我国保健食品管理体制改革与产品研发新动向

我国保健食品管理体制改革与产品研发新动向金宗濂生物活性与功能食品北京市重点实验室二0一五十二月北京新的食品安全法确立的保健食品

注册制度的重大变化注册的备案制和审批制并存—双轨制新的食品安全法确立的保健食品

注册制度的重大变化建设三个目录首次提出保健食品原料目录1.药食同源物质目录（新法第38条）

由国务院卫生行政部门会同食药监部门发布2.保健食品功能目录（新法第75条）

由国家食药监部门会同卫生行政部门发布3.保健食品原料目录（新法第75条）

由国家食药监部门会同国务院卫生行政部门、中医药管理部门调整发布保健食品药食同源物质目录1）药食同源物质目录101种2）可用于保健食品物质目录保健食品功能目录1）分批公布：成熟一批公布一批2）试食人群的选择3）评价方法的完善4）功能声称表述5）功能因子或标志性成分检测方法标准化6）新功能保健食品原料目录（第75条）：

包括原料名称、用量及其对应功能，列入目录的原料只能用于保健食品生产，不得用于其他食品生产。2022/12/16保健食品原料目录明确“注册”和“备案”双轨制管理（76条）保健食品原料目录以外原料

首次进口的具有功能的保健食品

原料目录内产品省级食药监局

首次进口的营养素补充剂

国家食药监局2022/12/16

注册国家食药监局注册备案注册产品需提交材料（第77条）：

研发报告、产品配方、生产工艺、安全性功能性评价、标签说明书等材料及样品，并提供相关证明备案产品需提交材料：

产品配方、生产工艺、标签说明书及表明安全性和保健功能材料

2022/12/16目前执行最成熟的备案产品：

营养素补充剂单一原料的产品共155个单一原料，共741个产品今后研发发的方向向与重点点（一）、、保健食食品有效效成分（（功能因因子）构构效，量量效关系系及作用用机理的的研究日日益受到到重视保健食品品功能材材料和功功能因子子用量规规定我国保健健食品中中允许使使用的功功能材料料及功能能因子实实行“名单”管理。其用量一般规定定为：药药典用量量的1/3—1/2有些性味偏烈烈（如熟大大黄、番番茄叶及及含有蒽蒽醌类原原料）国国家有有关规定定的下限剂量量或其1/2有些性味平和和（如甘草等等）可用用上限剂剂量具有功能能保健食食品中添加营营养素，，其量不不能超过过UL一些原料料用量的的具体规规定序号原料名称用量上限备注1蜂胶Propolis

0.2~0.6g/day用量超过0.6g/天，提供食用安全报告2红曲Redrice2g/day其中洛伐他汀每天不超过10mg。桔青霉素<50ppb。本品不易与其它他汀类药物同时服用3三价铬Cr250ug/day作营养素补充剂不超过150ug/天4硒Se200ug/day5芦荟Aloe2g/day（dried）芦荟凝胶除外6不饱和脂肪酸unsaturatedfattyacid20ml不得加热7辅酶Q10Co-enzymeQ1050mg/day保健食品品中功能能材料及及功能因因子用量量规定一些原料料用量的的具体规规定序号原料名称用量上限备注8褪黑素Melatonin1~3mg/day9大豆异黄酮Soybeanisoflavone60mg/day10核酸Nucleicacid

06~1.2g/day11酒精Alcohol不超过38°12以酒为载体保健食品Alcohol每天不超过100ml13颗粒剂granule每天不超过20g14口服液OralLiquid每天不超过30ml15油脂类产品最大包装packaging不超过600ml保健食品品中功能能材料及及功能因因子用量量规定当前功能能因子研研究的重重点之一一：需确定功功能因子子的：最低有效效量有效剂量量范围安全量台湾第二二轨规格格标准必须符合合如下条条件：该产品有有长期安安全使用用历史该产品其其功效成成分作用用机理明明确该产品功功效成分分、量效效关系明明确该功效成成分分析析方法已已建立红曲降胆胆固醇的的功能（（台湾二二轨标准准）Lovastatin通过抑制制HMG-CoA还原酶降降胆固醇醇作用机机理明确确其Lovastatin的最低有有效量为为4.8mg；有效量范范围4.8-15mg；桔霉素（（Citrinin）不得超超过2ppm我国对红红曲类原原料中Lovastatin降胆固醇醇的要求求红曲2g/天·人红曲中Lovastatin上限10mg/天·人桔霉素（（Citrinin）不得超超过50ppb缺少最低低有效量量及安全全量的数数据（二）、、功能因因子的分分离制备备

和建建立体外外功能评评价实验验方法（1）体外血血管张力力测定（2）HPLC法检测ACE活性建立体外外降压活活性检测测方法体外血管管张力测测定IsolatedthoracicaorticvascularringFig2.ComparisonofvasorelaxationtomonascusanditsblockadebyL-NNA(A)orIndo(B)inrataorticrings.0-3meanstoaddthemedicinetoKreb’ssolutionbaths.0:NE1××10-7M;1:monascus5mg/ml;2:Indo1×10-6M，3:L-NNA1×10-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精精氨酸，Indo(B)：吲哚美辛红曲降压机理理是刺激平滑滑肌细胞产生生NO，引起血管舒舒张，与环氧氧合酶通路无无关。体外用HPLC测ACE（血管紧张素素转移酶的活活性）原理：ACE与反应底物三三肽(Hippuryl-L-His-L-Leu，HHL)作用后生成二二肽（His-Leu）和马尿酸。。若样品中含含ACE抑制剂，反应应产物中马尿尿酸或二肽量量就会减少(峰值表示马尿尿酸的量)。由此可以测测定样品是否否具有ACE抑制活性。HPLC测定ACE活性红曲提取物抑抑制ACE活性的HPLC图谱三肽马尿酸HippuricacidHHL（三）、功能能因子作用机机理研究特定用保健食食品的分类茶叶提取物腺苷受体阻断断剂茶叶提取物腺苷受体阻断断剂茶叶提取物腺苷受体阻断断剂A(腺苷)腺苷酸环化酶酶cAMP激素敏感性脂肪酶细胞受体部位位腺苷受体阻断断剂细胞脂肪脂肪酸＋甘油油脂肪酸—白蛋白为肌肉提供能能量图2.脂肪动员原理理图—茶叶提取物表3腺苷受体阻断断剂脂肪动员员功能和减肥肥食品研制（（N=8）指标空白对照组高脂对照组实验组实验前体重（g）109.213.5117.515.8115.116.4饲喂8周后体重（g）331.526.6367.527.4++304.924.5*体脂（g）**TC(mol/L)2.620.443.770.792.340.34**TG(mol/L)0.580.360.70.380.430.29HDL-C(mol/L)1.420.211.390.321.610.34脂肪酶（U/dL）6.76.8911.849.1716.3610.08*酮体（mg/dL）1.951.132.700.861.490.74***++与空白对照组组比有极显著著差异（P0.01）*与高脂对对照组比有显显著差异（P0.05）**与高脂对对照组比有极极显著差异（（P0.01）***与高高脂对照组比比有极显著差差异（P0.001）减肥功能茶叶提取物改改善老年记忆忆障碍研究老年记忆障碍碍的机理，一一般认为是海海马Ach水平下降所致致，但是脑内内海马Ach水平为何下降降？目前认识识不一致，我我们的研究工工作证明脑内内Ach的随龄下降，，可能是海马马腺苷随龄上上升的结果。。改善老年记忆忆性障碍的功功能成龄与老年大大鼠海马中腺腺苷（Adenosine）浓度和5`-N（5`-核苷酸酶）活活性的比较*与成龄鼠比较较有显著差异异（p<0.05）成龄鼠老龄鼠腺苷浓度/（nmol/mg蛋白）160.60±14.1(8)260.8±33.4*(8)5`-ND活性/（mU/mg）75.57±2.46(6)118.5±2.99*(6)改善老年记忆忆性障碍的功功能改善老年记忆忆性障碍的功功能改善老年记忆忆性障碍的功功能改善老年记忆忆性障碍的功功能（四）、功能能因子的吸收收代谢途径现有的功能材材料和功能因因子进入消化道有有两种情况1.不被消化道吸吸收功能因子子：如益生元元、益生菌、、膳食纤维等等，但被肠道道益生菌利用用分解，益生生菌定居在肠肠道表面发挥挥功能作用。。2.被消化道吸收收功能因子：：吸收后功能能因子作用于于不同的靶细细胞发挥功能能效应。红曲中Lovastatin通过抑制HMG-CoA还原酶抑制了了胆固醇合成成，降低了血血液中胆固醇醇含量。牛磺酸促进了了胆固醇转变变为胆汁酸，，增加了胆汁汁酸排出降低低了血液中胆胆固醇含量。。红曲中Lovastatin通过抑制HMG-CoA还原酶抑制了了胆固醇合成成，降低了续续页中胆固醇醇含量牛磺酸促进了了胆固醇转变变为胆汁酸，，增加了胆汁汁酸排出降低低了血液中胆胆固醇含量。。（五）、动物物功能评价实实验和人体试试食实验1、27项功能试验其其中9项已更新，尙尙有18项有待更新2、关于人体实实验的受试人人群（1）亚健康的概概念（2）保健效应与与治疗作用生理剂量与治治疗剂量3、与疾病有关关的功能声称称对功能因子和和功能材料的的研究思路用现代科学方方法对功能因因子研究大体体有两种思路：单体结构明确确，作用机理理清楚，对有有效量和安全全量有一定了了解，将这一一单体加入产产品；一个复杂的功功能材料，特特别是一些天天然功能材料料，研究功能能因子的构效效、量效关系系难度较大，，现大体采用用天然药物的的研究途径。产品开发前的的科学研究（产品研发报报告）以红曲降压作作用的研究为为例红曲简介1.80年代末日本Keisuke首次选用10%红曲霉及米曲曲霉分别添加加入饲料，选选用18周龄SHR小鼠，证明红红曲有显著的的降压功能；；2.临床试验的结结果也证实了了每天服用9克红曲有较好好的降压效果果。而且呈现现良好的量效效关系。红曲中降压的的有效成分是是什么至今国国内外尚未见见报道。红曲降压机理理的工作报道道也很少。建立高血压动动物模型及红红曲降压活性性研究建立四种高血血压动物模型型：a.自发性高血压压动物模型b.肾源型高血压压动物模型c.盐性高血压动动物模型d.精氨酸型高血血压动物模型型精氨酸模型高高血压大鼠灌灌胃红曲后血血压变化参考文献：食食品科学2004年第4期25卷155~158建立体外降压压活性检测方方法（1）体外血管张张力测定（2）HPLC法检测ACE活性体外血管张力力测定IsolatedthoracicaorticvascularringFig2.ComparisonofvasorelaxationtomonascusanditsblockadebyL-NNA(A)orIndo(B)inrataorticrings.0-3meanstoaddthemedicinetoKreb’ssolutionbaths.0:NE1×10-7M;1:monascus5mg/ml;2:Indo1×10-6M，3:L-NNA1××10-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精精氨酸，Indo(B)：吲哚美辛红曲降压机理理是刺激平滑滑肌细胞产生生NO，引起血管舒舒张，与环氧氧合酶通路无无关。体外用HPLC测ACE（血管紧张素素转移酶的活活性）原理：ACE与反应底物三三肽(Hippuryl-L-His-L-Leu，HHL)作用后生成二二肽（His-Leu）和马尿酸。。若样品中含含ACE抑制剂，反应应产物中马尿尿酸或二肽量量就会减少(峰值表示马尿尿酸的量)。由此可以测测定样品是否否具有ACE抑制活性。HPLC测定ACE活性红曲提取物抑抑制ACE活性的HPLC图谱三肽马尿酸HippuricacidHHLHigh-dose(n=8)：0.83g/Kg.BW（equalto10g/individual/day）Low-dose(n=8)：0.42g/Kg.BW（equalto5g/individual/day）ComparingtoNcontrol*P<0.05**P<0.01**红曲降压机理理研究（in-vivo）红曲对肾源性性高血压大鼠鼠ACE和主动脉NOS的影响EffectofmonascusonpulmonaryACEanddorsalaorticNOSinRHR*ComparingtoN-control:*P<0.05***红曲降压机理理研究（in-vivo）EffectofmonascusonplasmaETandplasmaCGRPinRHRComparedwithendothelium(-),*P<0.05;ComparedbetweenbeforeandafterL-NNA（左旋硝基精精氨酸）,#P<0.05GroupRelaxationpercentage(%)Monascus5mg/mlL-NNA+Monascus5mg/mlEndothelium(+)69.6712.50-Endothelium(-)71.2815.44-Endothelium()70.8314.7446.7819.9#Table1Comparerelaxationpercentagebetweenwith-andwithout-endotheliumofrataorticrings可见，在离体体血管环上，，红曲作用于于血管的平滑滑肌而不是内内皮。红曲降压机理理研究（in-vitro）Fig2.ComparisonofvasorelaxationtomonascusanditsblockadebyL-NNA(A)orIndo(B)inrataorticrings.0-3meanstoaddthemedicinetoKreb’ssolutionbaths.0:NE1×10-7M;1:monascus5mg/ml;2:Indo1×10-6M，3:L-NNA1××10-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精精氨酸，Indo(B)：吲哚美辛辛红曲降压机机理是刺激激平滑肌细细胞产生NO，引起血管管舒张，与与环氧合酶酶通路无关关。红曲降压机机理研究（（in-vitro）Fig3.Comparisonrelaxationpercentagebetweenmonascusandcontroloncumulativeconcentration-responsecurvesofCaCl2inrataorticrings.加入5mg/ml红曲后，CaCl2诱发的缩血血管量效曲曲线下移，，说明红曲曲可抑制血血管平滑肌肌上的钙通通道。红曲降压机机理研究（（in-vitro）Fig5.Comparisoncontractionpercentagebetweenmonascusandcontroloncumulativeconcentration-responsecurvesofNEinrataorticrings.NE可使细胞膜膜上的受体体调控性钙钙通道（ROC）开放，并并使细胞内内储存的钙钙释放。红曲降压机机理研究（（in-vitro）无钙液NE红曲5mg/mlNECaCl2CaCl2红曲降压机机理研究（（in-vitro）Fig4.Comparisoncontractionpercentagebetweenmonascusandcontroloncumulativeconcentration-responsecurvesofKClinrataorticrings.1、高K可使细胞膜膜上VOC通道开放，，促使细胞胞外液或与与细胞结合合疏松的钙钙内流。2、红曲使加加入NE+高K后，血管收收缩曲线下下移，说明明红曲对VOC和ROC通道均有阻阻滞作用。。红曲降压机机理研究（（invitro）红曲降压机机理总结红曲舒血管管机理（in-vitro）1.通过抑制细细胞膜上VOC、ROC两种钙通道道，抑制细细胞外Ca2+内流。2.刺激平滑肌肌细胞产生生NO，引起血管管舒张，与与环氧合酶酶通路无关关整体（in-vivo）动物实验验1.降低缩血管管物质(如内皮素)含量，增加加舒血管物物质含量(如降钙素基基因相关肽肽)2.抑制了肺部部ACE活性红曲降压活活性成分研研究关于红曲降降压成分的的研究据以以往文献报报告认为：：GABA一种分子量量为3000以下的茶色组分红曲降压活活性成分研研究GABAisnotthemainfactorforanti-hypertensiveeffectinmonascus.High-doseis30timesth