糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展课件

糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展AdvancesinResearchonNeuralMechanismofDiabeticGastroparesis糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展AdvancesinRese1目录摘要前言正文问题和展望目录摘要21.摘要（abstract）探讨糖尿病胃轻瘫的神经机制相关理论，总结其研究进展，为现代临床治疗该病提供理论依据。目的01查阅近十年（2007-2017）有关该病的国内外相关文献，结合近年来肠道动力研究的进展，分析其发病的神经机制。方法02目前关于DGP发病的确切神经机制仍未完全明确,现主要认为与自主神经、内在神经、受体及信号传导功能病变、胃非神经细胞有关。结果03糖尿病胃轻瘫是糖尿病的一种慢性并发症，其神经机制是一个复杂的病理生理过程，其病变不仅局限于神经本身，也可出现在突触、受体及神经递质等相关调控因素，是多种因素共同作用的结果。结论041.摘要（abstract）探讨糖尿病胃轻瘫的神经机制相关理32.前言1.糖尿病胃轻瘫概况2.发病机制及神经机制1.定义2.主要症状3.影响4.流行病学研究2.前言1.定义4糖尿病胃轻瘫1.定义：糖尿病胃轻瘫（DiabeticGastroparesis，DGP）又称糖尿病胃麻痹，是1958年由Kassander首先明确定义的糖尿病常见的消化道慢性并发症，是在糖尿病病程中出现的以非机械性梗阻所致的胃排空延迟为主要特点的症候。2.主要症状主要表现为厌食、嗳气、呕吐、恶心、呕吐、早饱、腹胀及上腹部疼痛等。3.影响胃轻瘫不仅导致患者营养不良，还会影响药物吸收，导致血糖控制不佳，影响患者的生活质量。糖尿病胃轻瘫1.定义：5糖尿病胃轻瘫4.流行病学研究国外文献：30%～50%病史较长的T1DM和2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)患者存在胃排空延迟。有报道显示，T1DM患者胃动力障碍的发生率(33.3%)显著高于T2DM患者(7．5%)。DGP的消化道不适症状与血糖控制不佳及其晚期并发症的发生密切相关，影响近10%的T1DM患者。国内文献:2型糖尿病住院患者的胃排空延迟发生率为50％，其中伴有胃肠道症状和心血管自主神经病变的糖尿病患者的胃轻瘫发病率分别高达69.9％和80％。糖尿病胃轻瘫4.流行病学研究6糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展课件7糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展课件83.正文1.自主神经病变2.内在神经病变3.受体及信号传导功能病变4.胃非神经细胞病变迷走神经病变神经细胞变性肌间神经元损伤NO的调节作用M受体的特异性改变胃SMCs信号通路异常ICCs减少或缺失3.正文1.自主神经病变迷走神经病变肌间神经元损伤M受93.1自主神经病变自主神经又称植物神经，是内脏神经中的运动神经，可根据功能和药理特点分为交感神经和副交感神经。交感神经对胃肠运动及分泌起抑制作用，副交感神经有兴奋胃肠运动及分泌的作用，可见自主神经在胃肠运动过程中起重要调控作用。自主神经病变也可影响胰高血糖素、生长抑素、肾上腺素和皮质激素等从胰、肠、肝的释放,导致胃动力异常。3.1自主神经病变103.1自主神经病变1.迷走神经病变2.神经细胞变性3.1自主神经病变111.迷走神经病变迷走神经病变可能是导致糖尿病胃轻瘫的重要因素。1.病理学改变：2.实验研究：给糖尿病胃轻瘫病人进行假饲试验，显示胃酸分泌减少或反应迟钝，但五肽胃泌素激发试验时胃酸可达正常水平，因假饲刺激胃酸分泌是通过迷走神经反射完成，而五肽胃泌素则直接刺激壁细胞分泌，所以假饲试验胃酸分泌下降可认为是迷走神经功能障碍的表现，迷走神经受损是引起胃固体食物潴留的关键。[1]DGP的胃排空延缓常与迷走神经切断术后患者表现类似，其机制可能与迷走神经脱髓鞘病变致传导障碍有关。[1]蓝宇．糖尿病胃轻瘫．神经胃肠病学与动力:基础与临床．2007:729－743迷走神经的无髓鞘轴突密度降低，残留的轴突直径变小，被大量胶原包围1.迷走神经病变迷走神经病变可能是导致糖尿病胃轻瘫的重要因121.迷走神经病变迷走神经轴突发生节段性脱髓鞘病变胃的基本电节律传播减慢胃底紧张性收缩减弱引起胃蠕动和分泌功能下降胃排空延迟1.迷走神经病变迷走神经轴突发生节段性脱髓鞘病变胃的基本电节133.1自主神经病变1.迷走神经病变2.神经细胞变性3.1自主神经病变142.神经细胞变性糖尿病胃轻瘫患者血糖增高会引起山梨醇旁路代谢增强,从而使山梨醇增多导致神经细胞变性。因此神经细胞变性可能成为引起糖尿病胃轻瘫机制之一。组织学改变：实验研究：有研究证实高血糖可通过激活葡萄糖多元醇通路产生大量山梨醇、竞争性抑制肌醇的摄入以及氧化应激等途径对神经产生毒害作用[2]Vitta发现在糖尿病患者中，高血糖诱导氧化应激会引起神经细胞的侵袭性退化及凋亡[3]Torres发现该机制可能通过多元醇途径的作用,细胞内的山梨醇增加和肌醇减少,导致神经细胞变性、神经细胞中的氧化氮合酶表达缺失、胃肠道神经元表达缺失,进而导致自主神经发生阶段性脱髓鞘的改变。[4]［3］VittalH，FarrugiaG，GomezG，etal．Mechanismsofdisease:thepathologicalbasisofgastroparesis—areviewofexperimentalandclinicalstudies［J］．NatClinPractGastroenterolHepatol，2007，4(6):336－346．

[4]TorresMP，ChakrabortyS，SouchekJ，etal．Mucin－basedtargetedpancreaticcancertherapy［J］．CurrPharmDes，2012，18(17):2472－2481神经丛变性，神经元和轴突减少，淋巴细胞和浆细胞等炎症细胞浸润，神经胶质细胞增生。2.神经细胞变性糖尿病胃轻瘫患者血糖增高会引起山梨醇旁路代152.神经细胞变性对动对动力协调有重要影对动力协调有重要影响的内源性抑制性神经元响力协调有重要影响细胞变性神经元数目减少神经元表达缺失胃蠕动和分泌功能下降胃排空延迟对动力协调有重要影响的内源性抑制性神经元2.神经细胞变性对动对动力协调有重要影对动力协调有重要影响163.2.内在神经病变DGP神经损伤不仅存在于自主神经，还存在于胃肠内神经。内在神经系统又称肠神经系统。肠神经系统（entericnervoussystem,ENS)是胃肠壁内独立于大脑,控制胃肠运动,调节胃肠分泌和吸收的神经系统,含有大量脑肠肽的神经元.ENS受损直接影响胃肠蠕动功能，DGP作为糖尿病并发症与ENS受损密不可分。3.2.内在神经病变172.内在神经病变1.肌间神经元损伤2.NO的调节作用2.内在神经病变181.肌间神经元损伤病理学改变：糖尿病患者内在神经轴突出现阶段性脱髓鞘病变，神经节超微结构和非特异性树突肿胀，肾上腺素能神经和胆碱能神经存在结构上的细微变化。实验研究：Pasricha等取一确诊的DGP患者和一对照病例的全层胃组织，分别对其神经纤维、抑制性神经元和兴奋性神经元进行标记，结果显示，抑制性神经元和神经纤维的标记物表达较对照组明显降低，表明DGP患者主要为肌间神经丛抑制性神经元的损伤。[5]DU发现糖尿病大鼠结肠中抑制性神经元一氧化氮合成酶(neuronalnitricoxidesynthase,nNOS)、激动性神经元乙酰胆碱转移酶（cholineacetyltransferase,CHAT)、参与调节肠神经元成熟及存活的胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）激磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinase,PI3K)显著减少.[6]1.肌间神经元损伤病理学改变：192.内在神经病变1.肌间神经元损伤2.NO的调节作用2.内在神经病变202.NO的调节作用正常的胃肠功能需要胃肠内神经元释放的抑制神经递质一氧化氮（NO）和血管活性肠肽，兴奋神经递质乙酰胆碱和P物质，相互维持在一个平衡状态.DGP患者和动物模型中胃内神经产生NO低于正常水平，提示NO与DGP的发病机制密切相关。目前认为一氧化氮（NO）在神经病变发生过程中有重要作用。在链唑霉素造模的糖尿病大鼠模型中存在胃的舒张功能下降、nNOs的表达下降以及胃肠肌丛神经元的活性降低[7]。一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，nNOs）是NO合成的关键酶，糖尿病患者胃内神经元nNOs表达及其活性下降，均可使胃肠神经产生的抑制性神经递质NO合成减少.Korenaga等[6]发现，糖基化终末产物可抑制胃肠神经元一氧化氮合酶（nNOS）的活性。[8][7]ChandrasekharanB，SrinivasanS.Diabetesandtheentericnervoussystem[J].NeurogastroenterolMotil，2007，19：951-960.KorenagaSuppressionofnNOSexpressioninratentericneuronesbythereceptorforadvancedglycationend-products[J].[8]NeurogastroenterolMotil$2006$18"5&392-400.

2.NO的调节作用正常的胃肠功能需要胃肠内神经元释放的抑制神212.内在神经病变内在神经病变的致病机制肌间神经元损伤抑制神经递质一氧化氮（NO）减少胃肠道内的自主神经功能发生变化胃肠道功能紊乱2.内在神经病变内在神经病变的致病机制肌间神经元损伤胃肠道内223.3受体及信号传导功能病变1.M受体的特异性改变2.胃SMCs信号通路异常3.3受体及信号传导功能病变231.M受体的特异性改变DGP患者胃窦部动力减低是由于该部位对乙酰胆碱所致收缩效益减弱所致，因为胃窦动力降低同突触后水平受体的特异性改变以及同受体耦联的鸟苷酸义宏结合蛋白的改变有关。这从另一方面说明胃肠道神经病变不仅存在于自主神经或内在神经本身高也可存在于受体部位。Soulie利用链脲佐菌素腹腔注射诱导的糖尿病大鼠及自然的db/db糖尿病小鼠离体胃窦部平滑肌细胞进行研究，发现胃窦部动力降低是由于该部位对乙酰胆碱的收缩效应减弱所致。因为胃窦部动力降低同突触后水平M受体的特异性改变以及同M受体偶联的GTP结合蛋白的改变有关。这进一步说明胃肠道神经病变不仅存在于自主神经或内在神经本身，也可能存在于受体部位。1.M受体的特异性改变DGP患者胃窦部动力减低是由于该部位243.3受体及信号传导功能病变1.M受体的特异性改变2.胃SMCs信号通路异常3.3受体及信号传导功能病变252.胃SMCs信号通路异常近年来发现，DGP胃肠道平滑肌舒张的信号通路上存在异常。形态学改变：实验研究：胥建辉发现大鼠胃平滑肌细胞BKCa开放概率及开放幅度增加，平滑肌细胞KCNMB1蛋白表达增加。DGP发病与胃平滑肌细胞BKCaβ1亚基蛋白表达上调及通道功能活动增强有关，β1亚基蛋白可能通过调节BKCa功能活动，BKCa功能活动增强，可能引起平滑肌张力下降，大鼠胃排空延迟，参与DGP的发生。[11]。Bhetwal研究证明胃平滑肌信号转导受损是导致胃肠动力的重要因素，但具体机制目前仍在进行研究。[12][10]赵宏贤，陈霞，杨燕，等．糖尿病胃轻瘫大鼠胃平滑肌细胞超微结构变化［J］．现代预防医学，2008，35(9):1764－1766[11]胥建辉，糖尿病胃轻瘫大鼠胃平滑肌细胞BKCa通道的变化[J]中国病理生理杂志2015，31(7):1288-1293[12]BhetwalBP，AnC，BakerSA，etal．ImpairedcontractileresponsesandalteredexpressionandphosphorylationofCa2+sensitizationproteinsingastricantrumsmoothmusclesfromob/obmice［J］胃平滑肌层变薄，平滑肌细胞空泡变性、胞质溶解、线粒体肿胀，并有不同程度的肌细胞排列紊乱等。平滑肌舒张异常，导致胃排空延迟。[10]2.胃SMCs信号通路异常近年来发现，DGP胃肠道平滑肌舒张262.胃SMCs信号通路异常

β1亚基蛋白BKCa胃SMCs↑↓DGP2.胃SMCs信号通路异常β1亚基蛋白BKCa胃SMC273.4胃非神经细胞病变主要为Cajal间质细胞缺失或减少，Cajal细胞(interstitialcellsofcajal，ICC)是分布于消化道自主神经末梢和平滑肌细胞之间的一类以网状结构存在于胃肠道、具有产生并传播慢波、介导神经传导的特殊细胞。Cajal间质细胞是胃肠道的起搏细胞其不仅能起搏有节律的胃电活动，还能将产生的电节律传递给平滑肌细胞。现普遍认为Cajal间质细胞缺失或减少在糖尿病性胃轻瘫的发病机制中起关键作用。3.4胃非神经细胞病变主要为Cajal间质细胞缺失或减少283.4胃非神经细胞病变Grover等对40例胃轻瘫患者的胃组织研究发现绝大多数ICC细胞数量减少，残余ICC细胞损伤。[13]Wang等对STZ诱导的糖尿病大鼠胃窦进行免疫组化及电镜观察发现，胃窦ICC细胞明显减少。残余ICC细胞呈现板层小体及部分空泡性改变并具有纤维样改变趋势，此外，ICC与神经之间的连接明显减少。因此推测ICC细胞损伤与糖尿病胃肠动力障碍有直接关系。[14]CC引发DGP的神经机制：ICC的起搏或者传导功能发生了改变ICC数目减少ICC与平滑肌细胞以及神经末梢之间缝隙连接减少胃电解率紊乱DGP3.4胃非神经细胞病变Grover等对40例胃轻瘫患者的29神经机制

血糖神经细胞内的糖醇堆集，循环系统障碍血氧、营养供应↓受体及信号传导功能病变胃非神经细胞病变自主神经病变内在神经病变迷走神经轴突节段性脱髓鞘病变

胃电节律传播↓细胞变性神经元数目↓神经元表达↓胃蠕动和分泌功能↓

（NO）↓肌间神经元损伤胃肠道功能紊乱M受体异常BKCa↑胃排空延迟胃ＳＣＭｓ↓ICC↓胃电解率紊乱DGP神经机制血糖神经细胞内的糖醇堆集，循环系统障碍血氧、营养供304.问题与展望

综上所述，DGP的神经机制是多种因素共同作用的结果。胃肠神经病变可能与糖尿病患者体内氧化应激、多元醇代谢增强和蛋白激酶C的激活导致微血管病变和神经功能异常有关。神经病变被认为是引发ＤＧＰ的重要因素之一。其神经机制主要包括自主神经病变、胃肠内神经系统病变、ICC结构和功能异常等，自主神经和ICC在DGP发病机制中的作用已基本阐明，受体及信号传导功能病变机制尚不清楚，深入研究该机制将成为今后研究DGP发病机制和治疗的重点和方向。总之，随着糖尿病的高发，DGP发病率越来越高，严重影响到糖尿病患者的血糖控制及生活质量。糖尿病胃轻瘫的治疗没有特异性药物，目前使用的治疗药物多是对症治疗。中药因其副作用小、疗效显著得到越来越多的关注。因此治疗DGP中西医结合治疗DGP的前景是诱人的，相信通过将新技术新方法逐步运用在治疗DGP研究中，必将进一步加深对DGP的认识，从而寻找出治疗DGP的最佳途径。4.问题与展望综上所述，DGP的神经机制是多种因素共同31糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展课件32糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展AdvancesinResearchonNeuralMechanismofDiabeticGastroparesis糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展AdvancesinRese33目录摘要前言正文问题和展望目录摘要341.摘要（abstract）探讨糖尿病胃轻瘫的神经机制相关理论，总结其研究进展，为现代临床治疗该病提供理论依据。目的01查阅近十年（2007-2017）有关该病的国内外相关文献，结合近年来肠道动力研究的进展，分析其发病的神经机制。方法02目前关于DGP发病的确切神经机制仍未完全明确,现主要认为与自主神经、内在神经、受体及信号传导功能病变、胃非神经细胞有关。结果03糖尿病胃轻瘫是糖尿病的一种慢性并发症，其神经机制是一个复杂的病理生理过程，其病变不仅局限于神经本身，也可出现在突触、受体及神经递质等相关调控因素，是多种因素共同作用的结果。结论041.摘要（abstract）探讨糖尿病胃轻瘫的神经机制相关理352.前言1.糖尿病胃轻瘫概况2.发病机制及神经机制1.定义2.主要症状3.影响4.流行病学研究2.前言1.定义36糖尿病胃轻瘫1.定义：糖尿病胃轻瘫（DiabeticGastroparesis，DGP）又称糖尿病胃麻痹，是1958年由Kassander首先明确定义的糖尿病常见的消化道慢性并发症，是在糖尿病病程中出现的以非机械性梗阻所致的胃排空延迟为主要特点的症候。2.主要症状主要表现为厌食、嗳气、呕吐、恶心、呕吐、早饱、腹胀及上腹部疼痛等。3.影响胃轻瘫不仅导致患者营养不良，还会影响药物吸收，导致血糖控制不佳，影响患者的生活质量。糖尿病胃轻瘫1.定义：37糖尿病胃轻瘫4.流行病学研究国外文献：30%～50%病史较长的T1DM和2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)患者存在胃排空延迟。有报道显示，T1DM患者胃动力障碍的发生率(33.3%)显著高于T2DM患者(7．5%)。DGP的消化道不适症状与血糖控制不佳及其晚期并发症的发生密切相关，影响近10%的T1DM患者。国内文献:2型糖尿病住院患者的胃排空延迟发生率为50％，其中伴有胃肠道症状和心血管自主神经病变的糖尿病患者的胃轻瘫发病率分别高达69.9％和80％。糖尿病胃轻瘫4.流行病学研究38糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展课件39糖尿病胃轻瘫神经机制研究进展课件403.正文1.自主神经病变2.内在神经病变3.受体及信号传导功能病变4.胃非神经细胞病变迷走神经病变神经细胞变性肌间神经元损伤NO的调节作用M受体的特异性改变胃SMCs信号通路异常ICCs减少或缺失3.正文1.自主神经病变迷走神经病变肌间神经元损伤M受413.1自主神经病变自主神经又称植物神经，是内脏神经中的运动神经，可根据功能和药理特点分为交感神经和副交感神经。交感神经对胃肠运动及分泌起抑制作用，副交感神经有兴奋胃肠运动及分泌的作用，可见自主神经在胃肠运动过程中起重要调控作用。自主神经病变也可影响胰高血糖素、生长抑素、肾上腺素和皮质激素等从胰、肠、肝的释放,导致胃动力异常。3.1自主神经病变423.1自主神经病变1.迷走神经病变2.神经细胞变性3.1自主神经病变431.迷走神经病变迷走神经病变可能是导致糖尿病胃轻瘫的重要因素。1.病理学改变：2.实验研究：给糖尿病胃轻瘫病人进行假饲试验，显示胃酸分泌减少或反应迟钝，但五肽胃泌素激发试验时胃酸可达正常水平，因假饲刺激胃酸分泌是通过迷走神经反射完成，而五肽胃泌素则直接刺激壁细胞分泌，所以假饲试验胃酸分泌下降可认为是迷走神经功能障碍的表现，迷走神经受损是引起胃固体食物潴留的关键。[1]DGP的胃排空延缓常与迷走神经切断术后患者表现类似，其机制可能与迷走神经脱髓鞘病变致传导障碍有关。[1]蓝宇．糖尿病胃轻瘫．神经胃肠病学与动力:基础与临床．2007:729－743迷走神经的无髓鞘轴突密度降低，残留的轴突直径变小，被大量胶原包围1.迷走神经病变迷走神经病变可能是导致糖尿病胃轻瘫的重要因441.迷走神经病变迷走神经轴突发生节段性脱髓鞘病变胃的基本电节律传播减慢胃底紧张性收缩减弱引起胃蠕动和分泌功能下降胃排空延迟1.迷走神经病变迷走神经轴突发生节段性脱髓鞘病变胃的基本电节453.1自主神经病变1.迷走神经病变2.神经细胞变性3.1自主神经病变462.神经细胞变性糖尿病胃轻瘫患者血糖增高会引起山梨醇旁路代谢增强,从而使山梨醇增多导致神经细胞变性。因此神经细胞变性可能成为引起糖尿病胃轻瘫机制之一。组织学改变：实验研究：有研究证实高血糖可通过激活葡萄糖多元醇通路产生大量山梨醇、竞争性抑制肌醇的摄入以及氧化应激等途径对神经产生毒害作用[2]Vitta发现在糖尿病患者中，高血糖诱导氧化应激会引起神经细胞的侵袭性退化及凋亡[3]Torres发现该机制可能通过多元醇途径的作用,细胞内的山梨醇增加和肌醇减少,导致神经细胞变性、神经细胞中的氧化氮合酶表达缺失、胃肠道神经元表达缺失,进而导致自主神经发生阶段性脱髓鞘的改变。[4]［3］VittalH，FarrugiaG，GomezG，etal．Mechanismsofdisease:thepathologicalbasisofgastroparesis—areviewofexperimentalandclinicalstudies［J］．NatClinPractGastroenterolHepatol，2007，4(6):336－346．

[4]TorresMP，ChakrabortyS，SouchekJ，etal．Mucin－basedtargetedpancreaticcancertherapy［J］．CurrPharmDes，2012，18(17):2472－2481神经丛变性，神经元和轴突减少，淋巴细胞和浆细胞等炎症细胞浸润，神经胶质细胞增生。2.神经细胞变性糖尿病胃轻瘫患者血糖增高会引起山梨醇旁路代472.神经细胞变性对动对动力协调有重要影对动力协调有重要影响的内源性抑制性神经元响力协调有重要影响细胞变性神经元数目减少神经元表达缺失胃蠕动和分泌功能下降胃排空延迟对动力协调有重要影响的内源性抑制性神经元2.神经细胞变性对动对动力协调有重要影对动力协调有重要影响483.2.内在神经病变DGP神经损伤不仅存在于自主神经，还存在于胃肠内神经。内在神经系统又称肠神经系统。肠神经系统（entericnervoussystem,ENS)是胃肠壁内独立于大脑,控制胃肠运动,调节胃肠分泌和吸收的神经系统,含有大量脑肠肽的神经元.ENS受损直接影响胃肠蠕动功能，DGP作为糖尿病并发症与ENS受损密不可分。3.2.内在神经病变492.内在神经病变1.肌间神经元损伤2.NO的调节作用2.内在神经病变501.肌间神经元损伤病理学改变：糖尿病患者内在神经轴突出现阶段性脱髓鞘病变，神经节超微结构和非特异性树突肿胀，肾上腺素能神经和胆碱能神经存在结构上的细微变化。实验研究：Pasricha等取一确诊的DGP患者和一对照病例的全层胃组织，分别对其神经纤维、抑制性神经元和兴奋性神经元进行标记，结果显示，抑制性神经元和神经纤维的标记物表达较对照组明显降低，表明DGP患者主要为肌间神经丛抑制性神经元的损伤。[5]DU发现糖尿病大鼠结肠中抑制性神经元一氧化氮合成酶(neuronalnitricoxidesynthase,nNOS)、激动性神经元乙酰胆碱转移酶（cholineacetyltransferase,CHAT)、参与调节肠神经元成熟及存活的胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）激磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinase,PI3K)显著减少.[6]1.肌间神经元损伤病理学改变：512.内在神经病变1.肌间神经元损伤2.NO的调节作用2.内在神经病变522.NO的调节作用正常的胃肠功能需要胃肠内神经元释放的抑制神经递质一氧化氮（NO）和血管活性肠肽，兴奋神经递质乙酰胆碱和P物质，相互维持在一个平衡状态.DGP患者和动物模型中胃内神经产生NO低于正常水平，提示NO与DGP的发病机制密切相关。目前认为一氧化氮（NO）在神经病变发生过程中有重要作用。在链唑霉素造模的糖尿病大鼠模型中存在胃的舒张功能下降、nNOs的表达下降以及胃肠肌丛神经元的活性降低[7]。一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，nNOs）是NO合成的关键酶，糖尿病患者胃内神经元nNOs表达及其活性下降，均可使胃肠神经产生的抑制性神经递质NO合成减少.Korenaga等[6]发现，糖基化终末产物可抑制胃肠神经元一氧化氮合酶（nNOS）的活性。[8][7]ChandrasekharanB，SrinivasanS.Diabetesandtheentericnervoussystem[J].NeurogastroenterolMotil，2007，19：951-960.KorenagaSuppressionofnNOSexpressioninratentericneuronesbythereceptorforadvancedglycationend-products[J].[8]NeurogastroenterolMotil$2006$18"5&392-400.

2.NO的调节作用正常的胃肠功能需要胃肠内神经元释放的抑制神532.内在神经病变内在神经病变的致病机制肌间神经元损伤抑制神经递质一氧化氮（NO）减少胃肠道内的自主神经功能发生变化胃肠道功能紊乱2.内在神经病变内在神经病变的致病机制肌间神经元损伤胃肠道内543.3受体及信号传导功能病变1.M受体的特异性改变2.胃SMCs信号通路异常3.3受体及信号传导功能病变551.M受体的特异性改变DGP患者胃窦部动力减低是由于该部位对乙酰胆碱所致收缩效益减弱所致，因为胃窦动力降低同突触后水平受体的特异性改变以及同受体耦联的鸟苷酸义宏结合蛋白的改变有关。这从另一方面说明胃肠道神经病变不仅存在于自主神经或内在神经本身高也可存在于受体部位。Soulie利用链脲佐菌素腹腔注射诱导的糖尿病大鼠及自然的db/db糖尿病小鼠离体胃窦部平滑肌细胞进行研究，发现胃窦部动力降低是由于该部位对乙酰胆碱的收缩效应减弱所致。因为胃窦部动力降低同突触后水平M受体的特异性改变以及同M受体偶联的GTP结合蛋白的改变有关。这进一步说明胃肠道神经病变不仅存在于自主神经或内在神经本身，也可能存在于受体部位。1.M受体的特异性改变DGP患者胃窦部动力减低是由于该部位563.3受体及信号传导功能病变1.M受体的特异性改变2.胃SMCs信号通路异常3.3受体及信号传导功能病变572.胃SMCs信号通路异常近年来发现，DGP胃肠道平滑肌舒张的信号通路上存在异常。形态学改变：实验研究：胥建辉发现大鼠胃平滑肌细胞BKCa开放概率及开放幅度增加，平滑肌细胞KCNMB1蛋白表达增加。DGP发病与胃平滑肌细胞BKCaβ1亚基蛋白表达上调及通道功能活动增强有关，β1亚基蛋白可能通过调节BKCa功能活动，BKCa功能活动增强，可能引起平滑肌张力下降，大鼠胃排空延迟，参与DGP的发生。[11]。Bhetwal研究证明胃平滑肌信号转导受损是导致胃肠动力的重要因素，但具体机制目前仍在进行研究。[12][10]赵宏贤，陈霞，杨燕，等．糖尿病胃轻瘫大鼠胃平滑肌细胞超微结构变化［J］．现代预防医学，2008，35(9):1764－1766[11]胥建辉，糖尿病胃轻瘫大鼠胃平滑肌细胞BKCa通道的变化[J]中国病理生理杂志2015，31(7):1288-1293[12]BhetwalBP，AnC，BakerSA，etal．ImpairedcontractileresponsesandalteredexpressionandphosphorylationofCa2+sensitizationproteinsingastricantrumsmoothmusclesfromob/obmice［J］胃平滑肌层变薄，平滑肌细胞空泡变性、胞质溶解、线粒体肿胀，并有不同程度的肌细胞排列紊乱等。平滑肌舒张异常，导致胃排空延迟。[10]2.胃SMCs信号通路异常近年来发现，DGP胃肠道平滑肌舒张58