结合MG谈临床疾病诊治思路课件

结合MG谈临床诊治思路

硕士生导师、主任医师

国际多发性硬化论坛委员会委员

中华医学会神经免疫分会委员

中国免疫学会神经免疫分会委员

北京神经科学理事会理事

北京中西医结合神经内科委员会委员

英国医学杂志中文版通讯编委

中国神经免疫学和神经病学杂志编委

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临床疾病诊治思路1，病史采集2，体格检查3，辅助检查4，结合所掌握的疾病知识，综合分析考虑可能的和要除外的疾病。5，根据需要完善病史、体检、检查等，6，确诊疾病，并进行有效治疗。7，不能确诊，观察、探查、试验性治疗。8，再随访、检查、确诊、治疗。重症肌无力

(MyastheniaGravis)

MG

(过把瘾--------王志文)

MG重点累及神经－肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)，主要由乙酰胆碱受体抗体(AChRAb)介导、细胞免疫依赖、补体参与的自身免疫性疾病。

临床特点是活动后加重、休息后减轻、晨轻暮重的骨骼肌无力电生理上是低频重复电刺激波幅递减、单纤维肌电图上颤抖(Jitter)增宽药理学上是胆碱酯酶抑制剂治疗有效、对箭毒类药物的过度敏感性免疫学上是血清乙酰胆碱受体抗体增高免疫病理学上是神经肌肉接头处突触后膜的皱褶减少、变平坦和突触后膜上乙酰胆碱受体减少。

历史背景1672英国物理学家ThomasWillis描述这样一群人具有”肌疲劳现象”。1800s后期描述MG病人的临床特点,并正式命名为MyastheniaGravis

。(严重的肌无力)1934年MaryWalker提出使用胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明治疗MG。1937年Blalock首次提出切除胸腺治疗MG。1960年SimpsonandNastuck提出MG为自身免疫性疾病。临床表现了解特定疾病的表现，对照具体病人的病史和体征，考虑可能的诊断，选择进一步处理。

骨骼肌受累

临床表现主要是骨骼肌的易疲劳性，其突出表现是活动后加重、休息后减轻。

常见眼外肌，表现眼睑下垂、眼球活动障碍、复视。面部表情肌，表现苦笑面容，面具样面容。四肢肌群，尤为近端肌群，咀嚼、吞咽肌群，表现吃饭咀嚼费劲，一顿饭需费很长时间；说话久后构音不清；吞咽困难，甚至呛咳。呼吸肌群，活动后气短，重时静坐也觉气短、紫绀，甚至丧生。

850例重症肌无力病人资料分析

起病年龄为26.1±24.34岁(范围为刚出生-80岁)；

14岁以下儿童占43%，

14岁以上成人占57%。

男女之比为1比1.60。

单纯眼外肌受累者358例，四肢受累者342例，咀嚼、吞咽肌受累者256例，呼吸肌受累者136例。

心肌受累

早年认为重症肌无力仅累及骨骼肌。近年见少数尸检报道：重症肌无力病人心肌在组织学上也有受累的表现。常规心电图示Ｔ波平坦到倒置、S-T段压低等。经用新斯的明约10分钟后这些异常则完全恢复。用心脏收缩时间期来了解重症肌无力病人的左心功能，发现此种病人的心脏收缩时间缩短、心率增快，经用新斯的明后恢复正常。提示：重症肌无力病人可有心脏受累，且其受累在本质上与重症肌无力有关。

神经系统受累

癫痫：

我们600例中有4例伴癫痫发作。其中１例脑脊液中乙酰胆碱受体抗体滴度高于正常。

FontanaA等报道3例既患重症肌无力又患癫痫大发作病人，其脑脊液中可以测出抗肌肉乙酰胆碱受体抗体(111.8fM)也测出抗脑乙酰胆碱受体抗体(0.07fM)。作者认为这可能反映了此3例合并癫痫的重症肌无力病人中有针对脑乙酰胆碱受体的免疫应答。提示：MG的癫痫可能与其脑AchR的异常免疫应答有关。锥体束受累

我们850例重症肌无力病人中，发现有锥体束征者15例，部分随病情好转消失。

两种可能的内在联系：AchRAb作用于中枢神经系统所致。泛化的自身免疫：不仅有神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体受累，而且也泛化到其它部位。

记忆障碍和脑电图异常

不少报道重症肌无力病人有记忆障碍。植物神经受累

眼干、少涎，便秘等。周围神经受累

我组600例资料中３例有周围神经受累的临床和电生理所见。精神障碍

易激惹、定向障碍、视和听幻觉、抑郁等。

平滑肌受累

1989年涂来慧等报道２例患重症肌无力的年青女病人伴发麻痹性肠梗阻、动力梗阻性肾盂积水。经用肾上腺糖皮质激素治疗，这些表现随重症肌无力的好转而好转，认为重症肌无力病人可有平滑肌受累。

重症肌无力与胸腺瘤

重症肌无力病人中发现有胸腺瘤者各家报道不一，占9-31.5%；胸腺瘤病人中发现重症肌无力者占33-63%。诊断

根据病史、体征和尽可能多的辅助检查，找到最可能的诊断，为治疗大基础。药理学试验

腾喜隆试验腾喜隆(tensilon)

。每支10mg。注射后30-60秒起作用，持续约10分钟，适用于MG诊断，及危象的鉴别。试验方法：先静脉注射2mg，若无不良反应，则于30秒钟内把其余8mg注入。结果判断：肌无力危象，呼吸肌无力0.5-1分钟内好转，4-5分钟后又无力。胆碱能危象，则会有暂时性加重伴肌束震颤。若为反拗性危象，则无反应。

注意事项

因使胃肠道蠕动增强，宜在餐后２小时以后；因会引起支气管平滑肌痉挛和心律改变，故有支气管哮喘和心律紊乱者慎用。

服用胆碱酯酶抑制剂者，应在服药２小时以后行此试验。若结果可疑，则应于３小时后复查。

由于不同肌群受累程度可以不同，行此试验时可能会出现对某些肌群已显示胆碱酯酶抑制剂过量，而另一些肌群仍处于用量不足的状态。故应重点观察影响最大的肌群，或呼吸和球部肌群。

有时，此试验能使胆碱能危象加重到危及生命的程度，故此试验应在有相应急救设施的条件下进行。

晚期、严重病例，可因乙酰胆碱受体破坏过重，而结果阴性。故不能单凭此试验阴性来否定诊断。应用新斯的明前－－－后

注意事项

与腾喜隆相同。

新斯的明试验较麻烦、需观察60分钟，但其结果相对较有说服力。

电生理检查低频重复电刺激

频率一般是2、3、10和20Hz，持续时间为3秒。用第４或５波与第１波相比，观察其波幅或面积的衰减程度。

正常值：低频重复电刺激(小于5Hz)，其波幅或面积衰减不应超过5-15%。服用胆碱酯酶抑制剂者，最好于停药3-5小时后作此项检查，阳性率可能较高。局部箭毒试验

(regionalcuraretest-RCT)

箭毒是乙酰胆碱的竞争性抑制剂，故可使肌无力加重。

“局部箭毒试验”是把箭毒碱注入受试者的前臂静脉内，并且不让它迅速流到全身，再结合电生理方法，用量可以很少，无危险性。若其波幅递减超过15%％则为不正常，这有利于某些难以确诊的重症肌无力病人之诊断。

乙酰胆碱受体抗体

检出率随检查方法的改进而提高(由33%-88%)，现一般为85-95%。目前应用有放射免疫法、酶联免疫法。抗原先后曾用：自失神经大鼠肌肉、电鳗电器官和人腓肠肌、人体克隆细胞提取的乙酰胆碱受体作抗原。目前认为用人体克隆细胞提取的乙酰胆碱受体作抗原放射免疫法测定的最好。免疫病理学检查

个别诊断实在有困难的病人可作神经－肌肉接头处活检，可由其突触后膜皱褶减少、变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少来确诊。治疗

根据具体的条件（病情轻重、全身情况、经济条件、客观条件等）选择合适的治疗，密切观察相关结果，及时调整方案。治疗总则

1．提高神经－肌肉接头处传导的安全系数主要是胆碱酯酶抑制剂。

2．免疫治疗

3．避免用乙酰胆碱产生和／或释放的抑制剂。乙酰胆碱受体和肌肉反应的阻滞剂等使安全系数降低的药物。治疗方法

几种常用疗法简介：

胆碱酯酶抑制剂：明显减轻症状。

胸腺摘除：近年一般认为凡确诊为重症肌无力者特别是全身型者其首选治疗为胸腺摘除。

血液净化和大剂量免疫球蛋白：可使病情明显好转，暂时性的。严重病人，直到其它治疗起作用。尤其是在胸腺摘除术前、后作血浆交换有助于病人度过病情较重期，我们的体会是：血浆交换特别适用于长期应用肾上腺糖皮质激素，减量后ＭＧ就加重，而准备作胸腺摘除手术的病人。

免疫治疗。胆碱酯酶抑制剂

适应证：

除胆碱能危象以外的所有病人。

作用机制：使神经－肌肉接头处乙酰胆碱量增加，增加击中受体的机会，有利传导。

新斯的明的化学结构与毒扁豆碱相似，是人工合成的化合物。新斯的明除能增加乙酰胆碱外，尚能直接作用于终板，它对骨骼肌的作用较强。胆碱酯酶抑制剂副作用

有毒蕈碱样(M)-和烟碱样(N)-胆碱系两方面。

N-胆碱系作用，量适当时，对MG起治疗作用，使肌力增加；过量时，轻者表现为肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经原持续去极化性传导阻滞而表现意识障碍。

M-胆碱系作用，纯属副作用。重者可因心跳骤停、血压下降而致死亡。在治疗中，不宜用Ｍ－胆碱系拮抗剂。轻度M-胆碱系作用应引起警惕。常用胆碱酯酶抑制剂__________________________________________________

药

名

常用量

作用持续

主要作

剂量用法

时

间

用肌群

[mg]_____________________________________________

甲基硫酸

1.0-1.530-60四肢

0.5注射

新斯的明

mg/次

min

溴

化

22.5-1803-6h四肢

15.0口服

新斯的明

mg/d

美斯的明

60mg/d4-6h四肢

5口服

吡啶

120-7202-8h球部

60口服

斯的明

mg/d__________________________________________________

甲基硫酸新斯的明甲基硫酸新斯的明溶液稳定性好，供注射。一般注射甲基硫酸新斯的明用0.5－1.5mg。对肢体无力效果较好。

副作用：它对胃肠和膀胱平滑肌的作用较强。在治疗MG有效剂量时对心血管、腺体和虹膜作用较不明显。吡啶斯的明吡啶斯的明

糖衣片60mg。

作用：起效温和、平稳、作用时间较长(2-8小时)等特点，一般投药间期为6-8小时。对延髓支配的肌肉无力效果较好。

用量：60-180mg，每日2-4次，病情严重者可酌情加量。

副作用：很缓和。必要时可用阿托品或654－2对抗其副作用。胸腺摘除术后用量问题

胸腺摘除后一短时期内，个别病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态。当病人于术后所用胆碱酯酶抑制剂的量与术前相同、甚至更小时，也有过量、甚至发生胆碱能危象的可能。我们作了前瞻性研究。用量相同，术前半量和完全停用，直到必要时再开始。结果发现：术后用术前半量，第三天改为全量效果最好。

胸腺摘除适应症

早年手术死亡率高，控制较严。现适应症逐渐扩大。

主张：凡全身型重症肌无力、无手术禁忌证的病人，甚至治疗无效的眼型病人，应考虑胸腺摘除治疗。胸腺摘除现为MG首选治疗。手术途径

(1)经颈横切口：切口较小，项链可部分盖住疤痕，较为美观。手术较不便，胸腺不易切除干净，复发机会较多。

(2)胸骨正中切口：胸腺摘除及纵膈脂肪清除术，视野大，摘除容易。疤痕较大，有碍美观，此种手术方式疗效较好。

(3)肋间侧切口：视野较大，摘除较容易。不太妨碍美观。脂肪组织中较小胸腺组织不易清除干净，复发率较高。

(4)胸腔镜手术，疤痕较小，疗效待定。疗效五年有效率约90%

术后半年内波动仍较大，2-4年渐趋稳定，5年后约90%有效，疗效持久。产后重症肌无力易加重，手术能预防女病人产后发生危象。病人的淋巴结等二级淋巴器官中有合成AchRAb的Ｂ细胞及其相应的辅助性Ｔ细胞(Th)并存活数年，起效较慢。

影响疗效的因素1，病程短、病情轻疗效较好2，胸腺有生发中心疗效较好3，年轻女病人的疗效较好4，胸腺瘤者疗效较差5，胸腺萎缩者也有一定疗效

术后变化规律

我们系统地观察32例MG胸腺术后病人

（1）早期术后短期内，血AchRAb下降伴临床明显好转。

（2）中期约一周时，血AchRAb回升伴症状复加重。

(3)后期血清中AchRAb滴度渐下降，伴病情渐趋好转。胸腺摘除术后出现MG其可能机制有：(1)诱发：

手术诱发使原潜在MG表现出来。

(2)复发加重：

原有MG没诊断，术后加重。(3)去除抑制：

有些胸腺瘤可能由抑制性Ｔ细胞组成，手术去除了抑制因素，临床上出现MG。(4)其他因素：胸腺外因素也应考虑。肾上腺糖皮质激素适应证

(1)单纯眼型。

(2)胆碱酯酶抑制剂疗效不理想，不愿或无法作胸腺摘除的全身型病人。

(3)病情恶化不适于或拒绝作胸腺摘除的。

(4)

胸腺摘除后的病人。早期使病情加重1，约48%加重，其中86%需辅助呼吸。2，1-17(平均1.9)天开始，持续1-20(平均4.2)天。此种治疗应当在有辅助呼吸器，最好是在有加强病房的医院内进行。

早期致病情加重的可能机制(1)直接抑制神经－肌肉接头处传递

1986年Miller报道是由于对神经－肌肉接头处传递功能的直接急性抑制。(2)促发胆碱能危象

增强胆碱酯酶抑制剂的作用，促发胆碱能危象。(3)血AchRAb增高疗效半数有良效、80-90%有效。缓解27.8%，显效52.6%，好转14.7%，无效5.2%。0.5-60(平均13.2)天起效，疗效维持３个月到半年。常用的肾上腺糖皮质激素

______________________________________________

药

名

抗炎作用

潴钠作用

折算剂量〔ｍｇ〕__________

________

_________________

氢化考的松

1.01.030.0

考

的

松

0.80.825.0

强

的

松

3.50.35.0甲基强的松龙

4.00.34.0

地

塞

米

松

30.00.00.75_____________________________________

冲击疗法适应证

1，危重病例，

2，争取短期内取得疗效者。

3，已用气管插管及人工呼吸者。

冲击疗法－方法

甲基强的松龙

1000mg/d，静脉滴入，

连续３天，第4天500mg，

以后每3天减半至停药细胞毒剂

环孢霉素环孢霉素治疗某些重症肌无力病人可能是一种有效的治疗。赛斯平（赛可平、骁悉、他可莫司）小剂量（25到50毫克）（赛可平、骁悉500；他可莫司1）开始，一般剂量2～5mg/kg/日，（环孢霉素150－200，赛可平、骁悉1000－2000；他可莫司3－6毫克/日）分2～3次口服，参考血浓度调整剂量，疗程3～6月以上。【不良反应】最常见的副作用为多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性，亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。

【禁忌】

1、对环孢素过敏者。

2、严重肝、肾损害、未控制的高血压、感染及恶性肿瘤者忌用或慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇和哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

1、本品必须在专科医师指导下遵照医嘱用药。

2、定期检测肝、肾功能和监测血药浓度，以调整用药剂量。

3、服药期间应避免食用高钾食物、服用高钾药品及保钾利尿药。

4、应避免与有肾毒性药物一起服用如：氨基糖甙类抗菌素、两性霉素B、甲氧苄氨嘧啶、苯丙氨酸氮芥等。环磷酰胺用法和剂量

200－400mg静脉注射，每周2次；口服每日100mg，直至总量10克。

血白血球<4000或血小板<10万时减量；白血球<3000或血小板<6万时停用。

(4)副作用

肝肾功能损害白血球、血小板减少，脱发，胃肠道反应，出血性膀胱炎等。硫唑嘌呤剂量和用法

成人为150-200mg/d，长期应用。复发机会与用量密切有关：>150mg/d者，复发少；儿童1-3mg/kg/d，连用1-11年。一般开始4-26周起效，总有效率92%，缓解40%。

(4)副作用

血白血球和血小板减少、脱发，胃肠道反应等。

血液净化适应证

用于重症肌无力危象的治疗或胸腺摘除术前的准备，也可与肾上腺糖皮质激素等免疫抑制剂合用，取长补短，可获长期缓解。作用机制

降低乙酰胆碱受体抗体。6-10天后症状复现。用法

交换量平均每次2.5L，连用3-8(平均5)次。

血浆交换副作用若用血浆代用品则病人因血免疫球蛋白降低而易患继发感染；因而乙酰胆碱受体抗体排空，反馈致乙酰胆碱受体抗体合成过度而使病情加重。有的在连续治疗5-6月时，病情复发或恶化。有过敏。静脉大剂量γ-球蛋白

用量及用法：0.4g/kg/d静脉点滴，连续5天为一疗程。疗效：注射后第10－15天病情有明显好转。原需用鼻饲或人工呼吸器者可停用，且乙酰胆碱受体抗体水平降低，第25天可达病前水平。作用可持续约30－60天。

机制

早年报血中乙酰胆碱受体抗体下降。近年认为外源性IgG使乙酰胆碱受体抗体的结合功能发生紊乱，而非由于乙酰胆碱受体抗体滴度下降。

取得明显好转者几乎均伴血浆C3c相应降低，提示其补体激活的调