泌尿及男性生殖系统肿瘤09进修生课课件

前列腺癌膀胱癌肾癌睾丸生殖细胞肿瘤泌尿及男生殖系统肿瘤前列腺癌泌尿及男生殖系统肿瘤1恶性肿瘤发病情况----美国恶性肿瘤发病情况----美国2恶性肿瘤死亡情况----美国恶性肿瘤死亡情况----美国3泌尿及男生殖系统肿瘤----发病与死亡（美国）泌尿及男生殖系统肿瘤----发病与死亡（美国）4诊断时分期诊断时分期5

前列腺癌前列腺癌6流行病学发病率随年龄增长，80岁以上检查前列腺半数有癌病灶，但实际临床发病者远低于此发病有地域和人种的差异加勒比海及斯堪的纳维亚地区最高中国、日本及前苏联国家最低美国黑人前列腺癌发病率为全世界最高我国前列腺癌发病率呈上升趋势1993年1.71/10万人口1997年2/10万人口2000年4.55/10万人口流行病学发病率随年龄增长，80岁以上检查前列腺半数有癌病灶，7致病因素迄今不明遗传因素环境因素前列腺淋病、病毒及衣原体感染高脂肪饮食职业因素（过多接触镉）致病因素迄今不明8临床表现常见的症状：(1)梗阻症状(2)转移症状(3)全身症状消瘦乏力、低热、进行性贫血、恶病质或肾功能衰竭。临床表现常见的症状：9诊断方法前列腺直肠指诊(DRE)/经直肠或会阴穿刺活检良性前列腺肥大手术标本连续切片检查，可发现早期癌前列腺特异性抗原（PSA)：总阳性率70%，晚期90%前列腺特异性酸性磷酸酶（PAP）：阳性率约60%，晚期80-90%前列腺B超、CT、MRI有助于分期诊断方法前列腺直肠指诊(DRE)/经直肠或会阴穿刺活检10

前列腺癌组织被分为主要分级区和次要分级区，每区的Gleason分值为1～5，Gleason评分是把主要分级区和次要分级区的Gleason分值相加，形成癌组织分级常数。Gleason分级前列腺癌组织被分为主要分级区和次要分级区，每区的11临床分期TNM分期（AJCC2002）Jewett分期临床分期TNM分期（AJCC2002）12TNM分期Tx原发肿瘤不能评价T0无原发肿瘤证据T1无临床症状,直肠指诊未触及肿瘤,影像学检查未见占位性病变T1a在偶然的组织学检查时发现,瘤组织≤被切除组织的5%T1b在偶然的组织学检查时发现,瘤组织>被切除组织的5%T1cPSA检查异常,并经针刺活检证实有前列腺癌原发肿瘤(T)TNM分期Tx原发肿瘤不能评价原发肿瘤(T)13TNM分期T2肿瘤局限在前列腺T2a肿瘤侵及范围≤一叶的1/2T2b肿瘤侵及范围>一叶的1/2,但肿瘤局限在一侧叶内T2c肿瘤侵及二侧叶T3肿瘤扩展超过前列腺包膜

T3a肿瘤扩展超过前列腺包膜(单侧或双侧)

T3b肿瘤侵及精囊T4肿瘤固定或侵及除精囊外的邻近结构:膀胱颈、尿道外括约肌、直肠、肛提肌和\或骨盆侧壁TNM分期T2肿瘤局限在前列腺14TNM分期真盆腔内的淋巴结为区域性淋巴结,其他均为远处淋巴结Nx不能评价区域性淋巴结N0无区域性淋巴结转移N1有区域性淋巴结转移MX不能评价远处转移的有无M0无远处转移M1远处转移M1a远处淋巴结转移M1b骨转移M1c其他部位转移区域性淋巴结(N)远处转移(M)TNM分期真盆腔内的淋巴结为区域性淋巴结,其他均为远处淋巴结15TNM分期GX组织病理学分级不能评价G1高分化(Gleason2-4)G2中分化(Gleason5-6)G3低分化或未分化(Gleason7-10)组织病理学分级TNM分期GX组织病理学分级不能评价组织病理学分16泌尿及男性生殖系统肿瘤09进修生课课件17Jewett分期A期:临床上不能检出,前列腺手术偶然发现A1局灶性且分化好A2中分化或低分化或前列腺内多个病灶B期:肿瘤局限于前列腺内B0指诊不能触及肿物,PSA检测发现B1单个结节,局限于一叶B2一叶内多个结节或两叶受侵

Jewett分期A期:临床上不能检出,前列腺手术偶然发现18Jewett分期C期:肿瘤穿破前列腺包膜,侵及前列腺周围结构,精囊受侵C1肿瘤穿破前列腺包膜C2侵及前列腺周围结构,导致膀胱出口、输尿管梗阻D期:

转移性病变D0临床检查病灶局限于前列腺,但血酸性磷酸酶持续性升高D1区域淋巴结转移D2远处淋巴结转移，骨、内脏器官转移D3D2病人内分泌治疗后复发Jewett分期C期:肿瘤穿破前列腺包膜,侵及前列腺周围19诊断时的分期（JemalA.CancerStatistics2008）诊断时的分期（JemalA.CancerStatist20（JemalA.CancerStatistics2008）五年生存率诊断时分期与5年生存率（JemalA.CancerStatistics2021治疗原则T1-2N0M0可选择单纯观察,或放疗,或根治性前列腺切除术T3-4单纯手术的效果差，通常选用放疗+内分泌或单纯内分泌治疗转移性前列腺癌，内分泌治疗或化疗为主，辅以放疗或核素治疗治疗原则T1-2N0M0可选择单纯观察,或放疗,或22ASCO2007ASCO200723内分泌治疗(激素剥夺治疗,ADT)全身化疗前列腺癌内科治疗内分泌治疗(激素剥夺治疗,ADT)前列腺癌内科治疗24双侧睾丸切除（手术去势）可使睾酮迅速且持续下降至极低水平（去势水平）。主要的不良反应是对患者的心理影响。激素剥夺治疗（ADT）双侧睾丸切除（手术去势）可使睾酮迅速且持续下降至极低水平（25人工合成的促黄体生成素释放激素，和手术去势同样有效。药物：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林不良反应包括:性欲低下、面部潮红、皮疹及注射部位有硬结注意事项:在注射LHRH类似物后，血清睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点（睾酮一过性升高），然后逐渐下降，至3-4周时可达到去势水平，但有10％的患者睾酮不能达到去势水平。单用LHRH类似物治疗有明显转移的患者,有出现雄激素“反跳”相关症状的危险,应该在LHRH类似物之前或同时给予抗雄激素治疗,并继续联合应用至少7天。对于已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRH类似物，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。LHRH类似物(药物去势)激素剥夺治疗（ADT）人工合成的促黄体生成素释放激素，和手术去势同样有效。LHRH26LHRH拮抗剂药物：阿巴瑞克给药后与垂体LHRH受体快速而完全结合从而迅速降低LH、FSH和睾酮的水平而不会出现“反跳”现象。最严重和威胁生命的不良反应是过敏反应。目前仅限于晚期有症状的前列腺癌和没有其他治疗选择的患者。并且需要在给药后进行严密监测。激素剥夺治疗（ADT）LHRH拮抗剂药物：阿巴瑞克激素剥夺治疗（ADT）27雌激素作用机制：下调LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睾丸Leydig细胞功能，以及对前列腺癌细胞的直接毒性。最常用的雌激素是己烯雌酚。口服己烯雌酚1mg/d、3mg/d或5mg/d，可以达到与去势相同的效果心血管方面的不良反应明显。尽管应用小剂量己烯雌酚（如1mg/d），且同时应用低剂量华法林（1mg/d）或低剂量阿司匹林（75－100mg/d）预防，但是心血管方面的不良反应发生率仍较高，因此，在应用时应慎重。激素剥夺治疗（ADT）雌激素作用机制：下调LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制28抗雄激素药物机制：主要通过与睾酮和双氢睾酮竞争性结合前列腺癌细胞核相应受体，促进凋亡，抑制前列腺癌细胞生长。均为口服给药。根据其化学结构分为两类，类固醇类药物（包括环丙氯地孕酮、醋酸甲孕酮、醋酸甲地孕酮）。该类药物除了在外周阻断睾酮受体，还有孕激素的活性，作用于垂体，抑制LH、FSH的释放，抑制肾上腺的活性。由于其可降低血中睾酮水平，不良反应包括性功能障碍。男性乳房发育很少见。另外还有心血管和肝脏毒性。非类固醇类药物（主要有比卡鲁胺、尼鲁米特和氟他胺）。该类药物不降低血中睾酮水平，因此患者生活质量和治疗的依从性都优于去势。这三种药之间虽然没有直接对比，但比卡鲁胺（康士得）的安全性和耐受性更优于其它两种药物。单用抗雄激素治疗疗效不如药物或手术去势，不推荐。激素剥夺治疗（ADT）抗雄激素药物机制：主要通过与睾酮和双氢睾酮竞争性结合前列腺癌29完全雄激素阻断(CAB)目的是同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。常用的方法为手术或药物去势加抗雄激素药物。对转移性前列腺癌，CAB与单用去势治疗相比仅有很小的益处。没有证据支持三药雄激素阻断治疗(非那雄胺或度他雄胺加上联合雄激素阻断)。经药物或手术去势后,血清雄酮水平未得到足够抑制,(低于50ng/ml),可考虑联合其他方法(雌激素\抗雄激素或类固醇),但临床意义还不明确激素剥夺治疗（ADT）完全雄激素阻断(CAB)目的是同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺30间歇性ADT的优点包括提高患者生活质量，可能延长雄激素依赖时间，可能有生存优势，降低治疗成本，目前被广泛应用，但长期效果还没得到证实。间歇性ADT激素剥夺治疗（ADT）间歇性ADT的优点包括提高患者生活质量，可能延长雄激素依赖时31ADT期间的监测/随访（1）对于所有计划给予1年以上ADT的患者，在治疗前均应进行内科方面的综合评估，特别是吸烟史和糖尿病史。ADT期间经常发生代谢性综合症（高血压、糖尿病和/或体重增加）。认识和治疗这些疾病可减轻ADT的不良反应。（2）药物或手术去势的患者有发生骨质疏松的危险。基线状态时应进行骨密度检查，尤其是计划进行长期ADT的患者。（3）长期ADT的患者推荐补充钙（500mg/d）和维生素D（400IU）。（4）患骨质疏松/骨质减少的男性，强烈推荐进行双磷酸盐治疗（唑来磷酸、帕米磷酸二钠、阿伦磷酸钠、雷洛西芬或托瑞米芬）激素剥夺治疗（ADT）ADT期间的监测/随访（1）对于所有计划给予1年以上ADT的32常用内分泌治疗药物亮丙瑞林3.75mg，每4周1次皮下注射戈舍瑞林3.6mg，每4周1次腹部皮下注射曲普瑞林0.1mg，每4周1次肌内注射氟他胺250mgtid尼鲁米特300mg/d，连服4周后减为150mg/d比卡鲁胺150mg/d阿巴瑞克100mg臀部肌肉注射第1，15，29天，以后每4周1次己烯雌酚1-3mg/d常用内分泌治疗药物亮丙瑞林3.75mg，每4周1次皮下注33激素非依赖前列腺癌对二线内分泌治疗仍有反应，称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）对二线内分泌治疗无反应或二线内分泌治疗过程中病变继续发展的则称为激素难治性前列腺癌（HRPC）HRPC的定义：应同时具备以下①-④：①血清睾酮达去势水平（＜50ng/dl）；②间隔2周连续3次PSA升高；③抗雄激素治疗撤退4周以上；④二线内分泌治疗期间PSA进展；⑤骨或软组织转移病变有进展。HRPC患者中位OS7.5个月至27个月（根据不同临床特点预后不同）激素非依赖前列腺癌对二线内分泌治疗仍有反应，称为雄激素非依赖34二线内分泌治疗化疗新药临床研究支持治疗

激素非依赖前列腺癌的治疗二线内分泌治疗激素非依赖前列腺癌的治疗35AIPC的二线内分泌治疗维持睾酮于去势水平的基础上，给予二线内分泌治疗包括：抗雄激素药物撤退加用抗雄激素药物治疗抗雄激素药互换雌激素酮康唑(抗真菌药，小剂量不引起雄激素的变化，大剂量可抑制睾丸和肾上腺激素的合成,每天1200mg，分6次口服，用药后24小时，血中睾丸酮下降至去势水平，对前列腺癌所致的脊髓压迫症有快速缓解作用。缺点：停药后反跳快，肝毒性大)但所有这些治疗的随机临床研究并未证实可延长生存。AIPC的二线内分泌治疗维持睾酮于去势水平的基础上，给予二线36HRPC的化学治疗1996年，米托恩琨：改善30%姑息性疗效2004年，多西紫杉醇：总生存提高20%-40%目前没有标准二线治疗方案HRPC的化学治疗1996年，米托恩琨：改善30%姑息性疗效37前列腺癌单药化疗的疗效前列腺癌单药化疗的疗效38前列腺癌联合化疗的疗效前列腺癌联合化疗的疗效39TAX-327(多中心随机Ⅲ期临床试验)泰索帝75mg/m2q3wk×10周期强的松5mg口服bid米托蒽醌12mg/m2q3wk×10周期强的松5mg口服bid

泰索帝30mg/m2/wk×5q6wk×5周期

强的松5mg口服bid

1006例激素抗拒性前列腺癌

随机A组:B组:C组:M.A.EisenbergeretalASCO2004TAX-327(多中心随机Ⅲ期临床试验)泰索帝7540*PSA降低50%持续4周TAX-327(多中心随机Ⅲ期临床试验)结果*PSA降低50%持续4周TAX-327(多中心随机41SWOG99-16泰索帝60mg/m2d2(如果第1周期没有出现3-4度毒性反应，则泰索帝增至70mg/m2）

雌二醇氮芥280mgd1-5

每21天重复米托蒽醌12mg/m2

(如果第1周期没有出现3-4度毒性反应，则米托蒽醌增至14mg/m2）

强地松5mg口服bid

每21天重复

770例雄激素非依赖性前列腺癌

D+E组:M+P组:随机D.P.PetrylaketalASCO2004SWOG99-16泰索帝60mg/m2d2米托42SWOG99-16结果SWOG99-16结果43其它泰素（Paclitaxol）+癌腺治（Estramustine）泰素120mg/m2，静滴96小时，第1-4天癌腺治600mg/m2/天，口服，第1-21天每3周重复，用3周期，有效率43%长春花碱（VLB）+癌腺治（Estramustine）VLB4mg/m2，静滴，每周1次，用6周癌腺治10mg/kg/天，分3次口服，用6周每8周重复，用2周期，有效率54%其它泰素（Paclitaxol）+癌腺治（Estramust44ASCO2007ASCO200745ASCO2007ASCO200746ASCO2007ASCO200747ASCO2007ASCO200748双磷酸盐治疗去势后复发的转移性前列腺癌患者应考虑双磷酸盐治疗，可以预防骨相关事件的发生，提高骨质密度。双磷酸盐治疗可导致肾功能不全、有牙齿疾患的男性患者可出现下颌骨坏死。双磷酸盐在新诊断的晚期前列腺癌治疗中的作用还没有确立，临床试验正在进行中。药物包括唑来磷酸（4mg每月1次）、帕米磷酸二钠(60-90mg每月1次)、阿伦磷酸钠(70mg每周1次或10mg/d)。双磷酸盐治疗去势后复发的转移性前列腺癌患者应考虑双磷酸盐治疗49治疗导致的不良反应所有有效的内分泌治疗都可导致性功能减退。睾丸切除术少见局部感染或血肿。LHRH类似物应用初期可导致疾病“反跳”，常伴潮红。抗雄激素治疗导致腹泻和肝功能损害。雌激素可导致血栓性静脉炎、体液潴留和心脏并发症。化疗副反应包括恶心、呕吐、粘膜炎、骨髓抑制和脱发。双磷酸盐治疗可引起发热、肌肉关节酸痛、一过性低磷低钙血症等。治疗导致的不良反应所有有效的内分泌治疗都可导致性功能减退。50靶向治疗细胞凋亡:G3139

13-顺式-维甲酸+干扰素EGFR抑制剂:gefitinib抗血管生成:thalidomidebevacizumab靶向治疗细胞凋亡:G313951膀胱癌膀胱癌52流行病学泌尿系统最常见的恶性肿瘤.发病有地区性和种族性：美国和西欧高，日本低，美国的白人高于黑人。发病高峰年龄在50-60岁，发病率有升高趋势。在中国，据1990-1992我国22个省、市、自治区居民恶性肿瘤死亡率及死因构成统计，膀胱癌世界标化死亡率男性占第11位（1·89/10万），女性占第16位（0·56/10万）。流行病学泌尿系统最常见的恶性肿瘤.53病因学吸烟及某些职业接触芳香胺很可能是重要的致病因素。在从事联苯胺生产的男性工人中，膀胱癌发病率高达429.1/10万，标化发病率为180.29/10万。某些与芳香胺结构相似的药物，如非那西汀等。病因学吸烟及某些职业接触芳香胺很可能是重要的致病因素。54诊断要点最常见的症状有血尿、脓尿、排尿困难、烧灼感和尿频、合并感染或病变侵犯深层时出现尿频。双合诊可扪及团块。显微血尿可能是本病的最早征候。膀胱或静脉尿道造影。尿细胞学检查如阳性，膀胱镜和经尿道切除活检可确诊。盆腔CT、MRI及B超声检查有助于病变分期。诊断要点最常见的症状有血尿、脓尿、排尿困难、烧灼感和尿55病理分型90%以上为移行细胞癌。5%-10%为鳞癌(埃及血吸虫病流行地区发病率高）。2%-3%为腺癌。其它（平滑肌肉瘤、小细胞未分化癌等）。病理分型90%以上为移行细胞癌。56TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)57TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)58TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)59诊断时分期与5年生存率诊断时分期与5年生存率60治疗目的和治疗原则非肌层浸润膀胱癌：减少复发和向浸润性膀胱癌发展

TURBt

膀胱内灌注化疗肌层浸润膀胱癌：保留膀胱能否不影响生存；高危患者辅助治疗能否提高治愈可能

根治性膀胱切除术+新辅助化疗±辅助化疗

膀胱部分切除术±放疗±辅助化疗

经尿道膀胱肿瘤切除术+放疗转移性膀胱癌：延长生存，提高生活质量治疗目的和治疗原则非肌层浸润膀胱癌：减少复发和向浸润性膀胱61化疗在膀胱癌中的地位腔内灌注治疗新辅助化疗辅助化疗晚期患者姑息化疗化疗在膀胱癌中的地位腔内灌注治疗62局部治疗减少肿瘤复发的数目降低手术切除过程中瘤细胞种植的机会预防手术后复发局部治疗减少肿瘤复发的数目63几种主要腔内治疗药物对浅表膀胱癌的疗效药物例数有效率（%）减少复发率（%）无病生存期（月）噻替哌（TSPA）1007561226阿霉素（ADM）12414713--丝裂霉素（MMC）11575015--卡介苗（BCG）402754439-60几种主要腔内治疗药物对浅表膀胱癌的疗效药物64局部常用药的给药方法TSPA30-60mg+N.S60ml.每周1次，6-8次MMC40mg+N.S60ml.每周1次共8次，然后每月1次共12次ADM40mg+注射用水60ml.每周1次共4次，然后每月1次共6次BCG60-120+N.S60ml.每周1次共6次，然后每2周1次共8次1990年美国FDA批准BCG为治疗膀胱原位癌和T1病变的标准治疗方法，只有该方法失败后才考虑手术（约50%-70%患者的膀胱得以保留）。局部常用药的给药方法TSPA30-60mg+N.S665全身化疗肌层浸润膀胱癌行全膀胱切除术，约40-50%的患者会远处转移，5年生存率36-54%T3-T4和（或）N＋M0膀胱癌高危患者，5年生存率仅为25%-35%对含DDP方案比较敏感，有效率达60-70%，CR率达12-20%，10-20%获得长期生存全身化疗肌层浸润膀胱癌行全膀胱切除术，约40-50%66新辅助化疗目的是控制局部病变，使肿瘤降期，降低手术难度和消除微转移灶，提高术后远期生存率患者人群：T2-T4a（II-III期）结果：死亡率下降12%-14%，5年生存率提高5%-7%，远处转移率降低5%，对于T3-T4a患者，其生存率提高可能更明显。作为保留膀胱的手段，但这一方法备受争议疗程尚无明确界定，但至少要用2-3个周期含顺铂的联合化疗新辅助化疗目的是控制局部病变，使肿瘤降期，降低手术难度和消除67辅助化疗临床T2或T3期患者根治性膀胱切除或膀胱部分切除术后，病理若显示淋巴结阳性或为pT3，术前未行新辅助化疗者术后可采用辅助化疗但各项对于辅助化疗的研究由于样本量小、统计及方法学混乱，因此结果备受争议辅助化疗临床T2或T3期患者68单药治疗晚期膀胱癌的疗效药物例数有效率（CR+PR%）BLM795CBP8030DDP32030CTX267ADM248175-FU10515VP-16472MTX23629HD-MTX（57）（45）VM-266411VLB3816VCR4214单药治疗晚期膀胱癌的疗效药物69联合化疗方案方案例数CR+PR（%）DDP/CTX11325DDP/ADM14251DDP/ADM/CTX35146DDP/ADM/5-FU4444DDP/WM-264151DDP/MTX6046DDP/VLB/ADM/MTX8367DDP/MTX/VLB5056ADM/CTX5623MTX/CTX/ADM3839MTX/VLB4740GEM/DDP2857联合化疗方案方案70M-VAC方案

（MemorialSloan-Kattering癌症中心）MTX30mg/m2,静脉滴注，第1、15、22天VLB30mg/m2,静脉滴注，第1、15、22天ADM30mg/m2,静脉滴注，第2天DDP70mg/m2,静脉滴注，第2天每四周重复，用2-4周期注：1.如患者曾做过盆腔照射超过2500cGY,ADM的剂量减少到15mg/m2

2.如白细胞小于2.5×109/L，血小板小于100×109/L，或有黏膜炎，第22天的药物不用M-VAC方案

（Memori71

CAP方案CTX650mg/m2,静脉冲入，第1天ADM50mg/m2,静脉冲入，第2天DDP70-100mg/m2,静脉冲入，第1天（水化）每4周重复，用2-4周97例CR36%，PR28%，有效率64%。CAP方案CTX650mg/m2,静脉冲入，第1天72GP方案GEM1000mg/m2，静脉输入30分钟以上，

第1，8，15天DDP70mg/m2，静脉输入，

第2天每4周重复，用2-3周期GP方案GEM1000mg/m2，静脉输入30分钟以上，73N=405GPvs.M-VACOS无差别（HR,1.04;95%CI=0.82-1.32;P=.75),TTP无差别(HR,1.05;95%CI=0.85-1.30)ORR无差别(GC,49%;MVAC,46%).vonderMaaseH,HansenSW,RobertsJT,etal.:Gemcitabineandcisplatinversusmethotrexate,vinblastine,doxorubicin,andcisplatininadvancedormetastaticbladdercancer:resultsofalarge,randomized,multinational,multicenter,phaseIIIstudy.JClinOncol,2000,18(17):3068-77N=405vonderMaaseH,Ha74不良反应比较治疗相关死亡GC1%，MVAC3%GC组3/4贫血(27%v18%)和血小板减少(57%v21%)更多，但出血并未见增加MVAC组3/4中性粒细胞下降(82%v71%),粒缺性发热(14%v2%),粒缺致脓肿(12%v1%),3/4粘膜炎(22%v1%)，食欲下降(55%v11%)更多见不良反应比较治疗相关死亡GC1%，MVAC3%75结论GC与MVAC相比，生存率相似，而毒性更低，应作为局部晚期和转移性TCC新的标准治疗结论GC与MVAC相比，生存率相似，而毒性更低，应作为局部76替代方案PTX+DDPGEM+PTXGEM+DTXDDP+GEM+PTXDDP+GEM+DTXGFR<60ml/min的患者，用CBP代替DDP，但疗效是否相同缺乏证据对于肾功能处于边缘状态的患者，可将DDP分为2次给与，但疗效是否受影响还不清楚替代方案PTX+DDP77肾癌肾癌78

流行病学90%为肾细胞癌、85%为透明细胞癌占成人恶性肿瘤发病率的2%发病率以每年2%的速度递增美国估计2008年：新病例54,390例，死亡13,010例美国肾癌发病率变化趋势流行病学90%为肾细胞癌、85%为透明细胞癌美国肾癌发病率79中国肾癌发病率:大城市上升明显北京1998～2002年肾癌发病率:男性6.8/10万,占3.1%,第10位女性3.6/10万,占1.7%,占第15位--中国部分市\县恶性肿瘤的发病与死亡第3卷(1998-2002)台湾肾癌发病率变化中国肾癌发病率:大城市上升明显北京1998～2002年肾癌80病因学病因未明危险因素吸烟肥胖遗传因素：占肾癌总数的2%～4%，最常见为VHL基因突变导致透明细胞癌病因学病因未明81病理分型病理分型82

ProximalNephronDistalNephron

透明细胞癌(75%)LOH-3p25VHLmutation(40-60%)Hypermethylation(5-20%)乳头状癌(15%)

Type1c-metmutation

Type2FHmutation嗜酸细胞瘤(5%)

集合管癌、未分化癌嫌色细胞癌(5%)肾细胞癌:组织学和分子生物学特点ProximalNephronDistalNephro83至少清扫8个LN至少清扫8个LN84NEJM，2005，353，23:2478肾癌分期与预后NEJM，2005，353，23:2478肾癌分期与预后85NEJM，2005，353，23:2478肾癌分期与预后总的5年生存率65.5%1996-2003年SEERNEJM，2005，353，23:2478肾癌分期与预后总的86预后因素肿瘤分级（G）局部侵犯范围（T）有无淋巴结转移（N）诊断时有无远处转移（M）-最常转移部位：肺、骨、脑、肝、肾上腺预后因素肿瘤分级（G）87

临床表现及诊断血尿、腰部肿块、腰痛转移导致的骨痛、淋巴结肿大、肺转移引起的肺间质改变、纵隔淋巴结肿大。

20%～30%患者诊断时已有转移发热、体重下降、贫血、精索静脉曲张年轻患者肾癌应考虑到VHL综合征（遗传咨询）CT、代谢方面检查：钙、肝功、血常规、尿常规、肌苷临床表现及诊断血尿、腰部肿块、腰痛88肾癌综合治疗局限期和局部进展性肾癌-外科手术+辅助治疗？进展期/转移性肾癌-外科手术：可切除的原发灶（减瘤）、孤立的转移灶-内科治疗：传统手段:免疫治疗,化疗,免疫化疗分子靶向治疗肾癌综合治疗局限期和局部进展性肾癌89外科手术仍是根治的唯一手段根治性肾切除保留肾单位的肾癌切除术经腹腔镜肾切除术局部治疗动脉栓塞,射频消融或冷冻消融,r刀适应症:不能耐受手术的患者20%～30%局限期患者术后复发肺转移最常见：50%～60%中位复发时间术后1～2年，多数发生在3年内术后无病间期越长预后越好初始治疗和分期外科手术仍是根治的唯一手段20%～30%局限期患者术后复90肾癌根治术后的辅助治疗:作用有限1.JochamDetal.Lancet.2004;363:597-599;2.KjaerMetal.IntJRadiatOncolBiolPhys.1987;13:665-672;3.PizzocaroGetal.JUrol.1987;138:1379-1381;4.GalligioniEetal.Cancer.1996;77:2560-2566;5.MessingEMetal.JClinOncol.2003;21:1214-1222;6.ClarkJIetal.JClinOncol.2003;21:3133-3140.7.AtzpodienJ,etal.BrJCancer,2005,92(5):843-6肾癌根治术后的辅助治疗:作用有限1.JochamDet91肾癌根治术后的辅助治疗:作用有限1.JochamDetal.Lancet.2004;363:597-599;2.KjaerMetal.IntJRadiatOncolBiolPhys.1987;13:665-672;3.PizzocaroGetal.JUrol.1987;138:1379-1381;4.GalligioniEetal.Cancer.1996;77:2560-2566;5.MessingEMetal.JClinOncol.2003;21:1214-1222;6.ClarkJIetal.JClinOncol.2003;21:3133-3140.7.AtzpodienJ,etal.BrJCancer,2005,92(5):843-6术后辅助治疗无明确的疗效证据术后放疗无益处，即使是有淋巴结转移或不完全切除的患者肾癌根治术后的辅助治疗:作用有限1.JochamDet92晚期肾癌的治疗重视外科手术的作用：可能获得长期生存原发灶切除转移灶的切除以全身内科治疗为主-传统的治疗手段免疫治疗化疗免疫化疗-分子靶向治疗-研究性手段疫苗非清髓性造血干细胞移植美国FDA批准的治疗高剂量IL-2sorafenibsunitinibtestirunimuseverolimusbevacizumab+IFN其它常用的治疗方法:IFN低剂量IL-2化疗研究性方法其它的分子靶向药物疫苗非清髓性造血干细胞移植晚期肾癌的治疗重视外科手术的作用：可能获得长期生存美国FD93传统治疗的疗效无标准的二线治疗传统治疗的疗效无标准的二线治疗94

IL-2的用法:高剂量（HD）-IL2:

60-72万IU/kg，ivgtt15分钟，q8h,连用14次，休5-9天后重复给予14次为一个疗程。低剂量（LD）-IL-2:用法不一

-7.2万IU/kg，ivgtt15分钟，q8h,连用14次，休5-9天后重复给予14次为一个疗程-5MIU/m2,ivbolus,q8h,每周5天,连续4周-12.5万IU/kg,皮下注射,qd,每周5天,连续5周-18MIU/m2,civgtt,每周连用5天IL-2的用法:95HD-IL-2严重的毒副反应¾度毒副反应

低血压74%,精神异常28%,心肌缺血/心机梗塞4%,呼吸困难17%,恶心/呕吐25%,总胆红素异常21%,腹泻22%,肌酐升高14%,黏膜炎4%,败血症6%,胃肠道出血4%,血小板减少21%,肠穿孔1%,贫血18%治疗相关死亡率早期4%,以后降至1%以下HD-IL2严重的毒性反应,需强有力的支持治疗和重症监护手段,限制了其普遍的应用HD-IL-2严重的毒副反应¾度毒副反应96肾癌发病的分子机理

EGFR高表达:60%-90%

VHL基因突变或失活.

肾透明细胞发生率>80%,其它亚型少见

VHL基因失活的下游事件:-HIFa(缺氧诱导因子)-缺氧诱导基因高表达,包括:

VEGF,PDGF,TGF-a,GLUT-1,CAIX

PTEN抑癌基因表达下降,引起:-PI3K,AKT,mTOR信号传导通路的过度激活-mTOR的高表达又可促进HIF的高表达

HIFa:乏氧诱导因子；CAIX:碳酐酸酶IX;mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白肾癌发病的分子机理EGFR高表达:60%-90%97目前用于临床的靶向治疗药物Sunitinib(SU11248)SorafenibTemsirolimus(CCI-779)EverolimusBevacizumab+IFNα目前用于临床的靶向治疗药物Sunitinib(SU1124898生存预后不良因素

LDH>1.5倍UNLHgb<正常纠正的血钙>10mg/dl初诊至全身化疗间隔<1年>/=2个器官转移卡氏评分</=70分肿瘤细胞的核分级Ⅰ-Ⅳ级病理组织学MotzerRJ,etalJClinOncol1999;17:2530–2540HudesG.NEJM,2007,356(22):2271-2281.

1.00.20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17YearsfollowingsystemictherapyProportionsurvivingAll(670patients,57alive)Mediansurvival:10months

CI:(9,11)225325比例(%)≥31–20不利预后因子数量较差中度较好预后分级41020中位OS(月)晚期肾癌预后因素-MSKCC预后模型

生存预后不良因素MotzerRJ,etalJCli99100小分子吲哚酮化合物多种受体酪氨酸激酶抑制剂,针对:-VEGFR1、2、3-PDGFRα、β(血小板衍生的生长因子受体)-C-KIT(干细胞因子受体)-FLT3(Fms样酪氨酸激酶3)-CSF-1R(集落刺激因子）-RET(胶质细胞原性亲神经营养因子受体)竞争性抑制剂ATP结合位点-抑制磷酸化和激活-阻断信号传导SunL,etal.JMedChem.2003;46:1116-1119.舒尼替尼sunitinib100SunL,etal.JMedChem.2100101抑制新生血管形成

外周细胞血管内皮细胞肿瘤细胞抗肿瘤增殖sunitinib---双重抗肿瘤作用KITFLT3RET101抑制新生血管形成101Sunitinib50mg/d,for4weeks,2weeksoffPrimaryendpoint:

PFSSecondendpoint

ORROSadverseevent未治疗过的转移性肾透明细胞癌95%为预后好和预后中等n=750IFN900MIU,3times/week全球100个中心参加III期随机对照试验SunitinibvsIFNasFirst-LineTherapySunitinib50mg/d,Primaryendpo102

结果R.J.Motzeretal.ProASCO,2006,42:abstrLBA3SunitinibvsIFNasFirst-LineTherapy结果R.J.Motzer103Progression-FreeSurvivalSunitinibMedian:11months(95%CI:10-12)IFN-Median:5months(95%CI:4-6)HazardRatio=0.415(95%CI:0.320-0.539)P<0.000001No.atRiskSunitinib: 235 90 32 2No.atRiskIFN-: 152 42 18 0Time(months)Progressionfreesurvivalprobability0123456789101112131401.0IndependentCentralReview Adaptedfrom:MotzerRetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.SunitinibvsIFNasFirst-LineTherapyProgression-FreeSurvivalSunit104012345678910111213141516Time(months)01.0OverallsurvivalprobabilitySunitinib(n=375)Median26.4个月IFN-(n=375)Median21.8个月HazardRatio=0.6595%CI(0.449-0.942)P=0.0219*No.atRiskSunitinib: 341 190 84 15 1No.atRiskIFN-: 296 162 66 10 0OverallSurvival*TheobservedP-valuedidnotmeetthepre-specifiedlevelofsignificanceforthisinterimanalysis. Adaptedfrom:MotzerRetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.SunitinibvsIFNasFirst-LineTherapyORR:31%vs6%012345678910111213141516Time(105

Sunitinib二线治疗晚期肾细胞癌

两个II期临床试验单组，不设对照样本量相对较小二线治疗获得较高的ORR和较好的PFSRJMotzer,etal.JAMA,2006,295(21):2516RJMotzer,etal.JCO,2006,24(1):16Sunitinib二线治疗晚期肾细胞癌RJMotzer106结论：sunitinib对免疫治疗失败的ＭＲＣＣ有较高的有效率和较好的无进展生存

*由研究者评价#由独立的疗效评价委员会评价SunitinibvsIFNassecond-LineTherapy结论：sunitinib对免疫治疗失败的ＭＲＣＣ有较高的有效107口服、小分子、信号传导抑制剂,双通道针对多种激酶,

-抑制c-Raf和b-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶活性-抑制VEGFR1、2、3,PDGFR-ß,Flt3c-KIT的酪氨酸激酶活性NCF3ClNHOONHOCH3NH索拉非尼sorafenib口服、小分子、信号传导抑制剂,双通道针对多种激酶,NCF3C108II期随机对照临床研究晚期透明细胞癌未接受过全身治疗

N=189ArmA:IFN18MUTIWArmB：

sorafenib400mgbidsorafenib400mgbidsorafenib600mgbidPDSorafenibvsIFNasFirst-LineTherapyendpoint:PFSII期随机对照临床研究晚期透明细胞癌ArmA:soraf109结果SorafenibvsIFNasFirst-LineTherapy结果SorafenibvsIFNasFirst-Li110TARGETs：试验设计索拉非尼

400mgbid(n=451)安慰剂(n=453)主要终点生存时间PFS次要终点:

ORRQOL(1:1)

随机分组N=903分层因素Motzer评分研究国家入选标准透明细胞癌无法切除/或已转移过去的8个月里有一次全身治疗失败ECOG体力状态为0或1器官功能良好病灶可测量无脑转移Motzer预后高危组除外中期分析后,允许安慰剂组进展的病人(216个)交叉接受sorafenib治疗SorafenibvsIFNassecond-LineTherapyTARGETs：试验设计索拉非尼

400mgbid安慰剂111TARGETs试验方法学设计中期分析Datacut-off:2005.1.28PFS分析，揭盲允许安慰剂组病人进展后交叉接受Sorafinib治疗交叉后6个月数据分析Datacut-off:2005.11.30OS分析以ITT人群Adaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.SorafenibvsIFNassecond-LineTherapyTARGETs试验方法学设计中期分析Adaptedfro112TARGETs：中期分析SorafenibvsIFNassecond-LineTherapyTARGETs：中期分析SorafenibvsIFNa113

交叉后6个月总生存分析结论:虽然安慰剂组50%的病人疾病进展后交叉接受了sorafenib治疗,Sorafenib组的总生存仍较安慰剂组提高了30%SorafenibvsIFNassecond-LineTherapy交叉后6个月总生存分析结论:虽然安慰剂组50%的病人疾114Temsirolimus(CCI779)mTOR抑制剂(雷泊霉素哺乳动物靶点)Rapamycin(雷泊霉素)Rapamycin的类似物CCI-779(temsirolimus,Torisel):雷泊霉素酯化合物RAD001作用机理:与免疫蛋白FKBP-12结合的复合物抑制mTOR激酶活性抑制一些关键蛋白信号翻译的路径，阻断细胞周期中G1期向S期进展。Temsirolimus(CCI779)mTOR抑制剂(雷115高危晚期转移性肾细胞癌

III期随机对照临床研究晚期RCCPoorrisk:≥3of6riskfactors*未接受过全身治疗N=626armA:

IFN18MU

TIWArmB:TEMSR25mgIVonce/wkArmc:TEMSR15mgIVonce/wk+IFN6MUSCTIWPrimaryendpoit:OS*the5Motzercriteriaand>1metastaticdiseasesitetemsirolimusvs.IFNvstemsirolimus+IFNasfist-linetherpy

高危晚期转移性肾细胞癌

III期随机对照临床研究晚期RC116结果temsirolimusvs.IFNvstemsirolimus+IFNasfist-linetherpy

结果temsirolimusvs.IFNvstemsi117最常见不良事件结论：TEMSR单药一线治疗高危ＭＲＣＣ较IFN明显延长总生存.

G.Hudes,etal.ProASCO,2006,42:abstrLBA4temsirolimusvs.IFNvstemsirolimus+IFNasfist-linetherpy

最常见不良事件temsirolimusvs.IFNvs118Bevacizumab单药二线治疗Primaryendpoints:TTPandRRSecondaryendpoints:survivalandsafetyProgressiveMetastaticRCC(IL-2failureorineligible)(N=116)Placebo(n=40)High-DoseBevacizumab(10mg/kg,q2wk)(n=39)

Low-DoseBevacizumab(3mg/kg,q2wk)(n=37)

Low-DoseBevacizumab(3mg/kg,q2wk)PDPDPDYangJ,etal.NEnglJMed.2003;349:427-434Bevacizumab单药二线治疗Primaryend119

结果总生存：无差别†

Receivedlongtermbevacizumabtherapy(3-5year)主要的副作用：高血压和无症状性蛋白尿结论:高剂量BEV二线治疗转移性肾癌延长PFS

Bevacizumabassecond-linetherapy结果总生存：无差别†Receivedlon120双盲III期试验AVOREN初治转移性肾细胞癌,n=649随机分组:Bevacizumab+IFN或:安慰剂+IFN结果:结论:BEV+IFN一线治疗转移性肾癌较IFN明显延长PFSBevacizumab+IFNvsplacebo+IFNasfirst-linetherapy双盲III期试验AVOREN初治转移性肾细胞癌,n=64121Everolimus(RAD001)口服mTOR抑制剂器官移植后抗排异反应sorafenib和sunitinib失败的MRCC（2009.3.30FDA批准）Everolimus(RAD001)口服mTOR抑制剂122everolimus

10mg/dPrimaryendpoint:

PFS：

4个月vs.1.9个月sunitinib或sorafenib治疗后进展的转移性肾透明细胞癌n=410placeboIII期随机对照试验everolimusvsplaceboassecond-LineTherapyeverolimus10mg/dPrimaryendpo123summarysummary124正在开展的术后辅助治疗研究3个大规模的随机对照研究SorafenibvsSunitinibvsplacceboSorafenibvsSunitinibWX-G250vs安慰剂入组对象均为局部晚期,高危的患者研究时间:需等待5-6年正在开展的术后辅助治疗研究3个大规模的随机对照研究125重视靶向药物的不良反应-皮肤反应和乏力常见-消化道反应常见,但较轻-对血象和肝肾功能影响较小(Sunitinib对骨髓抑制明显)-独特的不良反应抗血管生成药物高血压心脏缺血动静脉栓塞出血蛋白尿Sunitinib引起甲状腺功能低下

temsirolimus引起高血糖重视靶向药物的不良反应-皮肤反应和乏力常126睾丸生殖细胞肿瘤睾丸生殖细胞肿瘤127概述生殖细胞肿瘤（GCTs）占所有恶性肿瘤的2%，占睾丸肿瘤的95%。15～34岁年龄组男性中最常见的实体瘤。GCTs可发生于睾丸以外，治疗原则同睾丸GCTs。过去的40年里，其发病率增加了一倍。在美国发病率为3/10万，2008年估计美国有8090新病例。约占美国男性恶性肿瘤的1%，在中国发病率为0.8/10万，估计每年有5,000新病例，但死亡情况不详。北欧发病率高，美国黑人发病率低，亚洲很少见。70年代睾丸肿瘤的治愈率仅为10%，目前90%以上可治愈(包括70%～80%晚期患者）。概述生殖细胞肿瘤（GCTs）占所有恶性肿瘤的2%，占睾丸肿瘤128发病危险因素既往GCTs病史阳性家族史隐睾、睾丸发育不全-发生肿瘤的机会比正常人高10-40倍-睾丸下降不全的儿童（1%-5%）、腹腔内隐睾（5%）、腹股沟及内环区（1%）-6岁前行睾丸阴囊内固定术可减少发生肿瘤的机会。-睾丸肿瘤患者对侧睾丸发生肿瘤的机会为25%遗传异常:原发纵隔的生殖细胞瘤与细精管发育不全（Klinefelter’s综合征）有关。

发病危险因素既往GCTs病史129组织学分类精原细胞瘤非精原细胞瘤胚胎癌绒毛膜上皮癌卵黄囊瘤（内胚窦瘤）畸胎瘤（成熟、不成熟）混合型组织学分类130血清学标记物--用于诊断、判断预后、评价疗效--贯穿于治疗前、治疗期间、治疗后以及随访期间αAFP由非精原细胞瘤（胚胎癌、卵黄囊瘤）产生各期均可升高半衰期约5～7天

LDHβHCG半衰期约1～3天精原细胞瘤和非精原细胞瘤均可升高血清学标记物--用于诊断、判断预后、评价疗效131TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)132TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)133TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)134TNM分期（AJCC6.0)N：正常LDH的上限TNM分期（AJCC6.0)N：正常LDH的上限135TNM分期（AJCC6.0)TNM分期（AJCC6.0)136临床表现和诊断睾丸无痛性肿块超声、血清学标记物首选经腹股沟睾丸切除1，病理诊断腹盆腔CT、胸片（必要时CT)如需要，骨、脑MRI1.JonesRH,TheLancetoncology,2003,4:730临床表现和诊断睾丸无痛性肿块1.JonesRH,TheL137精原细胞瘤的治疗原则I期：IA、IB、IS放疗放射野：腹主动脉旁±髂淋巴结引流区，放射剂量：20～30Gy。纵膈淋巴区不做常规预防照射（极少复发）。

精原细胞瘤的治疗原则I期：IA、IB、IS138精原细胞瘤的治疗原则I期：IA、IB观察马蹄肾或盆腔肾、炎性肠病、曾放疗的患者；T1、T2长期随访依从性好的患者复发率15%～20%，最常见的复发部位为腹主动脉旁淋巴结（82-89%），中位复发时间为12个月，5年后仍可见复发。根据复发时分期进行治疗精原细胞瘤的治疗原则I期：IA、IB139精原细胞瘤的治疗原则I期：IA、IB化疗单药卡铂，按AUC7，治疗1-2周期OliverRE，Lancet2005,366：293英国和比利时的多中心研究，随访4年的结果精原细胞瘤的治疗原则I期：IA、IBOliverRE，La140精原细胞瘤的治疗原则IIA、IIB期放疗放射野：腹主动脉旁+髂淋巴结引流区。放射剂量：35～40Gy。纵膈淋巴区不做常规预防照射（极少复发）。

精原细胞瘤的治疗原则IIA、IIB期141精原细胞瘤的治疗原则选择的IIB期患者化疗4周期EP方案化疗有相对放疗禁忌的患者也不推荐单纯观察精原细胞瘤的治疗原则选择的IIB期患者142精原细胞瘤的治疗原则IIC、III期化疗预后中等的（有肺以外转移的III期）4周期BEP方案化疗预后好的4周期EP或3周期BEP方案化疗Dewitr,JClinOncol.2001Mar15;19(6):1629-40LoehrerPJSr,JClinOncol.1995Feb;13(2):470-6