丙戊酸钠血药浓度监测总结

丙戊酸钠的血药浓度监测总结研究进展[1]20世纪的前50年，癫痫的药物治疗主要有苯巴比妥(最早应用于1912年)和苯妥英(最早应用于1938年)。从20世纪60年代起，基于对脑内电化学活动，尤其是兴奋性及抑制性神经递质的进一步了解，抗癫痫药物的研发大大加速。在过去的20年中，10余种新一代抗癫痫药物陆续上市，使得癫痫初始药物选择变得复杂起来。抗癫痫药物根据对不同癫痫发作类型与癫痫综合征的疗效而分为广谱和窄谱药物。

研究进展[1]广谱抗癫痫药物对于多数成人癫痫或癫痫综合征患者是有效的，包括丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦与唑尼沙胺。窄谱抗癫痫药物，如卡马西平、苯妥英、加巴喷丁、替加宾、奥卡西平与普瑞巴林等则仅对部分性癫痫患者有效，尤其对特发性全面性癫痫综合征(如青少年肌阵挛癫痫、儿童失神癫痫)的疗效差于广谱抗癫痫药物，并有可能加重其中部分癫痫类型的发作。[20]

研究进展丙戊酸是广谱抗癫痫药物，对各型癫痫均有治疗作用。丙戊酸体内代谢受多种因素的影响，个体差异大，且治疗窗窄，需监测血药浓度，进行个体化给药。遗传因素、环境因素及药物效应等的影响是导致丙戊酸个体差异的重要因素。[2]

丙戊酸钠药物特点药物名称丙戊酸、德巴金、扑痫灵、易平痫、抗痫灵、α-丙基戊酸、典泰、抗痫灵、二丙二乙酸钠药物结构作用机制

[3、4]增强谷氨酸脱羧酶活性，促进γ-氨基丁酸的合成；抑制γ-氨基丁酸转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶的活性，减少γ-氨基丁酸降解，防止γ-氨基丁酸的再摄取，增加脑内γ-氨基丁酸含量；抑制电压敏感性Na+通道，增强GABA能神经突触后抑制作用，使脑内GABA含量增高，阻止病灶异常放电的扩散。丙戊酸钠药物特点临床应用[5]主要用于癫痫的全身性发作（失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作）、部分性发作（简单部分发作、复杂部分发作、部分性发作发展至全身性强直-阵挛性发作）及特殊类型综合征（west综合征①、Lennox-Gastaut综合征②）。①

West综合征又称婴儿型痉挛，婴儿肌痉挛发作，点头型癫痫;大摺刀型惊厥，电击—点头请安样惊厥等。为1岁以内小儿特有的综合征，广义上视为癫痫的一种亚型。②Lennox-Gastaut综合征也叫小运动发作或变型小发作。多发生于1～8岁儿童，8岁后很少发生。发作形式不一，常见的有轴性强直发作、失神发作、失张力发作等。但也常伴发其他类型的发作，如：肌阵挛、全身性强直阵挛发作、部分发作。丙戊酸钠药物特点临床应用替代锂剂用于躁狂症，躁狂抑郁性精神病，混合躁狂症[6]和抗癌药[7]，但是否抗癌存在争议。对失神性发作疗效最好，强于乙琥胺，由于肝脏毒性，一般不做首选。[3、4]丙戊酸钠药物特点临床应用丙戊酸是新诊断特发性全面性癫痫的一线药物且惟一的首选药物。在特发性全面性癫痫药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选药物。伴抑郁的癫痫患者，特发性全面性发作的首选用药为丙戊酸与拉莫三嗪。急诊室中的癫痫患者(不确定类型)宜选丙戊酸与左乙拉西坦。对于肾功能不全且进行透析治疗的特发性全面性发作的首选用药为丙戊酸。[1]丙戊酸钠药物特点丙戊酸钠药物特点药动学口服可迅速吸收，进食延缓其吸收。口服胶囊与普通片剂后，1-4小时达血药浓度峰浓度；肠溶片则需3-4小时；缓释片在胃内可有少量释放，在肠道缓慢吸收，达峰时间较长，峰浓度较低。丙戊酸钠药物特点药动学各种剂型生物利用度均接近100%，主要分布在细胞外液、肝、肾、肠及脑组织。血浆蛋白结合率80-85%，脑脊液中药物浓度为血浆浓度的10%-20%。主要在肝脏代谢，经肾脏由尿液排泄，少量随粪便排出及经肺呼出，能通过胎盘屏障，可分泌入乳汁。T1/2=7-10小时。丙戊酸钠药物特点对检验值或诊断结果的影响a.尿酮试验可出现假阳性；b.甲状腺功能实验可能受影响。用药前后及用药时应当检查或监测1.全血细胞计数，出、凝血时间；2.肝、肾功能检查：应在治疗前测定肝功能，并在用药后最初半年内宜每1-2月复查1次，半年后复查间隔酌情延长。用法用量成人常规剂量：口服给药每日按体重15mg/kg或每日600-1200mg（3-6片）分2-3次服。开始时按5-10mg/kg，一周后递增，至能控制发作为止。当每日剂量超过250mg时应分次服用，以减少胃肠道刺激。每日最大量为按体重不超过30mg/kg或每日1.8-2.4g（9-12片）。[15]用法用量儿童常规剂量从10-15mg/(kg.d)开始，每3-5天增加5-10mg/(kg.d)；维持量20-30mg/(kg.d)，与酶诱导剂合用应适当增加量（原剂量的30%-50%），缓释剂型可每日一次服用。[8]用法用量在治疗过程中，应结合血药浓度监测结果，并根据患者的依从性、个体差异、临床疗效、不良反应等情况综合考虑，对用药方案进行调整，才能实现个体化给药，使治疗更加安全、有效。

影响因素1.乙醇可加重本药的镇静作用，用药期间不宜饮酒。2.进食可延缓本药的吸收速度，使达峰时间延迟，稳态血药浓度持续时间延长，但不影响本药吸收的程度。3.大豆可减缓丙戊酸钠的血药浓度。[9]不良反应[15]1.较常见腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛，可引起月经周期改变。2.较少见短暂的脱发[10]，便秘、倦睡、眩晕、疲乏、头痛、共济失调、轻微震颤、异常兴奋、不安和烦躁。3.长期服用偶见胰腺炎及急性肝坏死。4.可使血小板减少引起紫癜、出血和出血时间延长，应定期检查血相。5.对肝功能的损害。服用2个月要复查肝功能。不良反应[15]6.偶有听力下降和可逆性听力损坏。7.增加尿频、遗尿[11]8.高血氨症[12]9.体重增加、食欲增加。[13]大多数不良反应是可逆的，在药物减量后可逐渐消失。[14]

药物相互作用[2][8]1.西咪替丁、红霉素、克拉霉素、苯丙氨酯等可抑制本药肝内代谢，增加本药血药浓度；2.血浆蛋白结合力高的药物（如阿司匹林、氟西汀）可使本药血药浓度升高，引起中毒症状。3.与麻醉药及中枢抑制剂合用，中枢抑制作用增强。4.与阿司匹林或双嘧达莫合用，可减少血小板聚集，延长出血时间。5.本药可增加齐多夫定的口服生物利用度，并增加齐多夫定的毒性作用。药物相互作用[2][8]6.可增强维生素K依赖性抗凝药（如华法林及其它香豆素类抗凝药）及溶栓药的作用。7.与肝毒性的药物合用时，有导致肝脏中毒的潜在危险。8.与氟哌啶醇、洛沙平、马普替林、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类及三环类抗抑郁药（丙咪嗪）合用时，可增加中枢神经系统的抑制作用，降低抗惊厥阈，并减弱本药的效应。9.丙戊酸与口服避孕药合用时，可能会导致癫痫的发作。药物相互作用[2][8]9.消胆胺可减少本药的吸收。10.青霉烯类抗生素（帕尼培南、美罗培南、亚胺培南）、单杆菌类药可降低本药的血药浓度，合用时建议密切监测本药血药浓度。11.甲氟喹可增加本药的代谢，本药增加甲氟喹的惊厥作用，故禁忌两者合用。12.本药可抑制苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、氯硝西泮、氯米帕明和拉莫三嗪等药的代谢，易使其中毒，故不建议合用，如合用应注意调整剂量。检测方法[16]分光光度法：紫外分光光度法色谱法：气相色谱法、液相色谱法、气-质联用法、液-质联用法免疫学方法：放射免疫法、酶免疫法、荧光偏振免疫法、毛细管电泳法、化学发光免疫分析法原子吸收法TDM时间及频率推荐监测谷浓度，不推荐常规检测峰浓度，谷浓度，规则服药3-5天后，清晨服药前采样；出现中毒反应时，随时监测血药浓度；根据临床状况确定TDM频率。血药浓度参考范围丙戊酸钠的治疗血药浓度范围为谷浓度50～100ug/ml．中毒浓度100-150ug/mL。[8]低于有效血药浓度，癫痫发作增加；浓度过高，丙戊酸对消化系统、肝脏、血液系统均有毒性，甚至出现致死性肝坏死。对于能有效控制临床症状的患儿可不急于增加剂量，因为患儿个体差异较大，有效血药浓度范围只能作为参考指标而不能视为治疗的目标值。[16]

年龄对丙戊酸血药浓度的影响研究结果显示，在儿童群体中，VPA日剂量的增加或合并肝药酶诱导剂苯巴比妥(Phenobarbital,PB)都可以使儿童体内丙戊酸清除率增加。丙戊酸的清除率随着儿童的年龄、体重的增长逐渐降低,当体重超过40kg(平均年龄12岁)时接近成人值。

基因多态性对血药浓度的影响[17]丙戊酸代谢受CYP2C9和CYP2C19基因调控。检测患者CYP2C9和CYP2C19基因型可以预测患者药物浓度，有利于临床选择适宜的丙戊酸初始剂量。CYP2C19*3和CYP2C19*2与丙戊酸的代谢缺陷关系密切，是丙戊酸的关键代谢酶。

CYP2C9基因多态性与丙戊酸肝毒性产物的产生具有密切关系。

基因多态性对血药浓度的影响[18]CYP2C9和CYP2A6是丙戊酸钠生物转化的代谢酶。CYP2A6基因多态性影响丙戊酸钠的血药浓度。含CYP2A6等位基因的患者应用丙戊酸钠应较常规降低用量。

其他对丙戊酸血药浓度的影响性别、体重对丙戊酸钠血药浓度影响不明显；患者每日服药剂量对血药浓度影响不大；不同剂量对血药浓度影响不大；特殊人群用药[19]1.药物对儿童的影响2岁以下儿童使用本药发生肝毒性的风险增加，且对本药可蓄积在发育的骨骼内，需警惕。对于儿童，年龄与药物的吸收、分布、代谢、排泄的差异存在相关性，对于优化药物疗效，避免副作用，需要考虑在内。主要不同不但在成人与儿童有差别，在青少年青春期前后也有差别。对于一些药物获得相同的血药浓度，青春期前儿童比青春期后儿童和成人需要更大的mg/kg剂量。

特殊人群用药[19]2.药物对妊娠的影响动物试验有致畸的报道，人类有引起神经管畸形（脑脊髓膜膨出、脊柱裂）的报道。极少数报道服用本药的孕妇产出的新生儿出现出血综合征。美国（FDA）妊娠分级D级。癫痫发作及使用抗癫痫药物对女性患者产生很多不利影响，包括生理代谢改变，不孕、使用口服避孕药避孕失败等，而在孕期还将影响胎儿，如导致胎儿出生缺陷、后天发育异常等。[1]参考文献[1]中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组，抗癫痫药物应用专家共识[J]中华神经科杂志，2011，44（1）：56-65[2]李新林，赵明明，姜力等，丙戊酸群体药代动力学研究进展[J]实用药物与临床2014,17（3）：345-349[3]李端、殷明，药理学（第6版）[M]人民卫生出版社2008：132[4]姜远英、许建华、向明，临床药物治疗学（第3版）[M]人民卫生出版社2015:171[5]中国医师（药师）临床用药指南（第1版）[M]重庆出版社2009年：1127-1128[6]Lennkh,C.&Simhandl,C.Currentaspectsofvalproateinbipolardisorder.IntClinPsychopharmacol15,1–11(2000)[7]Slingerland,M.,Guchelaar,H.J.&Gelderblom,H.Histonedeacetylaseinhibitors:anoverviewoftheclinicalstudiesinsolidtumors.AnticancerDrugs25,140–9(2014)

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