基因检测在精准医疗中的应用课件整理

精准医学时代基因检测指导临床疾病诊疗1编辑版ppt精准医学时代基因检测1编辑版ppt基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1目录3其他基因检测项目的临床应用2编辑版ppt基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1精准医疗3编辑版ppt精准医疗3编辑版ppt精准医学个体化医学2016年度“精准医学研究”重点专项高地行动计划31611工程6个科技创新品台4编辑版ppt精准医学个体化医学2016年度高地行动计划4编辑版ppt精准医学个体化医学5编辑版ppt精准医学个体化医学5编辑版ppt精准医学的两个方面6编辑版ppt精准医学的两个方面6编辑版pptCFDA监测网络收到药品

不良反应/事件报告呈上升趋势7编辑版pptCFDA监测网络收到药品

不良反应/事件报告呈上升趋势7编辑8编辑版ppt8编辑版ppt个体化治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医9编辑版ppt个体化治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医9编辑版截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品说明书编号DrugTherapeuticAreaHUGOSymbol1AbacavirAntiviralsHLA-B2Ado-TrastuzumabEmtansineOncologyERBB2(HER2)3AripiprazolePsychiatryCYP2D64ArsenicTrioxideOncologyPML/RARα5AtomoxetinePsychiatryCYP2D66AtorvastatinMetabolicandEndocrinologyLDLreceptor7AzathioprineRheumatologyTPMT8BoceprevirAntiviralsIL28B9BrentuximabVedotinOncologyCD3010BusulfanOncologyPhChromosome11CapecitabineOncologyDPD12CarbamazepineNeurologyHLA-B*150213Carisoprodol（肌安宁）MusculoskeletalCYP2C1914CarvedilolCardiovascularCYP2D615CelecoxibAnalgesicsCYP2C916Cetuximab(1)OncologyEGFR17Cetuximab(2)OncologyKRAS18CevimelineDermatologyandDentalCYP2D619ChlordiazepoxideandAmitriptylinePsychiatryCYP2D6编号DrugTherapeuticAreaHUGOSymbol107TetrabenazineNeurologyCYP2D6108ThioguanineOncologyTPMT109ThioridazinePsychiatryCYP2D6110Ticagrelor（替卡格雷）CardiovascularCYP2C19111TolterodineReproductiveandUrologicCYP2D6112TositumomabOncologyCD20antigen113TramadolandAcetaminophenAnalgesicsCYP2D6114TrastuzumabOncologyERBB2(HER2)115TretinoinOncologyPML/RARα116TrimipraminePsychiatryCYP2D6117ValproicAcidPsychiatryUCD(NAGS;CPS;ASS;OTC;ASL;ARG)118VemurafenibOncologyBRAF119VenlafaxinePsychiatryCYP2D6120Voriconazole（伏立康唑）AntifungalsCYP2C19121Warfarin(1)HematologyCYP2C9122Warfarin(2)HematologyVKORC1FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性10编辑版ppt截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学产品名称临床用途FDA批准时间申报企业采用技术备注P450（2D6，2C19）基因型检测试剂盒30种药物的剂量确定2005-01Roche基因芯片样本须PCR扩增UGT1A1基因型检测试剂盒“依利替康”的适用人群2005-08ThirdWaveInvader样本须PCR扩增细胞因子F2、F5及MTHFR基因型检测试剂盒指导个体化抗凝治疗2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCRCYP2C9、VKORC1基因型检测试剂盒指导长效抗凝药物华发林的使用剂量。2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCR2008-01Autogenomics基因芯片样本须PCR扩增2008-04PARAGONDX基因芯片样本须PCR扩增2008-07OSMETECH电传感器样本须PCR扩增美国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品一览表/11编辑版ppt产品名称临床用途FDA申报企业采用备注P450（2D6，2C基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因

DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林药品说明书FDA确认的与基因多态性相关的药物12编辑版ppt基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥

基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂用于病毒、细菌用药指导的基因检测1、拉米夫定用药指导的基因检测

2、结核病用药指导的基因检测

3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测用于化学药物用药指导的基因检测1、

硝酸甘油用药指导的基因检测

2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测P450家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂.13编辑版ppt基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂用于病毒、《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》2013年8月发布化学药物用药指导的基因检测CYP2C19基因多态性检测CYP2C9和VKORC1基因多态性检测MTHFR（C677T）基因检测CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165G>C）、AGTR1（1166A>C）、ACE（I/D）检测乙型肝炎耐药基因检测结核分歧杆菌耐药基因检测万古霉素耐药基因检测耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测病原体用药指导的基因检测五.临床分子生物学及细胞遗传学检验1.感染性疾病分子生物学检验2、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验3、肿瘤分子生物学检验4、用药指导的分子生物学检验5、其它14编辑版ppt《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》化学药物用药指导的药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)(2015版)15编辑版ppt药物代谢酶和药物作用靶点15编辑版ppt检验科已开展的基因检测项目介绍16编辑版ppt检验科已开展的基因检测项目介绍16编辑版pptCYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体(P2RY12,ITGB3)ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75氯吡格雷CYP2C19代谢活化活性氯吡格雷诺菲的波立维深圳信立泰的泰嘉乐普的新帅克17编辑版pptCYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体(P2RY氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7试验n病人剂量发生率Jaremo118PCI300/7528%Gurble292PCI300/7531-35%Mueller3105PCI600/755-11%Kesmarkey4226CVD7531%Matezky560AMI/PCI300/7525%总计5015-35%早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：18编辑版ppt氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1.JInt2013年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)19编辑版ppt2013年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)19编辑版氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南

2015年发布20编辑版ppt氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南2015年发布CYP2C19基因检测快代谢(*1/*1)，45%中间代谢(*1/*2、*1/*3)，40%慢代谢(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心血管事件；优先考虑换用新药替格瑞洛（已在国内上市）或普拉格雷PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，或换用阿司匹林加西洛他唑方案。高血栓风险病人可考虑增加剂量；PCI术后一定时间内使用双倍氯吡格雷剂量（150mg/d)，之后改为75mg/d常规剂量；或考虑使用阿司匹林加氯吡格雷双联疗法；换用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响；ACS及PCI术后使用常规氯吡格雷剂量（75mg/d)CYP2C19基因检测影响氯吡格雷用药方式21编辑版pptCYP2C19基因检测快代谢中间代谢慢代谢氯吡格雷无效风险大22编辑版ppt22编辑版ppt临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物质子泵抑制剂抗抑郁药抗癫痫类其他OmeprazeolFluoxetineImipramineValproicacidVoriconazole奥美拉唑氟西汀（百忧解）丙咪嗪丙戊酸伏立康唑（抗真菌药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneRifampicin泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥利福平（抗菌药物）RabeprazoleAmitriptylineEtizolamDiazepamClopidogrel雷贝拉唑阿米替林依替唑仑安定氯吡格雷（抗血小板聚集抑制剂）ClomiplamineNelfinavir氯米帕明那非那韦（抗HIV病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯胍（抗疟疾药）Cyclophosphamide环磷酰胺（抗肿瘤药）23编辑版ppt临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物质子泵抑制剂抗抑郁CYP2C19不同基因型相关药物反应

药物给药剂量(mg)方式参数患者CYP2C19的基因型（表现型）*1/*1★★（纯合快代谢）*1/*2,*1/*3（杂合快代谢）*2/*2,*2/*3,*3/*3（慢代谢）参考文献奥美拉唑40SAUC1.1mg·h/L3.0mg·h/L8.2mg·h/L6兰索拉唑30SAUC3.0mg·h/L5.2mg·h/L11．9mg·h/L6泮托拉唑40SAUC5.6mg·h/L8.1mg·h/L24.9mg·h/L8氟西汀40SAUC42ug·L-1·h244ug·L-1·h492ug·L-1·h9西酞普兰20SAUCs#37ug·h·(L·mg)-158ug·h·(L·mg)

104ug·h·(L·mg)

10阿米替林50SAUC1.6ug·h/L2.2ug·h/L11氯米帕明100SAUC3.2mM·h4.5mM·h12丙咪嗪100SAUC2.4mM·h3.3mM·h12吗氯贝胺300SAUC25.8mM·h69.3mM·h12曲米帕明300MCss39mM114mM12安定5SAUC/13.1ug·h/L32.4ug·h/L13苯妥因钠正常MCsss#3.1ug·Kg/mL·mg5.7ug·Kg/mL·mg14丙戊酸正常MCsss#3.8mg·Kg/L·mg4.8mg·Kg/L·mg15利福平100S尿代谢物203%69%/1624编辑版pptCYP2C19不同基因型相关药物反应

给药方参数患者CYP2S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC1），阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。消旋混合物，由同分异构体R型和S型构成CYP2C9&VKORC1基因检测

指导华法林用药25编辑版pptS-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。消旋混合物，由同分异26编辑版ppt26编辑版ppt27编辑版ppt27编辑版ppt其他基因检测项目的临床应用28编辑版ppt其他基因检测项目的临床应用28编辑版pptapoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系ApoE2(表型)7%(ε2/ε2,ε2/ε3)ApoE3(表型)78%

(ε3/ε3;ε2/ε4)ApoE4(表型)15%(ε3/ε4;ε4/ε4)ApoE1(表型)罕见即3个不同的等位基因决定了6个基因型和3个表型每个表型,可由1个纯合子或1个杂合子的遗传决定ApoE基因分型检测29编辑版pptapoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系ApoE2(表E2型易患疾病：黄斑变性;不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等血脂表现：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不确定载脂蛋白E浓度：最高需要的保健饮食：饮食鱼油效果最好；适量饮酒，有助于降脂;低脂饮食不确定宜用药物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀不能用降脂药物：普罗布考;辛伐他汀ApoE基因分型检测30编辑版pptE2型易患疾病：黄斑变性;ApoE基因分型检测30编辑版pp

E4型易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性血脂表现：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,载脂蛋白E浓度：最低保健饮食：低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒宜用降脂药物（与E2相反）：普罗布考，辛伐他汀不能用降脂药物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀ApoE基因分型检测31编辑版pptE4型易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性AMTHFR基因型酶活性高Hcy血症风险比例CC100%低27%CT65-70%中等44%TT30-35%高29%MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）它可以使5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，维持体内正常的同型半胱氨酸水平指导孕妇合理补充叶酸揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义32编辑版pptMTHFR基因型酶活性高Hcy血症风险比例CC100%低27

高Hcy血症是中国心血管危险因素之一

中华心血管病杂志2011，7：586

2010年版

2006年，美国AHA/ASA指南，Hcy是导致卒中的独立危险因素

2008年，欧洲卒中指南：Hcy是动脉粥样硬化和脑卒中/TIA的独立危险因素

2010年，中国高血压防治指南（2010年版）：

同型半胱氨酸升高是心血管危险因素之一33编辑版ppt

高Hcy血症是中国心血管危险因素之一

中华心血管病杂叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神经损害的危险01增加多胎妊娠的危险性对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗促进有病灶的癌细胞分裂增殖0403掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血05干扰抗叶酸药物的药效0602过量补充叶酸的危害34编辑版ppt叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏MTHFR基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案

传统的补充方式

个体化合理补充评估孕产史、家族史、饮食结构叶酸利用能力评估孕产史和家族史评估饮食结构评估补充400μg/d,qd叶酸合理的补充剂量合理的补充方式建议：多次多量或直接服用同等剂量的5-甲基四氢叶酸）时间多数孕后补充孕前3个月到孕后3个月MTHFRC677T基因型新生儿发育缺陷风险叶酸补充剂量（μg）孕前3个月孕早期3个月孕中后期CC型低400400400CT型中400800400TT型高800800-1200400《妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编》，第六卷.临床应用指南之二十一《叶酸利用能力》35编辑版pptMTHFR基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案传统Septin

9基因甲基化检测---大肠癌筛查36编辑版pptSeptin9基因甲基化检测---大肠癌筛查36编辑版pp结直肠癌诊断方法现状人群筛查肠镜检查检测名称CEA检测便潜血检测（化学法）便潜血检测（免疫法）样本类型外周血粪便粪便敏感度51.8%45.8%52.9%特异性85.2%70.6%86.1%便潜血检测肠镜检查缺点现状受检者比例低于3%原因有风险,恐惧肠镜检查CEA检测有/无症状的适龄就诊、体检人群无症状适龄人群危险分层结直肠癌筛查风险评分低危人群（0-2分）粪便隐血试验和/或甲基化SEPT9检测定期复查粪便隐血试验阴性阳性高危人群（3-6分）肠镜检查普通内镜共聚焦激光显微内镜放大内镜自发荧光内镜色素内镜蓝激光内镜电子染色内镜37编辑版ppt结直肠癌诊断方法现状人群筛查肠镜检查检测名称CEA检测全球临床研究结果综合分析研究Tänzer2010Warren2011Tóth2012Johnson2014Jin2014研究类型回顾回顾回顾回顾回顾例数34例正常33例癌症50例正常94例癌症92例正常92例癌症199例正常102例癌症27例正常69例癌症病理分期I-IV期I-IV期I-IV期0-IV期I-IV期灵敏度72.7%90.0%79.3%73.3%76.8%特异性91.2%88.3%98.9%81.5%96.3%检测灵敏度左侧结肠右侧结肠S9检测96.4%94.4%便潜血检测83.3%50.0%Tóthetal.,2012PLOSOne结肠镜右侧大肠癌的检出率较低，易造成右侧大肠癌漏检。S9检测可以完全弥补此缺陷。Jinetal.,2014J.Gastroenterol.Hepatol.Johnsonetal.,2014PLOSOneTóthetal.,2012PLOSOneWarrenetal.,2011BMCMedicinenTänzeretal.,2010PLOSOne结果：Septin

9检测对于结直肠癌的灵敏度为72.7-95.6%，特异性为84.8%-100%Biomarkers

Med，2014左，右CRC无显著差异38编辑版ppt全球临床研究结果综合分析研究Tänzer2010WarreSeptin9已纳入中国结直肠癌诊治指南《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南》明确指出：“目前Septin9DNA甲基化检测已获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准（敏感度74.8%，特异度97.5%），可用于结直肠癌早期诊断的临床检测。”——《中华消化内镜杂志》2015，32（6）：345~34639编辑版pptSeptin9已纳入中国结直肠癌诊治指南《中国早期结直肠癌筛感谢您的聆听欢迎交流指点40编辑版ppt感谢您的聆听40编辑版ppt精准医学时代基因检测指导临床疾病诊疗41编辑版ppt精准医学时代基因检测1编辑版ppt基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1目录3其他基因检测项目的临床应用42编辑版ppt基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1精准医疗43编辑版ppt精准医疗3编辑版ppt精准医学个体化医学2016年度“精准医学研究”重点专项高地行动计划31611工程6个科技创新品台44编辑版ppt精准医学个体化医学2016年度高地行动计划4编辑版ppt精准医学个体化医学45编辑版ppt精准医学个体化医学5编辑版ppt精准医学的两个方面46编辑版ppt精准医学的两个方面6编辑版pptCFDA监测网络收到药品

不良反应/事件报告呈上升趋势47编辑版pptCFDA监测网络收到药品

不良反应/事件报告呈上升趋势7编辑48编辑版ppt8编辑版ppt个体化治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医49编辑版ppt个体化治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医9编辑版截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品说明书编号DrugTherapeuticAreaHUGOSymbol1AbacavirAntiviralsHLA-B2Ado-TrastuzumabEmtansineOncologyERBB2(HER2)3AripiprazolePsychiatryCYP2D64ArsenicTrioxideOncologyPML/RARα5AtomoxetinePsychiatryCYP2D66AtorvastatinMetabolicandEndocrinologyLDLreceptor7AzathioprineRheumatologyTPMT8BoceprevirAntiviralsIL28B9BrentuximabVedotinOncologyCD3010BusulfanOncologyPhChromosome11CapecitabineOncologyDPD12CarbamazepineNeurologyHLA-B*150213Carisoprodol（肌安宁）MusculoskeletalCYP2C1914CarvedilolCardiovascularCYP2D615CelecoxibAnalgesicsCYP2C916Cetuximab(1)OncologyEGFR17Cetuximab(2)OncologyKRAS18CevimelineDermatologyandDentalCYP2D619ChlordiazepoxideandAmitriptylinePsychiatryCYP2D6编号DrugTherapeuticAreaHUGOSymbol107TetrabenazineNeurologyCYP2D6108ThioguanineOncologyTPMT109ThioridazinePsychiatryCYP2D6110Ticagrelor（替卡格雷）CardiovascularCYP2C19111TolterodineReproductiveandUrologicCYP2D6112TositumomabOncologyCD20antigen113TramadolandAcetaminophenAnalgesicsCYP2D6114TrastuzumabOncologyERBB2(HER2)115TretinoinOncologyPML/RARα116TrimipraminePsychiatryCYP2D6117ValproicAcidPsychiatryUCD(NAGS;CPS;ASS;OTC;ASL;ARG)118VemurafenibOncologyBRAF119VenlafaxinePsychiatryCYP2D6120Voriconazole（伏立康唑）AntifungalsCYP2C19121Warfarin(1)HematologyCYP2C9122Warfarin(2)HematologyVKORC1FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性50编辑版ppt截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学产品名称临床用途FDA批准时间申报企业采用技术备注P450（2D6，2C19）基因型检测试剂盒30种药物的剂量确定2005-01Roche基因芯片样本须PCR扩增UGT1A1基因型检测试剂盒“依利替康”的适用人群2005-08ThirdWaveInvader样本须PCR扩增细胞因子F2、F5及MTHFR基因型检测试剂盒指导个体化抗凝治疗2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCRCYP2C9、VKORC1基因型检测试剂盒指导长效抗凝药物华发林的使用剂量。2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCR2008-01Autogenomics基因芯片样本须PCR扩增2008-04PARAGONDX基因芯片样本须PCR扩增2008-07OSMETECH电传感器样本须PCR扩增美国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品一览表/51编辑版ppt产品名称临床用途FDA申报企业采用备注P450（2D6，2C基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因

DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林药品说明书FDA确认的与基因多态性相关的药物52编辑版ppt基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥

基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂用于病毒、细菌用药指导的基因检测1、拉米夫定用药指导的基因检测

2、结核病用药指导的基因检测

3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测用于化学药物用药指导的基因检测1、

硝酸甘油用药指导的基因检测

2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测P450家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂.53编辑版ppt基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂用于病毒、《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》2013年8月发布化学药物用药指导的基因检测CYP2C19基因多态性检测CYP2C9和VKORC1基因多态性检测MTHFR（C677T）基因检测CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165G>C）、AGTR1（1166A>C）、ACE（I/D）检测乙型肝炎耐药基因检测结核分歧杆菌耐药基因检测万古霉素耐药基因检测耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测病原体用药指导的基因检测五.临床分子生物学及细胞遗传学检验1.感染性疾病分子生物学检验2、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验3、肿瘤分子生物学检验4、用药指导的分子生物学检验5、其它54编辑版ppt《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》化学药物用药指导的药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)(2015版)55编辑版ppt药物代谢酶和药物作用靶点15编辑版ppt检验科已开展的基因检测项目介绍56编辑版ppt检验科已开展的基因检测项目介绍16编辑版pptCYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体(P2RY12,ITGB3)ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75氯吡格雷CYP2C19代谢活化活性氯吡格雷诺菲的波立维深圳信立泰的泰嘉乐普的新帅克57编辑版pptCYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体(P2RY氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7试验n病人剂量发生率Jaremo118PCI300/7528%Gurble292PCI300/7531-35%Mueller3105PCI600/755-11%Kesmarkey4226CVD7531%Matezky560AMI/PCI300/7525%总计5015-35%早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：58编辑版ppt氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1.JInt2013年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)59编辑版ppt2013年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)19编辑版氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南

2015年发布60编辑版ppt氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南2015年发布CYP2C19基因检测快代谢(*1/*1)，45%中间代谢(*1/*2、*1/*3)，40%慢代谢(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心血管事件；优先考虑换用新药替格瑞洛（已在国内上市）或普拉格雷PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，或换用阿司匹林加西洛他唑方案。高血栓风险病人可考虑增加剂量；PCI术后一定时间内使用双倍氯吡格雷剂量（150mg/d)，之后改为75mg/d常规剂量；或考虑使用阿司匹林加氯吡格雷双联疗法；换用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响；ACS及PCI术后使用常规氯吡格雷剂量（75mg/d)CYP2C19基因检测影响氯吡格雷用药方式61编辑版pptCYP2C19基因检测快代谢中间代谢慢代谢氯吡格雷无效风险大62编辑版ppt22编辑版ppt临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物质子泵抑制剂抗抑郁药抗癫痫类其他OmeprazeolFluoxetineImipramineValproicacidVoriconazole奥美拉唑氟西汀（百忧解）丙咪嗪丙戊酸伏立康唑（抗真菌药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneRifampicin泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥利福平（抗菌药物）RabeprazoleAmitriptylineEtizolamDiazepamClopidogrel雷贝拉唑阿米替林依替唑仑安定氯吡格雷（抗血小板聚集抑制剂）ClomiplamineNelfinavir氯米帕明那非那韦（抗HIV病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯胍（抗疟疾药）Cyclophosphamide环磷酰胺（抗肿瘤药）63编辑版ppt临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物质子泵抑制剂抗抑郁CYP2C19不同基因型相关药物反应

药物给药剂量(mg)方式参数患者CYP2C19的基因型（表现型）*1/*1★★（纯合快代谢）*1/*2,*1/*3（杂合快代谢）*2/*2,*2/*3,*3/*3（慢代谢）参考文献奥美拉唑40SAUC1.1mg·h/L3.0mg·h/L8.2mg·h/L6兰索拉唑30SAUC3.0mg·h/L5.2mg·h/L11．9mg·h/L6泮托拉唑40SAUC5.6mg·h/L8.1mg·h/L24.9mg·h/L8氟西汀40SAUC42ug·L-1·h244ug·L-1·h492ug·L-1·h9西酞普兰20SAUCs#37ug·h·(L·mg)-158ug·h·(L·mg)

104ug·h·(L·mg)

10阿米替林50SAUC1.6ug·h/L2.2ug·h/L11氯米帕明100SAUC3.2mM·h4.5mM·h12丙咪嗪100SAUC2.4mM·h3.3mM·h12吗氯贝胺300SAUC25.8mM·h69.3mM·h12曲米帕明300MCss39mM114mM12安定5SAUC/13.1ug·h/L32.4ug·h/L13苯妥因钠正常MCsss#3.1ug·Kg/mL·mg5.7ug·Kg/mL·mg14丙戊酸正常MCsss#3.8mg·Kg/L·mg4.8mg·Kg/L·mg15利福平100S尿代谢物203%69%/1664编辑版pptCYP2C19不同基因型相关药物反应

给药方参数患者CYP2S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC1），阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。消旋混合物，由同分异构体R型和S型构成CYP2C9&VKORC1基因检测

指导华法林用药65编辑版pptS-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。消旋混合物，由同分异66编辑版ppt26编辑版ppt67编辑版ppt27编辑版ppt其他基因检测项目的临床应用68编辑版ppt其他基因检测项目的临床应用28编辑版pptapoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系ApoE2(表型)7%(ε2/ε2,ε2/ε3)ApoE3(表型)78%

(ε3/ε3;ε2/ε4)ApoE4(表型)15%(ε3/ε4;ε4/ε4)ApoE1(表型)罕见即3个不同的等位基因决定了6个基因型和3个表型每个表型,可由1个纯合子或1个杂合子的遗传决定ApoE基因分型检测69编辑版pptapoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系ApoE2(表E2型易患疾病：黄斑变性;不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等血脂表现：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不确定载脂蛋白E浓度：最高需要的保健饮食：饮食鱼油效果最好；适量饮酒，有助于降脂;低脂饮食不确定宜用药物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀不能用降脂药物：普罗布考;辛伐他汀ApoE基因分型检测70编辑版pptE2型易患疾病：黄斑变性;ApoE基因分型检测30编辑版pp

E4型易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性血脂表现：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,载脂蛋白E浓度：最低保健饮食：低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒宜用降脂药物（与E2相反）：普罗布考，辛伐他汀不能用降脂药物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀ApoE基因分型检测71编辑版pptE4型易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性AMTHFR基因型酶活性高Hcy血症风险比例CC100%低27%CT65-70%中等44%TT30-35%高29%MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）它可以使5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，维持体内正常的同型半胱氨酸水平指导孕妇合理补充叶酸揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义72编辑版pptMTHFR基因型酶活性高Hcy血症风险比例CC100%低27

高Hcy血症是中国心血管危险因素之一

中华心血管病杂志2011，7：586

2010年版

2006年，美国AHA/ASA指南，Hcy是导致卒中的独立危险因素

2008年，欧洲卒中指南：Hcy是动脉粥样硬化和脑卒中/TIA的独立危险因素

2010年，中国高血压防治指南（2010年版）：

同型半胱氨酸升高是心血管危险因素之一73编辑版ppt

高Hcy血症是中国心血管危险因素之一

中华心血管病杂叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成