和存活曲线的绘制

(一)细胞存活的概念

对于有增殖能力的细胞，如造血细胞、离体培养细胞、肿瘤细胞等，凡是保留其增殖能力，能无限产生子代的细胞，称之为存活细胞。临床放射生物学对肿瘤细胞存活可定义为:经放射线作用后细胞仍具有无限增殖能力的细胞。临床放射生物学一、细胞存活的概念和存活曲线的绘制

(一)细胞存活的概念临52相反，细胞在照射后已失去无限增殖能力，即便其形态仍保持完整，有能力制造蛋白质，有能力合成DNA，甚至还能再经过一次或两次有丝分裂，产生一些子细胞，但最终不能继续传代者称为已“死亡”细胞。临床放射生物学相反，细胞在照射后已失去无限增殖能力，即便其形态仍保持完整，53按照细胞存活定义，放射治疗效果主要是根据是否残留有无限增殖能力的细胞，而不是要求瘤体内的细胞达到全部破坏。因此，在放疗后的病理切片中，发现有形态完整的肿瘤细胞有意义吗？不一定证明是有临床意义的肿瘤残留。临床放射生物学按照细胞存活定义，放射治疗效果主要是根据是否残留有无限增殖能54(二)细胞存活曲线的绘制

细胞存活曲线的绘制方法主要依靠细胞培养，以制成单个细胞接种平面，用不同剂量照射，得到的集落形成数与未经照射的对照组进行比较，得出存活率。根据不同剂量的不同存活率制成的曲线即为细胞存活曲线。临床放射生物学(二)细胞存活曲线的绘制细胞存活曲线的绘制方55集落形成实验取指数生长期细胞，0.25%胰酶消化成单细胞悬液；梯度倍数稀释将102~105个细胞种植到直径6cm的培养皿中，辐射剂量分别为0Gy，0.5Gy，1Gy，2Gy，4Gy，6Gy，8Gy(由小到大的放射剂量）体外培养37℃，5%CO2

条件下培养10-14天后，细胞克隆形成；弃培养液，甲醇固定15min，姬姆萨应用液染色20min；流水冲洗染色液，空气干燥；计数每个培养皿中的集落数，以>50个细胞数作为一个集落，计算每组均值。计算存活率临床放射生物学集落形成实验取指数生长期细胞，0.25%胰酶消化成单细胞悬液56临床放射生物学临床放射生物学57例如：平皿A种植100个细胞。共形成70个集落，集落形成率（PE）是70%。平皿B是接种2000个细胞，照射8GyX线后长成32个。存活率=照射后细胞形成的集落数/接种细胞数×未照射细胞集落形成率（PE）8Gy照射细胞的存活率为？A.未照射平皿的集落生长B.照射8GyX线后的集落生长32/2000×70%≈0.023临床放射生物学例如：平皿A种植100个细胞。共形成70个集落，集落形成率（58

以不同的剂量照射细胞，得到各剂量组的细胞存活率，以剂量为横坐标，存活率为纵坐标，绘制细胞存活曲线。X射线临床放射生物学以不同的剂量照射细胞，得到各剂量组的细胞存活率，以剂量59对于低能中子或α射线，存活曲线是直线，特点：只要一个生物学参数，即37%剂量斜率或D0值（斜率的倒数）。临床放射生物学对于低能中子或α射线，存活曲线是直线，特点：只要一个生物学参60但对于X线、γ线，它们的细胞存活曲线有一个初始肩区，随后是直线部分。特点：有多个生物学参数：D0值、外推值n、准阈剂量Dq临床放射生物学但对于X线、γ线，它们的细胞存活曲线有一个初始肩区，随后是直61二、细胞存活曲线的参数及其临床意义

临床放射生物学中细胞存活曲线主要指非指数存活曲线，即有“肩段”的存活曲线，在此曲线中存在几个参数(图1)，各个参数分别代表不同的生物学含义。临床放射生物学二、细胞存活曲线的参数及其临床意义临床放射生62(一)D0(平均致死剂量meanlethaldose)

D0表示图中直线部分的斜率K倒数(D0=I/k)，它代表这一细胞群的放射敏感性，即照射后余37％细胞所需的放射剂量。D0值越小，即杀灭63％细胞所需的剂量就越小，曲线下降迅速(斜率大)。在单靶单击的指数性存活曲线中D37=D0(因为D37=D0+Dq)，此类型存活曲线不存在细胞非致死性损伤修复，即Dq=O，而在肩段较宽的非指数性存活曲线中，D37≠D0。临床放射生物学(一)D0(平均致死剂量meanlethaldose)63(二)N值(外推数，extrapolationnumber)

N值指细胞内所含的放射敏感区域数，即靶数。它也是表示细胞内固有的与放射敏感性相关的参数，是存活曲线直线部分的延长线与纵轴相交处的数值。靶数(即N值)一般均在2~10的范围内。后来的研究证明N值随实验条件改变而有较大幅度的变化，与细胞内相对恒定的靶数不符，现已少用。N值临床放射生物学(二)N值(外推数，extrapolationnumber64(三)Dq值(准阈剂量，quasithresholddose)

代表存活的肩段宽度，故也称“浪费的放射剂量”。肩宽表示从开始照射到细胞呈指数性死亡所“浪费”的剂量。在此剂量范围内，细胞表现为非致死损伤的修复，Dq值越大，说明造成细胞指数性死亡所需剂量越大。经存活率为100％的点作与横轴平行的直线，再延长存活曲线直线部分与之相交即可得出Dq值。临床放射生物学(三)Dq值(准阈剂量，quasithresholddos65(四)S2

S2为2Gy照射后的细胞存活率。临床应用中，常需要了解肿瘤细胞对射线的敏感性，对离体细胞作2Gy照射的存活曲线最能区分各类肿瘤的放射敏感性，故可以将此指标作为制定治疗计划的参考信息。临床放射生物学(四)S2S2为2Gy照射后的细胞存活率。临床放射生物学66(五)细胞存活曲线的临床意义1、研究细胞生物效应与放射剂量的定量关系；2．比较各种因素对放射敏感性的影响；3.观察有氧与乏氧状况下细胞放射敏感性的变化；4．比较不同分割照射方案的放射生物学效应，并提供理论依据；5．考查各种放射增敏剂的效果；6．比较单纯放疗和放疗加化疗的作用；7.比较不同LET射线的生物效应；8．研究细胞各种放射损伤以及损伤修复的放射生物学理论问题。临床放射生物学(五)细胞存活曲线的临床意义1、研究细胞生物效应与放射剂量的67临床放射生物学临床放射生物学68靶学说与α/β模式第六节临床放射生物学靶学说与α/β模式第六节临床放射生物学69肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型第七节临床放射生物学肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型第七节临床放射生物学70一、靶学说Crowther于1924年提出，细胞受到电离辐射后，其有丝分裂受到抑制，推论在细胞染色体中有一很小体积的结构中发生了一次电离而导致了细胞分裂抑制结果。后来许多放射生物学家、物理学家及学者就靶学说的基本概念作了补充和完善。临床放射生物学一、靶学说Crowther于1924年提出，细胞受到电离辐射71(1)生物结构内存在对放射敏感的部分，称之为“靶”，其损伤将引发某种生物效应；(2)电离辐射以离子簇的形式撞击靶区，击中概率遵循泊松分布；(3)单次或多次击中靶可产生某种放射生物效应，如生物大分子失活或断裂等。该靶学说要点如下：临床放射生物学该靶学说要点如下：临床放射生物学72(一)单击模型在一个靶中发生一次电离事件，产生所期望的生物效应，称为一次击中或单击。假定生物大分子或细胞中只有一个敏感靶区，被电离粒子击中一次，即足以引起生物大分子的失活或细胞的死亡，这就是所谓的单击(Single-hit)效应。

临床放射生物学(一)单击模型在一个靶中发生一次电离事件，产生所期望的生73靶学说

致电离辐射对生物靶的击中是一种相互独立的随机事件，符合泊松分布（poissondistribution）的规律

S＝e-D/D0

S为细胞存活分数；e为自然对数的底，数值是2.718；D为照射剂量；D0为平均致死剂量，其定义是每个靶平均被击中一次的照射剂量。

临床放射生物学靶学说致电离辐射对生物靶的击中是一种相74

给予平均致死剂量的照射时，D=D0，S＝e-1＝0.37。此时平均每个细胞被击中一次，似乎细胞应该全部死亡，但实际情况只有63％的细胞死亡，37％的细胞存活。S＝e-D/D0临床放射生物学给予平均致死剂量的照射时，D=D0，S＝e-1＝0.3775这是因为生物靶被射线击中是一个随机过程，当100个细胞平均受到1次打击时，有37个未被击中，37个被击中1次，18个被击中2次，6个被击中3次，偶有个别细胞被击中4-5次，总的次数是100，但有37％的细胞幸存。如果给予2个D0剂量的照射，则S＝0.370.37＝13.7％，依次类推，这就是射线杀灭细胞的指数规律。、临床放射生物学这是因为生物靶被射线击中是一个随机过程，当100个细胞平均受76靶学说临床放射生物学靶学说临床放射生物学77靶学说单击单靶情况只存在于生物大分子和低级生物，如某些小病毒和细菌。哺乳动物细胞的辐射杀灭机制比低等生物复杂得多，常用单击多靶学说来解释，这一学说认为，在细胞内有多个（n）能够独立承受亚致死损伤的靶，在一次照射中直至n-1个靶被击中，细胞仍能够修复其损伤而存活下去，但n个靶同时灭活则造成细胞死亡。

临床放射生物学靶学说单击单靶情况只存在于生物大分子和低级生物，如某些小病毒78线性二次模型Thames和Bentzen于80年代提出LQ模型以DNA双链断裂造成细胞死亡为理论依据

由一个辐射粒子在通过相互靠近的DNA双链处一次将其击断,这种方式产生的DNA断裂数直接与吸收剂量成正比,S=e-αD两个辐射粒子途经DNA双链附近,各产生一个彼此很靠近的单链断裂,这种方式产生的DNA断裂数直接与吸收剂量的平方成正比,S=e-βD2临床放射生物学线性二次模型Thames和Bentzen于80年代提出临床放79线性二次模型

也就是说：假定辐射引起的细胞死亡：一种方式为射线一次击中两条链，其生物效应与照射剂量成比例，以αd表示；另一种方式为射线分别击中两条链，其生物效应与照射剂量的平方成比例，以βd2表示。临床放射生物学线性二次模型也就是说：假定辐射引起的细胞死亡：临床放射生80线性二次模型任何类型辐射效应造成的细胞杀灭都是总的生物效应为两者之和，即S＝S·S＝e-αD·e-βD2＝e-(αD＋βD2)

单击致死性杀灭（型）亚致死性损伤累积杀灭（型）＋临床放射生物学线性二次模型任何类型辐射效应造成的细胞杀灭都是单击致死性杀灭81线性二次模型当一次照射引起的上述两种效应相等时，则D=D2，/＝D。因此，/代表的是这样一个剂量，在此剂量照射时线性部分（D）对放射效应的贡献与平方部分（βD2）的贡献相同，其单位是Gy。临床放射生物学线性二次模型当一次照射引起的上述两种效应相等时，则D=D82LQ模型推导LQ模型基本表达式S＝e-(αD＋βD2)

等式取对数－lnS＝（D＋D2）设分次照射中放射生物效应（E）为细胞死亡的累积，则E＝（D＋D2）。对于分割次数为n次的照射，则E＝n（d＋d2）＝nd（＋d）＝D（＋d）等式除以

E/＝D（1＋d/）＝D[1＋d/(α/β)]临床放射生物学LQ模型推导LQ模型基本表达式S＝e-(αD＋βD2)83LQ模型推导E/即为生物效应等同剂量（biologicallyequivalentdose,BED），式中影响放射生物效应的因素有总剂量D、分割剂量d和α/β值。BED对衡量生物效应很有用。生物剂量：对生物体放射反应的程度。物理剂量E/＝D[1＋d/(α/β)]临床放射生物学LQ模型推导E/即为生物效应等同剂量（biological84总剂量对放射效应的影响不言而喻，分割剂量对放射生物效应的影响与组织的α/β值密切相关，式中d/(α/β)反映的是分割剂量的变化对不同α/β值组织的影响，即分割放射敏感性，称为单位剂量相对生物效应（relativeeffectivenessperunitdose,RE）。

E/＝D[1＋d/(α/β)]临床放射生物学总剂量对放射效应的影响不言而喻，E/＝D[1＋d/(α/β85LQ模型的衍生公式

LQ模型的基本公式仅在以下假设成立时方可应用①每次照射后的亚致死性损伤完全修复；②每次照射产生的生物效应相似；③在疗程中没有细胞的增殖；④细胞周期的自我增敏忽略不计。

临床放射生物学LQ模型的衍生公式LQ模型的基本公式仅在以下假设成立时方可86LQ模型的衍生公式

LQ模型必须加入不完全修复因子（Hm）和反映细胞增殖因素的时间因子f(T)才符合临床放疗的实际情况不完全修复BED＝D[1+d(1+Hm)/(α/β)]时间因子S＝e-nd(α＋βd)＋f(T)

E＝nd（＋d）－f(T)E/＝nd[1+d/(α/β)]-f(T)/αBED＝D[1+d/(α/β)]-f(T)/αBED＝D[1+d/(α/β)]-(0.693/α)·(T-Tk)/Tpot

临床放射生物学LQ模型的衍生公式LQ模型必须加入不87LQ模型的衍生公式总的效应

BED＝D[1+d(1+Hm)/(α/β)]-(0.693/α)·(T-Tk)/TpotT为总疗程时间；TK为从第一次照射到加速再增殖开始的时间，文献报道为1-30天，通常取14天；

临床放射生物学LQ模型的衍生公式总的效应临床放射生物学88LQ模型的衍生公式Tpot为潜在倍增时间，各部位肿瘤Tpot中位天数和范围如下：头颈部癌4.2和5.5（1.8-30）、头颈部鳞癌DNA整倍体7.35（2.9-15）、非整倍体4.35（2.1-8）、宫颈癌4.5（2.9-6）、结直肠癌5.9（2-25）、食管癌6.8（2.7-9）、肺癌7（4.2-30）、胃癌9.8（6.8-14）；α值在0.2-0.4Gy-1，一般取0.3Gy-1

临床放射生物学LQ模型的衍生公式Tpot为潜在倍增时间，各部位肿瘤Tpot89LQ模型的临床应用

LQ模型在临床上的应用主要是在考虑不同时间-剂量-分割放疗方案时，计算各种组织的等效剂量，目的是根据正常组织尤其是后期反应组织和肿瘤组织之间α/β值的差异，在改变分割方案时改进治疗比。动物实验表明在1-10Gy分割剂量范围内，L-Q方程能较好地反映不同分割方案的等效应关系。

临床放射生物学LQ模型的临床应用LQ模型在临床上的应用主要是在考虑不同时90LQ模型的临床应用临床应用LQ模型进行等效应换算时必须非常谨慎。原因如下①衍生公式中加入了不完全修复因子和时间因子，但是细胞周期时相再分布造成的放射敏感性差异没有考虑在内；②LQ模型假设每次照射产生的生物效应相等，由于G2/M阻滞和随后的细胞周期再分布以及乏氧细胞氧合等因素，使得这一假设与实际情况存在差异；

临床放射生物学LQ模型的临床应用临床应用LQ模型进行等效应换算时必须非常谨91LQ模型的临床应用③LQ模型最主要的参数α/β、Hm和Tpot大部分来自动物实验，由于肿瘤异质性的客观存在和实验方法和技术尚有不完善之处，这些数据难以标准化和个体化；④理论推导的非常规分割放疗方案与临床实际应用结果之间有时缺乏一致性。

临床放射生物学LQ模型的临床应用③LQ模型最主要的参数α/β、Hm和Tpo92BED公式的临床应用计算过程

例1.既往治疗肺癌脑转移常使用每次2.0Gy，每天1次，每周5天，总剂量40Gy的常规分割方案，现欲改为每天1次，每周5天，总疗程3周的短疗程方案。问：在保持相同的肿瘤放射生物效应时，新方案的每次剂量和总剂量是多少？临床放射生物学BED公式的临床应用计算过程例1.既往治疗肺癌脑转移常使用93BED公式的临床应用计算过程解：每天1次照射间隔为24小时，查表得Hm因子为0，肺癌α/β取50，两个方案肿瘤放射生物效应相等，故有：BED1＝BED2BED1＝D[1+d(1+Hm)/(α/β)]-(0.693/α)·(T-Tk)/Tpot＝40[1+2(1+0)/50]-(0.693/0.3)·(25-14)/4＝40×1.04-6.353＝35.247BED2＝D[1+3(1+0)/50]-(0.693/0.3)·(18-14)/4＝D×1.06-2.31＝35.247（BED1）D＝35.43Gyd＝35.43/15＝2.36Gy答：总疗程3周，每次2.36Gy，总剂量35.43Gy时，对肿瘤的生物效应与常规分割40Gy相等。临床放射生物学BED公式的临床应用计算过程解：每天1次照射间隔为24小时，94BED公式的临床应用计算过程例2.RTOG采用每次1.2Gy，每天2次，间隔6小时，每周5天，总疗程6周，总剂量72Gy的超分割方案。假设受剂量限制的后期反应组织α/β＝3，T1/2＝1.5小时。作为后期放射损伤等效的常规分割方案（2Gy/次/天）的总剂量是多少？

临床放射生物学BED公式的临床应用计算过程例2.RTOG采用每次1.2G95BED公式的临床应用计算过程解：由于后期反应组织在疗程中很少或没有细胞增殖，故时间因素忽略不计。BED1＝D[1+d(1+Hm)/(α/β)]＝72[1+1.2(1+0.0625)/3]＝101.52BED2＝D[1+2(1+0)/3]＝D×5/3＝101.52（BED1）D＝60.9Gy答：常规分割照射总剂量60.9Gy时，所考虑的后期反应组织损伤与超分割方案相等。

临床放射生物学BED公式的临床应用计算过程解：由于后期反应组织在疗程中很少96二、α/β比值

表示引起细胞杀伤中单击和双击成分相等时的剂量，以吸收剂量单位Gy表示。α/β比值的意义在于反映了组织生物效应受分次剂量改变的影响程度。

临床放射生物学二、α/β比值表示引起细胞杀伤中单击和双击成分相等时97表1正常组织的α/β值组织α/β（Gy）* 早反应组织皮肤(脱皮)9.4(6.1~14.3)11.7(9.1~15.4)21(16.2~27.8) 毛囊（脱皮）7.7(7.4~8)5.5(5.2~5.8)唇粘膜（脱皮）7.9(1.8~25.8)小肠（克隆）7.1(6.8~7.5)结肠（克隆）8.4(8.3~8.5)睾丸（克隆）13.9(13.4~14.3)脾（克隆）8.9(7.5~10.9)晚反应组织脊髓（瘫痪）2.5(0.7~7.7)颈段3.4(2.7~4.3)胸段4.1(2.2~6.5)腰段5.2(2~10.2)脑（LD50/10月）2.1(1.1~14.4)眼（白内障）1.2(0.6~2.1)临床放射生物学表1正常组织的α/β值组织α/β（Gy）* 早反应组织皮98

早反应组织和大多数肿瘤的α/β值大（10Gy左右）晚反应组织α/β值小（约3Gy）。临床放射生物学早反应组织和大多数肿瘤的α/β值大（10Gy左右）临99早反应组织是指机体内那些分裂、增殖活跃并对放射早期反应强烈的组织。如肿瘤组织、上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等。机体内那些无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其正常功能的细胞组织，称为晚反应组织，如脊髓、肾、肺、肝、皮肤、骨和脉管系统等。临床放射生物学早反应组织是指机体内那些分裂、增殖活跃并对放射早期反应强烈的100第八节肿瘤的放射生物学临床放射生物学第八节肿瘤的放射生物学临床放射生物学101肿瘤内细胞的分类：增殖细胞Proliferatingcell,P静止细胞Quiescentcell,

QG0期细胞,临床上肿瘤复发的根源无增殖能力的衰老细胞死亡细胞破碎细胞临床放射生物学肿瘤内细胞的分类：增殖细胞Proliferatingce102(一)人体肿瘤的生长动力学Collins1956年首次测定人体肿瘤生长速度肿瘤倍增时间（doublingtime,TD）在病人与病人间差异很大人体肿瘤TD：4天～１年以上，中位数三个月对比之下，在同一病人身上的所有转移灶却有类似生长速度。临床放射生物学(一)人体肿瘤的生长动力学Collins1956年103组织类型和生长速度之间肯定有相关性:胚胎性肿瘤，27天；恶性淋巴瘤，29天；中胚层肉瘤，41天；鳞状细胞癌，58天；腺癌，82天。此外，分化程度似乎和倍增时间也有关，分化差的癌一般进展较快。临床放射生物学组织类型和生长速度之间肯定有相关性:临床放射生物学104基本概念2）肿瘤的生长速度

对肿瘤生长速度的描述包括如下参数：

临床放射生物学基本概念2）肿瘤的生长速度临床放射生物学105肿瘤的体积倍增时间（tumorvolumedoublingtime,Td)由3个主要因素决定：细胞周期时间（thecellcycletime)生长比例(thegrowthfraction)细胞丢失速率（therateofcelllose)临床放射生物学肿瘤的体积倍增时间临床放射生物学106细胞周期与TD

细胞周期时间（Tc）：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间间隔。临床放射生物学细胞周期与TD细胞周期时间（Tc）：细胞从一次分裂结束到下107生长比例

（Growthfraction,GF）PGF=P+Q临床放射生物学生长比例

（Growthfraction,G108生长比例与TD人体肿瘤的生长比例：30–80%恶性淋巴瘤和胚胎癌的生长比例：90%腺癌仅为6%左右。早期，肿瘤体积较小，GF较大，对放射较敏感。晚期，肿瘤体积增大，GF变小，肿瘤对放射治疗常不敏感。

临床放射生物学生长比例与TD人体肿瘤的生长比例：30–80%临床放射生物学109肿瘤的生长速度潜在倍增时间（potentialdoublingtime,Tpot)指假设在没有细胞丢失情况下肿瘤细胞群体增加一倍所需的时间（Steel,1977)。TsTpot=_______LITs：s期持续时间，LI：标记指数，：校正系数（0.7-1.0）临床放射生物学肿瘤的生长速度潜在倍增时间（potentialdoubli110细胞丢失与TD

肿瘤生长是细胞分裂增殖与细胞丢失之间平衡的结果。正常组织中，细胞丢失率为100%肿瘤组织中细胞丢失率<1

临床放射生物学细胞丢失与TD肿瘤生长是细胞分裂增殖与细胞丢失之间平衡的结111二、放射线对肿瘤的作用

(一)局部控制肿瘤的理论基础临床放射生物学二、放射线对肿瘤的作用

(一)局部控制肿瘤的理论基础临床放射112放射治疗中的剂量--效应关系当照射剂量低于一个实际的阈值剂量时，随照射剂量的增加其治愈可能性逐渐增加，某些肿瘤可接近100％控制临床放射生物学放射治疗中的剂量--效应关系临床放射生物学113剂量--效应曲线的形状电离辐射的剂量--效应曲线呈“S”形随剂量趋于“0”，辐射效应的发生率也趋于“0”在高剂量时辐射效应趋于“100%”临床放射生物学剂量--效应曲线的形状临床放射生物学114但由于正常组织耐受量的限制，使可应用的治愈剂量被限制于较小范围。临床放射生物学但由于正常组织耐受量的限制，使可应用的治愈剂量被限制于较小范1152、肿瘤体积和治愈可能性间关系肿瘤的体积效应临床上可检查出来的最小肿瘤是1g，lOOg的肿瘤直径为5.5cm。大肿瘤比小肿瘤难治（主要是需要杀灭的克隆源细胞数多）。疗程结束克隆源细胞的存活比约10-9时可以治愈临床放射生物学2、肿瘤体积和治愈可能性间关系肿瘤的体积效应临床放射生物学116存活细胞的数量与初始细胞数及每分割剂量所杀灭的细胞数量相关。临床甚至显微镜都难以发现的、亚临床病灶45~50Gy，可使90%以上的病灶获得控制。临床放射生物学存活细胞的数量与初始细胞数及每分割剂量所杀灭的细胞数量相关。117肿瘤细胞数>106/cm3，显微镜下可发现的微小病灶60~65Gy临床可见或可触及的肿瘤病灶65Gy以上临床放射生物学肿瘤细胞数>106/cm3，显微镜下可发现的微小病灶临床放射118照射后肿瘤体积与预后放射治疗可治愈性和肿瘤消退之间没有严格的相关性。因肿瘤缩小很快而降低照射剂量是错误的。在同一类型的肿瘤内，治疗结束时，肿瘤已完全消退的病人局部控制的可能性较大。临床放射生物学照射后肿瘤体积与预后放射治疗可治愈性和肿瘤消退之间没有严格的119(二)人体肿瘤放射敏感性及其影响因素

放射敏感性是指放射效应，按放射治疗肿瘤的效应把不同肿瘤分成三类

放射敏感

中等敏感放射抗拒临床放射生物学(二)人体肿瘤放射敏感性及其影响因素放射敏感120肿瘤放射敏感性因素包括增殖动力学的差异克隆源性细胞比例的变化细胞内在放射敏感性潜在致死损伤和亚致死损伤的修复及宿主和肿瘤之间的关系等临床放射生物学肿瘤放射敏感性因素包括临床放射生物学121第九节

分次放射治疗的生物学基础

放射治疗从一开始就基本上是分次治疗的模式临床放射生物学第九节分次放射治疗的生物学基础放射治疗从122分次放射治疗方式常规分割方式(1.8-2Gy/次,5次/周)1920年,Coutard创立非常规分割方式！临床放射生物学分次放射治疗方式常规分割方式(1.8-2Gy/次,5次/周)123影响分次放射治疗的生物学因素“4Rs”放射损伤的修复(repairofradiationdamage)周期内细胞的再分布(redistributionwithinthecellcycle)氧效应及乏氧细胞的再氧合(oxygeneffectandreoxygenation)再群体化(repopulation)。！临床放射生物学影响分次放射治疗的生物学因素“4Rs”放射损伤的修复(rep124辐射致细胞损伤的分类致死性损伤（lethaldamage,LD）亚致死性损伤（sublethaldamage,SLD）潜在致死性损伤（potentiallethaldamage,PLD）临床放射生物学辐射致细胞损伤的分类致死性损伤（lethaldamage125(二)亚致死性损伤的修复1959年Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞在3小时内完成这种修复。定义：指将某一既定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。

临床放射生物学(二)亚致死性损伤的修复1959年Elkind发现，当细胞受1261．亚致死损伤的修复受许多因素影响多数情况下可用T1/2为1.5小时来估算，如果两次照射间隔为6小时，正常组织经过4个T1/2后已经修复了93.75%的亚致死损伤所以在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤的完全修复临床放射生物学1．亚致死损伤的修复受许多因素影响临床放射生物学127意义：分次剂量对晚反应组织有保护作用临床放射生物学意义：分次剂量对晚反应组织有保护作用临床放射生物学128因为在肿瘤放疗中，晚反应组织损伤是限制肿瘤剂量提高的主要因素之一：晚反应组织的亚致死损伤修复能力〉早反应组织。在一定范围内，减少分割剂量可提高晚反应组织的耐受量，而对早反应组织和肿瘤组织的杀灭效应没有明显影响。临床放射生物学因为在肿瘤放疗中，晚反应组织损伤是限制肿瘤剂量提高的主要因素129所以大分次剂量对晚反应组织更为有害。持续的较低的分次剂量可使晚反应正常组织比早反应正常组织及肿瘤受较少损伤。

临床放射生物学所以大分次剂量对晚反应组织更为有害。临床放射生物学130亚致死损伤的修复和分割剂量Lee等报道621例鼻咽癌每次照射4.2Gy，2次/周，总剂量50.4Gy，10年颞叶坏死发生率18%另一组320例，2.5Gy,4次/周,总剂量60Gy,10年颞叶坏死发生率仅5%。临床放射生物学亚致死损伤的修复和分割剂量Lee等报道621例鼻咽癌每次照射1312．潜在致死损伤的修复：指照射后改变细胞的环境条件，因潜在致死损伤的修复或表达而影响既定剂量照射后细胞存活比例的现象。临床放射生物学2．潜在致死损伤的修复：指照射后改变细胞的环境条件，因潜在致132此种修复对临床放疗很重要。某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关：

即放射敏感的肿瘤潜在致死损伤修复不充分，而放射耐受肿瘤具有较充分的潜在致死损伤修复机制。临床放射生物学此种修复对临床放疗很重要。临床放射生物学133二、周期内细胞的再分布

离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的。临床放射生物学二、周期内细胞的再分布离体培养细胞实验表明，处于不同周期134细胞增殖周期M、G2期最敏感S期的细胞(特别是晚S期)抵抗临床放射生物学细胞增殖周期M、G2期最敏感S期的细胞(特别是晚S期)抵抗135处于S期的细胞(特别是晚S期)是耐受的处于G2和M期的细胞是最放射敏感的，可能是G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。临床放射生物学处于S期的细胞(特别是晚S期)是耐受的临床放射生物学136再分布现象

一般认为，分次放疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞杀伤现象如果不能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之—临床放射生物学再分布现象一般认为，分次放疗中存在着处于相对放射抗137细胞周期时相的再分布效应

因早期反应的肿瘤和正常组织都具有这一“自身增敏”效应，而晚反应组织不具备这一特征。

意义：

细胞周期再分布提高疗晚反应正常组织与肿瘤的治疗差异。临床放射生物学细胞周期时相的再分布效应细胞周期再分布提高疗晚反应正常组织138三、氧效应及乏氧细胞的再氧合（oxygeneffectandreoxygenation）(一)氧的重要性：早期的研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在临床放射生物学三、氧效应及乏氧细胞的再氧合（oxygeneffecta139氧效应

人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHg临床放射生物学氧效应人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影140(二)肿瘤乏氧：实体瘤的生长需要不断地诱导血供，这个过程称之为血管生成。如不能满足肿瘤生长中的需要，因此造成营养不良和供氧不足区域，乏氧细胞便存在这些区域，但这些乏氧细胞仍是有活力的。临床放射生物学(二)肿瘤乏氧：实体瘤的生长需要不断地诱导血供，这个过程称之141VascularsupplyandtumorgrowthBloodOxygenatedHypoxicNecrosisVesselCellsCellsApoptosisoxygenLabellingindex35%20%10%0%临床放射生物学Vascularsupplyandtumorgrow142ANOVELTOOVERCOME

HYPOXICTUMORRESISTANCE

Cu-ATSM-GUIDEDIMRT

临床放射生物学ANOVELTOOVERCOME

HYPOXIC143临床实验已间接地证明人实体肿瘤有乏氧细胞存在，并能影响放射效应。临床放射生物学临床实验已间接地证明人实体肿瘤有乏氧细胞存在，并能影响放射效144(三)乏氧细胞的再氧合:那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞直径<1mm的肿瘤是充分氧合的,

超过这个大小会出现乏氧.BloodOxygenatedHypoxicNecrosisVesselCellsCellsApoptosis临床放射生物学(三)乏氧细胞的再氧合:那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有145如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。因此，照射后即刻的乏氧分数将会接近100％，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为再氧合。临床放射生物学如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞146Putten和Kallman证实：分次治疗时，肿瘤内乏氧细胞比例过24hrs就可恢复到照射前水平。意义：“乏氧细胞的显像”研究及“生物适形”研究是目前研究的热点分次照射有利于乏氧细胞的再氧合，可采用分次放疗的方法使其不断氧合并逐步杀灭。临床放射生物学Putten和Kallman证实：分次治疗时，肿瘤内乏氧细胞147四、再群体化(repopulation)放射损伤之后，组织的干细胞及子代细胞在机体调节机制作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做再群体化（细胞的再增殖）。临床放射生物学四、再群体化(repopulation)放射损伤之后，组织的148对肿瘤照射或使用细胞毒性药物后，可启动肿瘤存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化。临床放射生物学对肿瘤照射或使用细胞毒性药物后，可启动肿149受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右开始加速，放射治疗期间存活的克隆源性细胞的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之—。临床放射生物学受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。临150头颈部肿瘤在疗程后期(4周左右)出现加速再群体化，这时根据情况对治疗方案进行时间—剂量的必要调整是可行的。后程加速超分割临床放射生物学头颈部肿瘤在疗程后期(4周左右)出现加速再群体化，这时根据情151肿瘤再群体化有重要临床意义不要延长治疗时间1.如急性反应重，治疗期间必须有一个间断，应尽量短；2.不考虑单纯分段放疗；3.由于非医疗原因的治疗中断，有时需采取措施“赶上”；4.增殖周期短的肿瘤可采用加速分割。

临床放射生物学肿瘤再群体化有重要临床意义临床放射生物学152分次照射4R原理概括分割剂量给晚反应组织更好的修复亚致死损伤的时间。分次照射期间细胞周期时相再分布对快速增殖组织有增敏作用。分次照射期间乏氧细胞再氧合是迅速的，起到肿瘤组织自身增敏作用（早反应组织）。放疗中肿瘤的加速再群体化能力，使得放疗的时间不做不必要的延长。临床放射生物学分次照射4R原理概括分割剂量给晚反应组织更好的修复亚致死损伤153五、

临床放射治疗中

非常规分割治疗研究

临床放射生物学五、

临床放射治疗中

非常规分割治疗研究临床154分割放疗基本原则放疗所需总剂量应在尽可能短的总疗程时间内给予，每次使用最小的实用剂量。临床放射生物学分割放疗基本原则放疗所需总剂量应在尽可能短的总疗程时间内给予155非常规分割放射治疗临床上主要有三种类型①超分割放疗（hyperfractionatedradiationtherapy,HRT）②加速超分割放疗（hyperfractionatedacceleratedradiationtherapy,HART）③低分割放疗（hypofractionatedradiationtherapy）

临床放射生物学非常规分割放射治疗临床上主要有三种类型临床放射生物学156(一)超分割放射治疗：定义：目的是进一步分开早反应组织和晚反应组织的效应差别。在与常规分割方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂量的情况下每天照射2次。临床放射生物学(一)超分割放射治疗：目的是进一步分开早反应组织和晚反应组织157超分割放疗基本原理是使用小于常规的分割剂量，提高后期反应组织的耐受剂量，在不增加后期反应组织损伤的基础上提高总剂量，使肿瘤受到更高生物效应剂量的照射。根据这一原理，只有肿瘤的α/β值大于周边危及器官后期反应组织的α/β值时，才适合超分割放疗。多数人类肿瘤增殖较快，α/β值较大临床放射生物学超分割放疗基本原理是使用小于常规的分割剂量，提高后期反应组织158超分割放疗益处还包括1.增加细胞周期再分布机会和2.增加乏氧肿瘤细胞的再氧合临床放射生物学超分割放疗益处还包括临床放射生物学159加速超分割放疗基本原理是在分次间隔时间足够长的前提下，总疗程时间与后期放射损伤的关系不大，急性反应由于每周剂量增加而明显加重，因而成为这种分割方式的剂量限制性因素。缩短总疗程以克服放疗中肿瘤细胞加速再增殖，同时降低分割剂量以保护后期反应组织。临床放射生物学加速超分割放疗基本原理是在分次间隔时间足够长的前提下，总疗程160加速超分割放疗连续加速超分割放疗：是目前疗程最短，周剂量最高的分割方案。试图在肿瘤加速再增殖尚未开始或程度较轻时结束治疗，同时降低总剂量以减轻急性反应。

同期小野加量加速超分割放疗：在大野（包括原发灶和淋巴引流区）照射的某一时期加用小野（仅包括临床肿瘤灶），疗程缩短限于临床肿瘤，通过减少加速放疗中正常组织的受照体积来减轻急性反应。临床放射生物学加速超分割放疗连续加速超分割放疗：是目前疗程最短，周剂量最高161分段加速超分割放疗：总疗程短于常规放疗，疗程中插入休息时间以减轻急性反应。

后程加速超分割放疗：有资料显示肿瘤加速再增殖主要发生在后半疗程。因此，疗程前半段采用常规分割，后程缩野加速超分割照射，同时前半段常规放疗刺激正常早期反应组织加速增殖，有利于后程耐受加速放疗。临床放射生物学分段加速超分割放疗：总疗程短于常规放疗，疗程中插入休息时间以162

逐步递量加速超分割放疗：分割剂量逐步递增，周剂量逐渐增加。符合疗程中肿瘤加速再增殖逐步加重的趋势，同时有利于正常早期反应组织耐受较高剂量的照射。临床放射生物学逐步递量加速超分割放疗：分割剂量逐步递增，周剂量逐渐增加。163加速超分割放疗临床放射生物学加速超分割放疗临床放射生物学164低分割放疗

定义指增加每次分割剂量，减少分割次数，缩短总疗程。在这种分割方式下，与常规分割达到同样急性反应的总剂量，将会加重后期放射损伤。由于大多数肿瘤属于增殖旺盛组织，α/β较高，对射线的反应类似于早期反应组织，这种分割方式会降低治疗比。临床放射生物学低分割放疗定义指增加每次分割剂量，减少分割次数，缩短总疗程165第十节

正常组织的放射损伤

临床放射生物学第十节

正常组织的放射损伤

临床放射生物学166放射治疗的基本目标尽量消灭肿瘤

尽量避免或减少对正常组织的损伤

临床放射生物学放射治疗的基本目标尽量消灭肿瘤临床放射生物学167临床放射生物学临床放射生物学168

肿瘤的精确放疗-创新与完美

StandardManagementModel临床放射生物学肿瘤的精确放疗-创新与完美

StandardManag169

靶区剂量升级和治疗增益

TCP/NTCP&TherapeuticRatio

DoseProbabilityP&A-RTSensitizerTCPNTCPTR临床放射生物学靶区剂量升级和治疗增益

TCP/NTCP&Therap170一、正常组织结构划分临床放射生物学一、正常组织结构划分临床放射生物学171正常组织结构划分细胞层次---有三种不同分化层次的细胞

1、干细胞2、分化或功能细胞3、正在成熟的细胞临床放射生物学正常组织结构划分临床放射生物学172干细胞定义可以分裂很多次，并形成有一定分化特征的、可辨认的干细胞和即将分化的细胞正常情况下大部分干细胞都处于Go期,但刺激以后可很快进入细胞周期。临床放射生物学干细胞可以分裂很多次，并形成有一定分化特征的、可辨认的干细胞173正常组织结构组分及反应模式

细胞的放射敏感性取决于细胞的类型和每型细胞的分化程度。在所有细胞中:干细胞最为敏感，正在成熟的细胞放射敏感性较低，不再分裂的充分分化了的细胞放射抗拒临床放射生物学正常组织结构组分及反应模式

细胞的放射敏感性取决于细胞的类型174正常组织的放射效应有二种类型：

1.早期或急性反应组织2.晚反应组织根据：1、α/β值2、照射后出现反应早晚临床放射生物学正常组织的放射效应根据：临床放射生物学175早期或急性反应组织照射后出现反应早

α/β值为10左右上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等组织放疗过程中,其存活干细胞再增殖是损伤补偿的主要形式临床放射生物学早期或急性反应组织照射后出现反应早临床放射生物学176晚反应组织

照射后出现反应晚

α/β值<3脊髓、肾、肺、肝、皮肤、骨、纤维脉管等重要的保护机制:损伤修复、细胞周期的再分布临床放射生物学晚反应组织

照射后出现反应晚临床放射生物学177

二、早期和晚期放射反应的发生机制

(一)早反应组织、晚反应组织与分次剂量：晚反应组织比早反应组织对分次剂量的变化更敏感加大分次量，晚反应组织损伤加重当分次剂量大于2Gy时，晚期并发症明显增加临床放射生物学

二、早期和晚期放射反应的发生机制

(一)早反应组织、晚反178

(二)早反应组织、晚反应组织与总治疗时间缩短总治疗时间会增加对肿瘤的杀灭，但一般不会加重晚反应组织的损伤，相反，早反应组织损伤加重。肿瘤类似于早反应组织，因此，在不致引起严重急性反应的情况下，为保证肿瘤得到控制应尽量缩短总治疗时间。临床放射生物学

(二)早反应组织、晚反应组织与总治疗时间临床放射生物学179功能亚单位层次---有二种不同类型功能性亚单位(Subfunctionunits,SFU)

1.并联排列2.串联排列临床放射生物学功能亚单位层次1.并联排列2.串联排列临床放射生物学180

生物-物理效应及分类

Bio-physicsEffect&Classification

2.并联器官：

(ParallelStringSubunits)

1.串联器官：

(SerialStringSubunits)

mn

临床放射生物学生物-物理效应及分1812.并联排列：m器官的功能单位以“并行”形式相连接，某一功能单位的损伤不会引起周围功能单位的功能障碍如肝脏、肺脏，腮腺，颞叶等等。该类器官的损伤程度与全器官中受损的功能单位数量多少有关，即与某个平均剂量水平的受照射体积大小有关

临床放射生物学2.并联排列：m器官的功能单位以“并行”形式相连接，某一功能1821.串联排列:器官的功能单位呈“串行”相连接，其中一个单位的损伤会导致其它功能单位的功能障碍一个亚单位的破坏可导致整个结构功能的失去，如脊髓、脑干、视神经等，这类器官的损伤程度与全结构中最大剂量相关临床放射生物学1.串联排列:器官的功能单位呈“串行”相连接，其中一个单位的183四、不同正常组织的体积耐受剂量一般来说，临床放射治疗中所能耐受的总剂量取决于照射野的体积。耐受剂量被定义为：产生临床可接受的综合征的剂量。临床放射生物学四、不同正常组织的体积耐受剂量一般来说，临床184（一）常规标准治疗条件下TD5/5为最小耐受量，指在标准治疗条件下，治疗后5年内小于或等于5%的病例发生严重并发症的剂量。TD50/5为最大耐受剂量，指在标准治疗条件下，治疗后5年，50%的病例发生严重并发症的剂量。临床放射生物学（一）常规标准治疗条件下临床放射生物学185耐受剂量的正确认识只能代表一种几率非标准条件的照射方式的影响再程放疗的影响精确设计和精确治疗年龄的影响全身性疾病的影响其他治疗手段的影响（化疗、生物修饰剂甚至手术）临床放射生物学耐受剂量的正确认识只能代表一种几率临床放射生物学186表2各类正常组织放射耐受量（cGy）

器官损伤1%-5%25%-30%照射面积或长度

(TD5/5)(TD50/5)皮肤溃疡,严重纤维化55007000100cm2口腔粘膜溃疡,粘膜发炎6000750050cm2食管食管炎,溃疡,狭窄6000750075cm2胃溃疡,穿孔,出血45005500100cm2小肠溃疡,穿孔,出血50006500100cm2结肠溃疡,狭窄45006500100cm2直肠溃疡,狭窄60008000100cm2唾液腺口腔干燥5000700050cm2肝脏急性,慢性肝炎25004000全肝15002000全肝条状照射临床放射生物学表2各类正常组织放射耐受量（cGy）器官损伤1%-5%187表2（续）各类正常组织放射耐受量（cGy）器官损伤1%-5%25%-30%照射面积或长度

(TD5/5)(TD50/5)

肝功能衰竭、腹水35004500全肝肾脏急、慢性肾炎20002500全肾15002000全肾条状照射膀胱挛缩600080