肾功能不全伴糖尿病患者CT检查课件

CIN发病机制••AngiotensinAngiotensinIIII••CathecolaminesCathecolamines••EndothelinEndothelin--11••CytokinesCytokines••NitricOxideNitricOxide••Bradykinin/KallidinBradykinin/Kallidin••ProstaglandinsProstaglandinsEE22andIandI22êêRPFandRPFandGFRGFRééRPFandRPFandGFRGFR••血管紧张素IIII••儿茶酚胺••内皮素--11••腺苷••氧化氮氧化氮••缓激肽/赖氨酰缓激肽••前列腺素E2和I222

RBFandGFR

RBFandGFR­¯肾血管收缩红细胞聚集/沉积效应直接毒性作用增强了氧自由基的作用降低了抗氧化酶过氧化氢酶和

超氧化物歧化酶的活性肾小管细胞膜的脂类过氧化作用造影剂导致的缺血第1页/共58页CIN发病机制••AngiotensinAngiotens危险因素—造影剂理化特性渗透压水溶性粘稠度：与分子大小、碘浓度、温度有关第2页/共58页危险因素—造影剂理化特性渗透压第2页/共58页甘露醇溶液>1,500mOsm/kg具有肾毒性Reedetal.,InvestRadiol1983;18:536渗透压在CIN中的作用甘露醇溶液<800mOsm/kg不具有肾毒性“渗透毒性”的临界值Hardieketal.AmJPhysiol2001;280:F61Heinrichetal.,Radiology2005;235:843-849SolomonR.KidneyInternational2005;68:2256-2263第3页/共58页甘露醇溶液>1,500mOsm/kgReedetCIN的病因学造影剂导致的肾髓质缺血直接细胞毒作用使用造影剂后造成急性肾小管坏死第4页/共58页CIN的病因学造影剂导致的肾髓质缺血使用造影剂后造成急性肾

CIN与造影剂种类:

临床结果第5页/共58页CIN与造影剂种类:

临床结果第5页/共58页直接比较:碘克沙醇(威视派克-320)和低渗造影剂碘比醇(三代显-350,915mOsm/kg)在肾功能受损的病人中(SCr>1.5mg/dL和/或CrCl<60mL/min)Briguorietal.,KidneyInt2005;68:2250-2255第6页/共58页直接比较:Briguorietal.,KidneyIBriguorietal.,KidneyInt2005;68:2250-2255225例病人(威视派克:110例;三代显:115例)血清肌酐平均基线值:威视派克组:1.73(IQR:1.56-2.00)mg/dL三代显组:1.70(IQR:154-1.98)mg/dL造影剂用量:威视派克:164±82mL三代显:167±90mL所有病人都进行了很好的水化并接受了N-乙酰半胱氨酸第7页/共58页Briguorietal.,KidneyInt20CIN诊断标准:血清肌酐的绝对值比基线增加了0.5mg/dL或0.5mg/dL以上CIN的发生率:威视派克:3/110(2.7%)三代显:4/115(3.5%)在肾功能损害合并糖尿病的病人中CIN的发生率:威视派克:3/55(5.5%)三代显:2/49(4.1%)Briguorietal.,KidneyInt2005;68:2250-2255第8页/共58页CIN诊断标准:血清肌酐的绝对值比基线增加了0.5m1年随访数据严重不良反应的发生率:威视派克:30/110(30%)三代显:22/115(22.5%)死亡率:威视派克:11.8%三代显:8.7%晚期肾衰:威视派克:3.6%三代显:2.6%Briguorietal.,KidneyInt2005;68:2250-2255第9页/共58页1年随访数据Briguorietal.,Kidney欧洲心脏学会,2005%CIN威视派克(N=142)低渗造影剂(N=89)第10页/共58页欧洲心脏学会,2005%CIN威视派克低渗造影剂第10页VALORSTUDY研究由GE医疗赞助大规模比较威视派克-320and安射力-350开始于2002年–在完成了数百名病例后于2003年底暂停第11页/共58页VALORSTUDY研究由GE医疗赞助第11页/共58页VALORSTUDY[2]根据临床试验方案应完成1000例病人的入组病人有慢性肾功能不全(血清肌酐≥1.7mg/dL(男性)或1.5mg/dL(女性)病人分四组:安射力350+安慰剂,安射力350+N-乙酰半胱氨酸,威视派克320+安慰剂,威视派克320+N-乙酰半胱氨酸第12页/共58页VALORSTUDY[2]根据临床试验方案应完成1000VALORSTUDY[3]PresentedattheASNMeeting2005第13页/共58页VALORSTUDY[3]PresentedatthVALORSTUDY[4]第14页/共58页VALORSTUDY[4]第14页/共58页VALORSTUDY[5]第15页/共58页VALORSTUDY[5]第15页/共58页VALORSTUDY[6]第16页/共58页VALORSTUDY[6]第16页/共58页碘比醇(三代显)与碘克沙醇(威视派克)在CT中的比较50个病人入组(25/25)平均SCr:三代显组：2.7mg/dL威视派克组：2.6mg/dL平均造影剂用量:男女性均为113mLCIN的评判依据:SCr升高的绝对值≥0.5mg/dLCIN的发生率:两种制剂总的发生率为17%在两组病人中共有12.5%的病例肌酐清除率的减少≥25%Kolehmainen&Soiva.EuropeanRadiology2003;13:B32第17页/共58页碘比醇(三代显)与碘克沙醇(威视派克)在CT中的比较碘普罗胺(优维显)与碘克沙醇(威视派克)在排泄性尿路造影中的比较64个病人(32/32)平均SCr

基线值:1.6mg/dL平均造影剂用量:威视派克148mL,优维显153mL一例非糖尿病病人使用威视派克后发生了CIN(优维显组没发生)两组间尿中的酶类和蛋白没有区别Carraroetal.EurRadiol1998;8:144第18页/共58页碘普罗胺(优维显)与碘克沙醇(威视派克)在排泄性尿Beckeretal.,InvestRadiol2005;40:672-675100个病人行MDCT血管造影平均基线SCr:2.1±0.6mg/dL平均基线eGFR:37±12mL/min/1.73m2造影剂用量:100mL威视派克270(总剂量:27gI)CIN的诊断标准:SCr绝对值升高≥0.5mg/dL水化方案:500mL水口服+500mL静注等渗生理盐水第19页/共58页Beckeretal.,InvestRadiol2IMPACTStudy多中心,随机,双盲,平行组间对照研究166例已有肾功能损害的病人行肝脏MDCT或下肢MDCT的血管造影病人接受相同碘剂量(40gI)的典比乐370或威视派克320，注射速度4mL/秒第20页/共58页IMPACTStudy多中心,随机,双盲,平行组间对IMPACTStudy[2]研究终点:CIN

血清肌酐升高(≥25%or0.5mg/dL)肌酐清除率降低(≥25%)对心率的作用给药后心率升高或降低的峰值造影增强作用

对所检查部位对比强度(HU)的提高第21页/共58页IMPACTStudy[2]研究终点:第21页/共58页IMPACTStudy[3]没有病人使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）或其他预防药物不是所有病人都接受水化(!)肾脏安全性数据由肾脏安全监测委员会进行评估(Drs.Barrett,Katzberg,Thomsen)图像由两名中心外的评估者进行盲法读片以评价造影增强效果

第22页/共58页IMPACTStudy[3]没有病人使用N-乙酰半胱氨IMPACTStudy[4]CIN发生比率(N=153):血清肌酐绝对值的增加≥0.5mg/dL:威视派克320:2/76(2.6%)典比乐370:0/77血清肌酐的增加≥25%:威视派克320:3/76(4.0%)典比乐370:3/77(3.9%)肌酐清除率的降低≥25%:威视派克320:1/76(1.3%)典比乐370:0/77第23页/共58页IMPACTStudy[4]CIN发生比率(N=15IMPACTStudy[5]EffectsonHeartRate第24页/共58页IMPACTStudy[5]EffectsonHea系统性回顾和对临床试验数据的汇总数据汇总分析由Dr.S.Sharma完成--心导管研究试验室,心血管研究所,MountSinai医学学校,纽约,新泽西州Vermont大学肾内科的Dr.R.Solomon进行了系统性回顾和研究数据的汇总分析第25页/共58页系统性回顾和对临床试验数据的汇总数据汇总分析由Dr.S.Dr.Sharma所做的汇总性分析

(CCI,2005:65:386-393)在重点医学数据库中进行文献检索(MEDLINE®,BIOSYS®,EMBASE®)汇总性分析采用了从2002年1月到2004年3月间在同等水平杂志发表的9篇前瞻性临床研究结果有关N-乙酰半胱氨酸或其它预防方法有效性的评估只对由安慰剂或对照组的病人得出的数据给予考虑第26页/共58页Dr.Sharma所做的汇总性分析

(CCI,200560例SCr在1.5和3.5mg/dL之间,和/或CrCl在20和60mL/min之间的病人造影剂:典比乐(N=245),欧乃派克(N=106),or威视派克(N=209)造影剂必须动脉给药用于诊断或血管介入所有病人在检查前和检查后都接受充分的水化;初级评估标准:血管造影结束后48-72小时的血清肌酐与基线值相比，绝对值的增加≥0.5mg/dL或相对值增加≥25%Dr.Sharma所做的汇总性分析

(CCI,2005:65:386-393)第27页/共58页560例SCr在1.5和3.5mg/dL之间,p=n.s.p<0.01%CIN威视派克典比乐欧乃派克由Dr.Sharma所做的汇总分析

(CCI,2005:65:386-393)p<0.01第28页/共58页p=n.s.p<0.01%威视派克典比乐欧乃派克由D由Dr.Solomon所做的系统性回顾在重点医学数据库中进行文献检索(MEDLINE®,BIOSYS®,EMBASE®)收录了从1991到2004年间发表的17个前瞻性对照临床研究有关N-乙酰半胱氨酸或其它预防方法有效性的评估只对由安慰剂或对照组的病人得出的数据给予考虑SolomonR,KidneyInt2005;68,2256-2263第29页/共58页由Dr.Solomon所做的系统性回顾在重点医学数据库中1365例已有肾功能损害的病人(SCr水平1.5-3.5mg/dL和/或平均CrCl基线值在10和60mL/min之间)造影剂:典比乐(5个研究,N=400),欧乃派克(5个研究,N=431),威视派克(4个研究,N=263),其它造影剂(5个研究,271例病人)用于分析的结果:CIN发生率。CIN定义为与基线值相比SCr相对增加≥25%,or绝对值增加≥0.5mg/dL由Dr.Solomon所做的系统性回顾SolomonR,KidneyInt2005;68,2256-2263第30页/共58页1365例已有肾功能损害的病人(SCr水平1.5-3NS0510152025303540欧乃派克844mOsm/kgIncidenceofCIN(%)p<.001p<.00125027794865威视派克290mOsm/kg64543910622%10%典比乐796mOsm/kg1559861473911%Dr.Solomon所做的系统性回顾SolomonR,KidneyInt2005;68,2256-2263第31页/共58页NS0510152025303540欧乃派克Incidenc对治疗效果的逻辑回归

控制年龄，基线肌酐值和造影剂用量几种不同的造影剂与其它所有的非离子型造影剂相比发生CIN的相对风险.2.510.540.3800.511.522.533.5欧乃派克844mOsm/kg典比乐796mOsm/kg威视派克290mOsm/kgRelativeRiskSolomonR,KidneyInt2005;68,2256-2263第32页/共58页对治疗效果的逻辑回归

控制年龄，基线肌酐值和造影剂用量几种对FDA药物副反应数据库中肾脏副反应的分析(“数据开采”)对FDA药物副反应数据库中自发性报告的分析从1997年到2004年第三季度收到多于两百万份报告整理药品名称并去除重复的报告由FDA的顾问Dr.DuMouchel进行分析第33页/共58页对FDA药物副反应数据库中肾脏副反应的分析(“数据开采”)不良反应名词 MedDRA6.1中所用词汇

BLOODCREATININEINCREASED 血液肌酐值升高CREATININERENALCLEARANCEDECREASED 肌酐肾脏清除率下降DIALYSISNOS透析NEPHROPATHYNOS肾病NEPHROPATHYTOXIC肾毒性NEPHROTICSYNDROME肾病综合征RENALDISORDERNOS肾功能失调RENALFAILUREACUTE急性肾衰RENALFAILUREACUTEONCHRONIC 在慢性基础上急性肾衰RENALFAILUREAGGRAVATED肾功能不良RENALFAILURECHRONIC慢性肾衰RENALFAILURECHRONICAGGRAVATED 慢性肾衰RENALFAILURENEONATAL新生儿肾衰RENALFAILURENOS 肾功能不良RENALIMPAIRMENTNOS肾脏损害RENALTUBULARDISORDER肾小管功能失调RENALTUBULARNECROSIS肾小管坏死肾脏不良反应名词第34页/共58页不良反应名词应用FDA数据库对数据进行开采的结果–所有肾脏合并症威视派克欧乃派克典比乐安射力第35页/共58页应用FDA数据库对数据进行开采的结果–所有肾脏合并症威视派应用FDA数据库对数据进行开采的结果–所有肾脏合并症欧乃派克拥有最高的肾脏合并症的发生率典比乐与其它制剂相比有显著性差异而且显示了较好的肾脏耐受性特征欧乃派克，威视派克和安射力间未见显著性差异第36页/共58页应用FDA数据库对数据进行开采的结果–所有肾脏合并症欧乃派对瑞典冠脉造影和血管再生注册协会(SCAAR)以及瑞典“医院免责注册协会”的肾脏副反应数据进行分析参加的医院使用单一的造影剂进行经皮冠脉介入和冠脉造影24,085例病人使用了碘克沙醇(威视派克),22,294例病人使用了碘克沙酸葡胺(海赛显)6,147例病人使用了碘海醇(欧乃派克)Lissetal.,RSNAMeeting2005第37页/共58页对瑞典冠脉造影和血管再生注册协会(SCAAR)以及瑞典“医院12个月内肾衰发生率:威视派克:1.8%海赛显:0.9%欧乃派克:1%当调整了性别、年龄、糖尿病史、以前曾做过的PCI和以前发生的肾功能不全等因素，使用威视派克病人的危险性显著高于其它两个制剂换用威视派克的医院心脏介入术后肾衰的发生率增加了一倍对瑞典冠脉造影和血管再生注册协会(SCAAR)以及瑞典“医院免责注册协会”的肾脏副反应数据进行分析Lissetal.,RSNAMeeting2005第38页/共58页12个月内肾衰发生率:对瑞典冠脉造影和血管再生注册协会(SC肾功能不全伴糖尿病患者的CT检查

PREDICT（IOP-105）主要目的比较注射典比乐370或威视派克

320后发生造影剂诱发肾病（CIN）的发生率.-CIN=研究药物注射后48－72小时血肌酐(SCr)的增加>0.5mg/dL次要目的在两个研究药物之间进行以下比较:-研究药物注射后48－72小时肾小球滤过率(eGFR)的降低≥25%的发生率-研究药物注射后48－72小时血肌酐(SCr)的增加≥25%的发生率-由于CIN导致急性肾衰患者需要透析和/或死亡的比例第39页/共58页肾功能不全伴糖尿病患者的CT检查

PREDICT（IOP-试验设计IV期,多中心,随机,双盲,平行分组在美国、加拿大和中国的25－30个中心招募400名患者-保证有完成试验的可评估病人350人在盲态下，患者被随机分配注射典比乐370或威视派克320第40页/共58页试验设计IV期,多中心,随机,双盲,平行分组第40页患者人群糖尿病患者(I型或II型)中－重度慢性肾功能损害-有证明使用研究药物前eGFR≥20－<60mL/min/1.73m2.-由入组前72小时内获得的SCr经MDRD公式计算得出-提供EGFR计算器临床需要行造影剂增强的多排CT检查第41页/共58页患者人群糖尿病患者(I型或II型)第41页/共58页患者人群糖尿病患者(I型或II型)中－重度慢性肾功能损害-有证明使用研究药物前eGFR≥20－<60mL/min/1.73m2.-由入组前72小时内获得的SCr经MDRD公式计算得出-提供EGFR计算器临床需要行造影剂增强的多排CT检查第42页/共58页患者人群糖尿病患者(I型或II型)第42页/共58页入选标准提供书面知情同意并愿意服从研究方案>18岁给药前有eGFRof≥20and<60mL/min/1.73m2的记录-用MDRD公式计算-入组72小时内的SCr-在水化前取血第43页/共58页入选标准提供书面知情同意并愿意服从研究方案第43页/共58页入选标准既往被诊断为糖尿病(I型或II)需要行MDCT检查-要求造影剂的最小注射剂量为70ml-对检查部位没有特殊要求第44页/共58页入选标准既往被诊断为糖尿病(I型或II)第44页/共58页入选标准本方案允许使用肾功能预防性药物N－乙酰半胱氨酸-在各研究中心或全部使用或全部不用-不允许使用其它预防性药物(如非诺多泮、茶碱)方案允许给予患者水化第45页/共58页入选标准本方案允许使用肾功能预防性药物N－乙酰半胱氨酸第45排除标准妊娠或哺乳期妇女。由以下方法除外妊娠:-血或尿βHCG检查给药前24小时内-病史:如输卵管结扎或子宫切除，绝经至少1年无月经有对含碘类化合物过敏史第46页/共58页排除标准妊娠或哺乳期妇女。由以下方法除外妊娠:第46页/共5排除标准患有严重充血性心衰-纽约心脏协会(NYHA)分级IV级疑有甲亢肾功能不稳定-入组前7天内被发现肾功能急性恶化-和/或处于急性肾衰期第47页/共58页排除标准患有严重充血性心衰第47页/共58页排除标准透析患者尚未控制的糖尿病，由研究者决定注射研究药物前7天内接受过含碘造影剂或已计划在给予研究药物后72小时内应用碘造影剂第48页/共58页排除标准透析患者第48页/共58页排除标准在注射研究药物前、后24小时期间，正在接受-环氧合酶-2抑制剂-非甾体类解热镇痛剂允许使用低剂量阿司匹林(<325mg/day)-氨基糖甙类-环孢霉素-他克莫司-两性霉素-顺铂-双嘧达莫(潘生丁)-任何可以导致肾毒性的药物(凭研究者经验)第49页/共58页排除标准在注射研究药物前、后24小时期间，正在接受第49页/排除标准接受了本方案未允许的CIN预防性药物以前曾参加此研究或在参加此研究前30天内应用了其它试验药物-注意:参加医疗设备的临床试验是可以的第50页/共58页排除标准接受了本方案未允许的CIN预防性药物第50页/共58排除标准具有可能使获取可靠资料或完成给药后随诊检查的机会显著降低的任何医学情况;研究者认为患者有临床不适宜的因素。第51页/共58页排除标准具有可能使获取可靠资料或完成给药后随诊检查的机会显著研究计划

患者需要有入组前72小时内符合要求的SCr第52页/共58页研究计划

患者需要有入组前72小时内符合要求的SCr第52研究步骤–实验室基础血样:患者一旦合格并入组,抽取给药前72小时内血样检测SCr基础血样的抽取必须在水化前进行将抽取的血样连夜送至MDS实验室以上(筛选和基础血样)可以是一次抽取的足量血样分别送检.各单位实验室测得的SCr决定患者是否符合入选标准.注意:在确认患者符合入选标准并入组后再将血样送至MDS中心实验室第53页/共58页研究步骤–实验室基础血样:患者一旦合格并入组,抽取给药前研究步骤–实验室妊娠试验-在给药前24小时内检测血清或尿βHCG给药后48－72小时取血-所有患者给药后48－72小时检测SCr-血样必须送至MDS中心实验室给药后第7天取血-如果给药后48－72小时SCr值较其基线增加>0.5mg/dL,需复测SCr-血样必须送至MDS中心实验室第54页/共58页研究步骤–实验室妊娠试验第54页/共58页研究用药-管理患者将在盲态随机接受典比乐®

-370或威视派克

320－方案中附有各自产品的说明书(上市产品)研究药品需预热，达到体温(37°C)使用高压注射器静脉注射最小剂量要达到70ml第55页/共58页研究用药-管理患者将在盲态随机接受典比乐®-370或威视研究用药—贮藏&供给贮藏两种药品均保存于室温并限制出入的安全场所药品在保温箱内最长可储存一个月供给首次提供每种研究药品(150mL)各10瓶;根据需要将再次提供第56页/共58页研究用药—贮藏&供给贮藏第56页/共58页研究药品-盲态,随机和发放随机项－平衡分组各中心约~50%的患者接受典比乐

另外~50%的患者接受威视派克药品分发者要熟悉盲发及随机程序药品发放者

研究小组中唯一知道治疗药品分发的人员按随机表分发研究药物抽取药物至注射器中并交给注射药品者(保证研究处于盲态)紧急破盲程序第57页/共58页研究药品-盲态,随机和发放随机项－平衡分组第57页/THANKYOU第58页/共58页THANKYOU第58页/共58页CIN发病机制••AngiotensinAngiotensinIIII••CathecolaminesCathecolamines••EndothelinEndothelin--11••CytokinesCytokines••NitricOxideNitricOxide••Bradykinin/KallidinBradykinin/Kallidin••ProstaglandinsProstaglandinsEE22andIandI22êêRPFandRPFandGFRGFRééRPFandRPFandGFRGFR••血管紧张素IIII••儿茶酚胺••内皮素--11••腺苷••氧化氮氧化氮••缓激肽/赖氨酰缓激肽••前列腺素E2和I222

RBFandGFR

RBFandGFR­¯肾血管收缩红细胞聚集/沉积效应直接毒性作用增强了氧自由基的作用降低了抗氧化酶过氧化氢酶和

超氧化物歧化酶的活性肾小管细胞膜的脂类过氧化作用造影剂导致的缺血第1页/共58页CIN发病机制••AngiotensinAngiotens危险因素—造影剂理化特性渗透压水溶性粘稠度：与分子大小、碘浓度、温度有关第2页/共58页危险因素—造影剂理化特性渗透压第2页/共58页甘露醇溶液>1,500mOsm/kg具有肾毒性Reedetal.,InvestRadiol1983;18:536渗透压在CIN中的作用甘露醇溶液<800mOsm/kg不具有肾毒性“渗透毒性”的临界值Hardieketal.AmJPhysiol2001;280:F61Heinrichetal.,Radiology2005;235:843-849SolomonR.KidneyInternational2005;68:2256-2263第3页/共58页甘露醇溶液>1,500mOsm/kgReedetCIN的病因学造影剂导致的肾髓质缺血直接细胞毒作用使用造影剂后造成急性肾小管坏死第4页/共58页CIN的病因学造影剂导致的肾髓质缺血使用造影剂后造成急性肾

CIN与造影剂种类:

临床结果第5页/共58页CIN与造影剂种类:

临床结果第5页/共58页直接比较:碘克沙醇(威视派克-320)和低渗造影剂碘比醇(三代显-350,915mOsm/kg)在肾功能受损的病人中(SCr>1.5mg/dL和/或CrCl<60mL/min)Briguorietal.,KidneyInt2005;68:2250-2255第6页/共58页直接比较:Briguorietal.,KidneyIBriguorietal.,KidneyInt2005;68:2250-2255225例病人(威视派克:110例;三代显:115例)血清肌酐平均基线值:威视派克组:1.73(IQR:1.56-2.00)mg/dL三代显组:1.70(IQR:154-1.98)mg/dL造影剂用量:威视派克:164±82mL三代显:167±90mL所有病人都进行了很好的水化并接受了N-乙酰半胱氨酸第7页/共58页Briguorietal.,KidneyInt20CIN诊断标准:血清肌酐的绝对值比基线增加了0.5mg/dL或0.5mg/dL以上CIN的发生率:威视派克:3/110(2.7%)三代显:4/115(3.5%)在肾功能损害合并糖尿病的病人中CIN的发生率:威视派克:3/55(5.5%)三代显:2/49(4.1%)Briguorietal.,KidneyInt2005;68:2250-2255第8页/共58页CIN诊断标准:血清肌酐的绝对值比基线增加了0.5m1年随访数据严重不良反应的发生率:威视派克:30/110(30%)三代显:22/115(22.5%)死亡率:威视派克:11.8%三代显:8.7%晚期肾衰:威视派克:3.6%三代显:2.6%Briguorietal.,KidneyInt2005;68:2250-2255第9页/共58页1年随访数据Briguorietal.,Kidney欧洲心脏学会,2005%CIN威视派克(N=142)低渗造影剂(N=89)第10页/共58页欧洲心脏学会,2005%CIN威视派克低渗造影剂第10页VALORSTUDY研究由GE医疗赞助大规模比较威视派克-320and安射力-350开始于2002年–在完成了数百名病例后于2003年底暂停第11页/共58页VALORSTUDY研究由GE医疗赞助第11页/共58页VALORSTUDY[2]根据临床试验方案应完成1000例病人的入组病人有慢性肾功能不全(血清肌酐≥1.7mg/dL(男性)或1.5mg/dL(女性)病人分四组:安射力350+安慰剂,安射力350+N-乙酰半胱氨酸,威视派克320+安慰剂,威视派克320+N-乙酰半胱氨酸第12页/共58页VALORSTUDY[2]根据临床试验方案应完成1000VALORSTUDY[3]PresentedattheASNMeeting2005第13页/共58页VALORSTUDY[3]PresentedatthVALORSTUDY[4]第14页/共58页VALORSTUDY[4]第14页/共58页VALORSTUDY[5]第15页/共58页VALORSTUDY[5]第15页/共58页VALORSTUDY[6]第16页/共58页VALORSTUDY[6]第16页/共58页碘比醇(三代显)与碘克沙醇(威视派克)在CT中的比较50个病人入组(25/25)平均SCr:三代显组：2.7mg/dL威视派克组：2.6mg/dL平均造影剂用量:男女性均为113mLCIN的评判依据:SCr升高的绝对值≥0.5mg/dLCIN的发生率:两种制剂总的发生率为17%在两组病人中共有12.5%的病例肌酐清除率的减少≥25%Kolehmainen&Soiva.EuropeanRadiology2003;13:B32第17页/共58页碘比醇(三代显)与碘克沙醇(威视派克)在CT中的比较碘普罗胺(优维显)与碘克沙醇(威视派克)在排泄性尿路造影中的比较64个病人(32/32)平均SCr

基线值:1.6mg/dL平均造影剂用量:威视派克148mL,优维显153mL一例非糖尿病病人使用威视派克后发生了CIN(优维显组没发生)两组间尿中的酶类和蛋白没有区别Carraroetal.EurRadiol1998;8:144第18页/共58页碘普罗胺(优维显)与碘克沙醇(威视派克)在排泄性尿Beckeretal.,InvestRadiol2005;40:672-675100个病人行MDCT血管造影平均基线SCr:2.1±0.6mg/dL平均基线eGFR:37±12mL/min/1.73m2造影剂用量:100mL威视派克270(总剂量:27gI)CIN的诊断标准:SCr绝对值升高≥0.5mg/dL水化方案:500mL水口服+500mL静注等渗生理盐水第19页/共58页Beckeretal.,InvestRadiol2IMPACTStudy多中心,随机,双盲,平行组间对照研究166例已有肾功能损害的病人行肝脏MDCT或下肢MDCT的血管造影病人接受相同碘剂量(40gI)的典比乐370或威视派克320，注射速度4mL/秒第20页/共58页IMPACTStudy多中心,随机,双盲,平行组间对IMPACTStudy[2]研究终点:CIN

血清肌酐升高(≥25%or0.5mg/dL)肌酐清除率降低(≥25%)对心率的作用给药后心率升高或降低的峰值造影增强作用

对所检查部位对比强度(HU)的提高第21页/共58页IMPACTStudy[2]研究终点:第21页/共58页IMPACTStudy[3]没有病人使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）或其他预防药物不是所有病人都接受水化(!)肾脏安全性数据由肾脏安全监测委员会进行评估(Drs.Barrett,Katzberg,Thomsen)图像由两名中心外的评估者进行盲法读片以评价造影增强效果

第22页/共58页IMPACTStudy[3]没有病人使用N-乙酰半胱氨IMPACTStudy[4]CIN发生比率(N=153):血清肌酐绝对值的增加≥0.5mg/dL:威视派克320:2/76(2.6%)典比乐370:0/77血清肌酐的增加≥25%:威视派克320:3/76(4.0%)典比乐370:3/77(3.9%)肌酐清除率的降低≥25%:威视派克320:1/76(1.3%)典比乐370:0/77第23页/共58页IMPACTStudy[4]CIN发生比率(N=15IMPACTStudy[5]EffectsonHeartRate第24页/共58页IMPACTStudy[5]EffectsonHea系统性回顾和对临床试验数据的汇总数据汇总分析由Dr.S.Sharma完成--心导管研究试验室,心血管研究所,MountSinai医学学校,纽约,新泽西州Vermont大学肾内科的Dr.R.Solomon进行了系统性回顾和研究数据的汇总分析第25页/共58页系统性回顾和对临床试验数据的汇总数据汇总分析由Dr.S.Dr.Sharma所做的汇总性分析

(CCI,2005:65:386-393)在重点医学数据库中进行文献检索(MEDLINE®,BIOSYS®,EMBASE®)汇总性分析采用了从2002年1月到2004年3月间在同等水平杂志发表的9篇前瞻性临床研究结果有关N-乙酰半胱氨酸或其它预防方法有效性的评估只对由安慰剂或对照组的病人得出的数据给予考虑第26页/共58页Dr.Sharma所做的汇总性分析

(CCI,200560例SCr在1.5和3.5mg/dL之间,和/或CrCl在20和60mL/min之间的病人造影剂:典比乐(N=245),欧乃派克(N=106),or威视派克(N=209)造影剂必须动脉给药用于诊断或血管介入所有病人在检查前和检查后都接受充分的水化;初级评估标准:血管造影结束后48-72小时的血清肌酐与基线值相比，绝对值的增加≥0.5mg/dL或相对值增加≥25%Dr.Sharma所做的汇总性分析

(CCI,2005:65:386-393)第27页/共58页560例SCr在1.5和3.5mg/dL之间,p=n.s.p<0.01%CIN威视派克典比乐欧乃派克由Dr.Sharma所做的汇总分析

(CCI,2005:65:386-393)p<0.01第28页/共58页p=n.s.p<0.01%威视派克典比乐欧乃派克由D由Dr.Solomon所做的系统性回顾在重点医学数据库中进行文献检索(MEDLINE®,BIOSYS®,EMBASE®)收录了从1991到2004年间发表的17个前瞻性对照临床研究有关N-乙酰半胱氨酸或其它预防方法有效性的评估只对由安慰剂或对照组的病人得出的数据给予考虑SolomonR,KidneyInt2005;68,2256-2263第29页/共58页由Dr.Solomon所做的系统性回顾在重点医学数据库中1365例已有肾功能损害的病人(SCr水平1.5-3.5mg/dL和/或平均CrCl基线值在10和60mL/min之间)造影剂:典比乐(5个研究,N=400),欧乃派克(5个研究,N=431),威视派克(4个研究,N=263),其它造影剂(5个研究,271例病人)用于分析的结果:CIN发生率。CIN定义为与基线值相比SCr相对增加≥25%,or绝对值增加≥0.5mg/dL由Dr.Solomon所做的系统性回顾SolomonR,KidneyInt2005;68,2256-2263第30页/共58页1365例已有肾功能损害的病人(SCr水平1.5-3NS0510152025303540欧乃派克844mOsm/kgIncidenceofCIN(%)p<.001p<.00125027794865威视派克290mOsm/kg64543910622%10%典比乐796mOsm/kg1559861473911%Dr.Solomon所做的系统性回顾SolomonR,KidneyInt2005;68,2256-2263第31页/共58页NS0510152025303540欧乃派克Incidenc对治疗效果的逻辑回归

控制年龄，基线肌酐值和造影剂用量几种不同的造影剂与其它所有的非离子型造影剂相比发生CIN的相对风险.2.510.540.3800.511.522.533.5欧乃派克844mOsm/kg典比乐796mOsm/kg威视派克290mOsm/kgRelativeRiskSolomonR,KidneyInt2005;68,2256-2263第32页/共58页对治疗效果的逻辑回归

控制年龄，基线肌酐值和造影剂用量几种对FDA药物副反应数据库中肾脏副反应的分析(“数据开采”)对FDA药物副反应数据库中自发性报告的分析从1997年到2004年第三季度收到多于两百万份报告整理药品名称并去除重复的报告由FDA的顾问Dr.DuMouchel进行分析第33页/共58页对FDA药物副反应数据库中肾脏副反应的分析(“数据开采”)不良反应名词 MedDRA6.1中所用词汇

BLOODCREATININEINCREASED 血液肌酐值升高CREATININERENALCLEARANCEDECREASED 肌酐肾脏清除率下降DIALYSISNOS透析NEPHROPATHYNOS肾病NEPHROPATHYTOXIC肾毒性NEPHROTICSYNDROME肾病综合征RENALDISORDERNOS肾功能失调RENALFAILUREACUTE急性肾衰RENALFAILUREACUTEONCHRONIC 在慢性基础上急性肾衰RENALFAILUREAGGRAVATED肾功能不良RENALFAILURECHRONIC慢性肾衰RENALFAILURECHRONICAGGRAVATED 慢性肾衰RENALFAILURENEONATAL新生儿肾衰RENALFAILURENOS 肾功能不良RENALIMPAIRMENTNOS肾脏损害RENALTUBULARDISORDER肾小管功能失调RENALTUBULARNECROSIS肾小管坏死肾脏不良反应名词第34页/共58页不良反应名词应用FDA数据库对数据进行开采的结果–所有肾脏合并症威视派克欧乃派克典比乐安射力第35页/共58页应用FDA数据库对数据进行开采的结果–所有肾脏合并症威视派应用FDA数据库对数据进行开采的结果–所有肾脏合并症欧乃派克拥有最高的肾脏合并症的发生率典比乐与其它制剂相比有显著性差异而且显示了较好的肾脏耐受性特征欧乃派克，威视派克和安射力间未见显著性差异第36页/共58页应用FDA数据库对数据进行开采的结果–所有肾脏合并症欧乃派对瑞典冠脉造影和血管再生注册协会(SCAAR)以及瑞典“医院免责注册协会”的肾脏副反应数据进行分析参加的医院使用单一的造影剂进行经皮冠脉介入和冠脉造影24,085例病人使用了碘克沙醇(威视派克),22,294例病人使用了碘克沙酸葡胺(海赛显)6,147例病人使用了碘海醇(欧乃派克)Lissetal.,RSNAMeeting2005第37页/共58页对瑞典冠脉造影和血管再生注册协会(SCAAR)以及瑞典“医院12个月内肾衰发生率:威视派克:1.8%海赛显:0.9%欧乃派克:1%当调整了性别、年龄、糖尿病史、以前曾做过的PCI和以前发生的肾功能不全等因素，使用威视派克病人的危险性显著高于其它两个制剂换用威视派克的医院心脏介入术后肾衰的发生率增加了一倍对瑞典冠脉造影和血管再生注册协会(SCAAR)以及瑞典“医院免责注册协会”的肾脏副反应数据进行分析Lissetal.,RSNAMeeting2005第38页/共58页12个月内肾衰发生率:对瑞典冠脉造影和血管再生注册协会(SC肾功能不全伴糖尿病患者的CT检查

PREDICT（IOP-105）主要目的比较注射典比乐370或威视派克

320后发生造影剂诱发肾病（CIN）的发生率.-CIN=研究药物注射后48－72小时血肌酐(SCr)的增加>0.5mg/dL次要目的在两个研究药物之间进行以下比较:-研究药物注射后48－72小时肾小球滤过率(eGFR)的降低≥25%的发生率-研究药物注射后48－72小时血肌酐(SCr)的增加≥25%的发生率-由于CIN导致急性肾衰患者需要透析和/或死亡的比例第39页/共58页肾功能不全伴糖尿病患者的CT检查

PREDICT（IOP-试验设计IV期,多中心,随机,双盲,平行分组在美国、加拿大和中国的25－30个中心招募400名患者-保证有完成试验的可评估病人350人在盲态下，患者被随机分配注射典比乐370或威视派克320第40页/共58页试验设计IV期,多中心,随机,双盲,平行分组第40页患者人群糖尿病患者(I型或II型)中－重度慢性肾功能损害-有证明使用研究药物前eGFR≥20－<60mL/min/1.73m2.-由入组前72小时内获得的SCr经MDRD公式计算得出-提供EGFR计算器临床需要行造影剂增强的多排CT检查第41页/共58页患者人群糖尿病患者(I型或II型)第41页/共58页患者人群糖尿病患者(I型或II型)中－重度慢性肾功能损害-有证明使用研究药物前eGFR≥20－<60mL/min/1.73m2.-由入组前72小时内获得的SCr经MDRD公式计算得出-提供EGFR计算器临床需要行造影剂增