第三章 证据的分类、分级与推荐课件

循证医学1循证医学11学习循证医学的目的是什么？2学习循证医学的目的是什么？22经典询证医学：一个询证实践的医学过程强调医生对病人的诊断和治疗应根据：当前可得的最好临床证据结合自己的临床技能和经验尊重病人的选择和意愿结果是：医生和病人形成诊治联盟病人获得当前最好的治疗效果经典询证医学：一个询证实践的医学过程强调医生对病人的诊断和治3经验医学和询证医学的异同经验医学和询证医学的异同4广义询证观：一个管理理念上的飞跃强调做任何事情都应该：以事实为依据——询证决策不断补充新证据——与时俱进后效评价实践效果——止于至善结果是：强调实事求是，提高了决策的科学性注重决策质量，提高了决策的成本-效果广义询证观：一个管理理念上的飞跃强调做任何事情都应该：5询证医学的特点基于问题，立足于用，以人文本需求驱动，方法保障，查证用证，后效评价询证医学的特点基于问题，立足于用，以人文本6第三章证据的分类、分级与推荐课件7第三章证据的分类、分级与推荐课件8第三章证据的分类、分级与推荐9第三章证据的分类、分级与推荐99什么是证据？10什么是证据？1010第一节临床研究证据的分类11第一节临床研究证据的分类1111按研究方法分类原始临床研究数据：直接在受试者中进行单个有关病因、诊断、预防、治疗和预后等试验研究所获得的第一手数据，进行统计学处理、分析、总结后得出的结论。二次临床研究数据：全面收集某一问题的全部原始研究证据，进行严格评价、整合、分析、总结后所得出的综合结论，是对多个原始研究证据再加工后得到的证据。12按研究方法分类原始临床研究数据：直接在受试者中进行单个有关病12131313二次研究类型系统评价(systematicreview,SR/Metaanalysis)临床实践指南(clinicalpracticeguidelines,CPG临床决策分析(clinicaldecisionanalysis)临床证据手册(handbookofclinicalevidence)卫生技术评价(healthtechnologyassessment,HTA)实践参数(practiceparameter)14二次研究类型系统评价(systematicreview,14非研究证据专家意见个人经验其他（当地的“智慧”、“诀窍”、“常识”等）15非研究证据专家意见1515按研究问题分类病因：如何确定疾病的原因?诊断：如何正确解释从病史、体检得到的资料?如何选择、决定诊断试验?某种诊断或治疗措施的价值？治疗：如何选择对病人有好处而无害处的治疗手段，从效果和花费来看，是否值得应用?某种药物的临床应用？预防：如何防止疾病的发生、复发？预后：如何估计病人可能产生的并发症?16按研究问题分类病因：如何确定疾病的原因?1616按用户需要分类政策制定者：政府官员、机构负责人等（禁烟、禁反应停）研究者：临床和基础研究教学人员等（研究立项）卫生保健人员：医生、护士、技师等（诊断和治疗）患者和公众：患病和健康人群（个人保健、康复）17按用户需要分类政策制定者：政府官员、机构负责人等（禁烟、禁反17第三章证据的分类、分级与推荐课件18191919临床研究证据的来源数据库资源网站资源杂志会议文献在研和未发表的临床试验20临床研究证据的来源数据库资源2020各种证据如何分辨质量？21各种证据如何分辨质量？2121第二节临床研究评价22第二节临床研究评价2222为什么要评估证据的质量?大多数干预措施的效果不是非常显著，有的甚至可对病人造成伤害。应当对文献等证据进行评价。23为什么要评估证据的质量?大多数干预措施的效果不是非常显著，有23对文献质量进行评价的意义：可作为是否纳入研究的标准；用于解释研究结果间的差异性(异质性)；用于敏感性分析；作为研究结果统计学分析时赋予权重的根据，即结果越精确或质量高的赋予较大权重24对文献质量进行评价的意义：可作为是否纳入研究的标准；2424质量评价的局限性 研究质量低可能与研究报告不恰当有关与作者联系，补充或核实情况真实性的测量标准与实际研究的结局之间的联系？25质量评价的局限性 研究质量低可能与研究报告不恰当有关2525临床研究评价的目的减少或纠正偏倚及混杂，获得科学的临床研究结果：严格的临床科研设计方法；采用合适的统计学方法。26临床研究评价的目的减少或纠正偏倚及混杂，获得科学的临床研究结26不同临床问题需要不同的研究设计临床问题最佳的研究设计疗效评价RCT治疗的不良反应RCT诊断或筛查试验与金标准进行盲法比较预后评价队列研究无法进行RCT或有伦理问题的疗效评价队列研究暴露不良环境的危害病例对照研究27不同临床问题需要不同的研究设计临床问题最佳的研究设计疗效评价27不同临床问题的相似评价标准研究结果科学性：是否真实可信?研究结果的是什么?有多大?研究结果能否应用于我的病人，解决临床问题。28不同临床问题的相似评价标准研究结果科学性：是否真实可信?2828诊断试验评价是否同参照标准(金标准)进行独立的盲法比较；研究人群是否包括临床上应用该试验的各种病人；所评价的试验结果有没有影响参照标准检查的实施；诊断试验的方法描述是否详细，能否重复。29诊断试验评价是否同参照标准(金标准)进行独立的盲法比较；2929治疗措施评价有无对照；治疗分配是否随机？随机化方法是否正确；两组基线是否一致(可比性)；是否用双盲；是否交待全部研究结果；随访的完整性，有无干扰；30治疗措施评价有无对照；治疗分配是否随机？3030

预后研究评价患者是否在病程的相同起点开始随访；随访的完整性：从纳入研究到研究规定的终点，失访率高低直接影响研究结果的真实性；结果评定标准的客观性：定义结果的测量或评价标准，评价标准要有足够的客观性；对影响预后的重要因素是否进行校正，如疾病的不同亚型，不同特征的患者人群。31

预后研究评价患者是否在病程的相同起点开始随访；3131结果是否有助于处理我的病人结果能否用于自己的病人－检查样本的代表性：研究人群与我的病人越接近，应用结果的把握就越大是否考虑到临床上所有的重要结果治疗的利与弊 ①治疗作用；肺癌，保守/开放治疗②不良事件；SARS，类固醇治疗③费用：公费，自费,病人经济状况32结果是否有助于处理我的病人结果能否用于自己的病人3232各种证据是否具有相同的重要性？33各种证据是否具有相同的重要性？3333第三节临床研究证据的分级34第三节临床研究证据的分级3434分级的依据证据来源证据科学性证据可靠程度35分级的依据证据来源3535分级始于研究设计

各类设计具有不同的优缺点

36分级始于研究设计

各类设计具有不同的优缺点

3636非系统性临床观察研究临床医生对疾病的非系统性观察病例报告病例分析专家评论无对照、样本量小存在较大的偏倚

37非系统性临床观察研究临床医生对疾病的非系统性观察3737非随机研究治疗组和对照组之间预后因素分布的差异由医生决定给予治疗可造成偏倚通过配对等方法可减少各干预组之间的差异、控制该混杂因素，但对于未能识别的混杂因素，仍可能影响结果。38非随机研究治疗组和对照组之间预后因素分布的差异3838随机对照临床试验（RCT）随机临床试验是最严格的方法随机试验也可能存在受偏倚的影响，对其方法学质量进行评价是必要的。39随机对照临床试验（RCT）随机临床试验是最严格的方法3939随机对照临床试验的三大要素设立对照组随机分组方法：简单随机化、区组随机、分层随机双盲（Doubleblinding）外观一致的对照药或安慰剂双盲双模拟(doubledummy)开放试验、单盲

40随机对照临床试验的三大要素设立对照组4040随访退出和失访已纳入的病例发现不符合纳入标准出现药物副作用的病例对分配的治疗不依从的病例41随访退出和失访4141系统评价中对RCT质量评价内容研究的质量随机分组、方法、编盲盲法；双盲、单盲、开放性 随访：病例是否完整分析方法影响结果解释的因素偏倚的来源42系统评价中对RCT质量评价内容研究的质量4242对研究质量的处理排除质量低的研究，但有排除产生真实性结果研究的危险纳入低质量的试验同时探讨质量高低对效应估计值的影响用敏感性分析探讨排除低质量研究对系统评价结果证据强度的影响使用Meta回归模型累积性Meta分析43对研究质量的处理排除质量低的研究，但有排除产生真实性结果研究43代表性分级标准加拿大定期体检特别工作组（CTFPHE标准)：1979年，三级标准美国胸内科医师学会（ACCP标准)：1986年，五级标准美国卫生保健政策研究所(AHRQ标准)：1992年，四级标准苏格兰院际指南网络(SIGN标准)：2001年，四级牛津大学循证医学中心：1998年，五级推荐分级的评价、制定与评估(GRADE标准)：WHO，2004年，四级44代表性分级标准加拿大定期体检特别工作组（CTFPHE标准)：44CTFPHE标准CTFPHE标准45ACCP标准首次对Ⅰ级水平的RCT规定了质量；将证据等级与推荐强度一一对应；但忽视了低级别的证据。ACCP标准首次对Ⅰ级水平的RCT规定了质量；46第三章证据的分类、分级与推荐课件47第三章证据的分类、分级与推荐课件48第三章证据的分类、分级与推荐课件49第三章证据的分类、分级与推荐课件50证据质量等级标准的发展证据质量等级标准的发展51老五级证据老五级证据5253新五级证据53新五级证据5354新九级证据54新九级证据5455GRADE标准55GRADE标准55GRADE证据分级及推荐强度证据水平具体描述推荐级别具体描述高未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度强明确显示干预措施利大于弊中未来研究可能对现有疗效评价有重要影响，可能改变评估结果的可信度弱利弊不确定或者利弊相当低未来研究很有可能对现有疗效评估有重要影响，改变评估结果可信度的可能性较大极低任何疗效的评估都很不确定56GRADE证据分级及推荐强度证据水平具体描述推荐级别具体描56第四节GRADE标准的特点及应用57第四节GRADE标准的特点及应用575758一GRADE标准特点证据质量指在多大程度上能够确信疗效评估的正确性；推荐强度指在多大程度上能够确信遵守推荐意见利大于弊；反映一项干预措施是否利大于弊的确定程度

58一GRADE标准特点证据质量指在多大程度上能够确信疗效5859【GRADE标准的优势】1．由一个具有广泛代表性的国际指南制定小组制定；2．明确界定了证据质量和推荐强度；3．清楚评价了不同治疗方案的重要结局；4．对不同级别证据的升级与降级有明确、综合的标准；5．从证据到推荐全过程透明；6．明确承认价值观和意愿；7．就推荐意见的强弱，分别从临床医生、患者、政策制定者角度作了明确实用的诠释；8．适用于制作系统评价、卫生技术评估及指南。59【GRADE标准的优势】5960二

影响证据质量的因素一）可能降低证据质量的因素1）研究的局限性

研究的局限性包括隐蔽分组缺失、盲法缺失(特别是结局指标为主观性指标且对其评估极易受偏倚影响时)、失访过多、未进行意向性分析、观察到疗效就过早终止试验或未报道结果(通常是未观察到疗效的一些研究)。2）研究结果不一致

不同研究间大相径庭的疗效评估(异质性或结果的差异)意味着各种疗法的疗效确实存在差异。差异可能源于人群(如药物对重症人群的疗效可能相对显著)、干预措施(如较高药物剂量会使疗效更显著)或结局指标(如随时间推移疗效降低)。

当结果存在异质性而研究者未能意识到并给出合理解释时，证据质量亦降低。60二影响证据质量的因素一）可能降低证据质量的因素60613）间接证据

第一类，如欲比较两种活性药物的疗效时，若无两药直接比较的随机对照试验，但有两药均与同一安慰剂比较的随机对照试验时，便可进行两药疗效的间接比较。但其证据质量比两药直接比较的随机对照试验低

第二类间接证据包括人群、干预措施、对照措施、预期结局及相关研究中类似的因素。4）精确度不够

当研究纳入的患者和观察事件相对较少而致置信区间较宽时，将降低该研究的证据质量。

5）发表偏倚

若阴性结果的研究不能发表会减弱证据质量，典型情况是公开的证据仅限于少数试验且这些试验全部由企业赞助，此时不得不质疑存在发表偏倚。613）间接证据6162二）可能增加证据质量的因素1）效应值很大

当方法学严谨的观察性研究显示疗效显著或非常显著且结果一致时，将提高其证据质量。2）可能的混杂因素会降低疗效

例如研究证据显示营利性医院患者死亡率低于非营利性医院。但通常营利性医院卫生资源更多，就诊患者社会经济状况普遍较好、病情较轻。考虑到这些混杂因素，若得出营利性医院疗效更好，其证据强度将降低。

3）剂量-效应关系

药物剂量及其效应大小间有明显关联。62二）可能增加证据质量的因素6263三

影响推荐强度的因素推荐强度反映对一项干预措施是否利大于弊的确定程度。干预措施的有利方面包括降低发病率和病死率、提高生活质量、降低医疗负担和减少资源消耗。不利方面包括增加发病率和病死率，降低生活质量或增加资源消耗等。GRADE系统只有强弱两级推荐，为方便使用GRADE还为证据质量和推荐强度提供了首选的符号描述法，也为喜欢使用数字和字母形式的机构提供了首选的数字/字母描述法

63三影响推荐强度的因素推荐强度反映对一项干预措施是否利大6364证据质量与推荐强度的表达方式证据质量表达方式推荐强度表达方式高质量⊕⊕⊕⊕或A支持使用某干预措施的强推荐↑↑或1中级质量⊕⊕⊕○或B支持使用某干预措施的弱推荐↑？或2低质量⊕⊕○○或C反对使用某干预措施的弱推荐↓？或2极低级质量⊕○○○或D反对使用某干预措施的强推荐↓↓或164证据质量与推荐强度的表达方式证据质量表达方式推荐强度表达64651、证据强度解释1）强推荐的含义对患者：在这种情况下，多数患者会采纳推荐方案，只有少数不会；此时若未予推荐，则应说明。对临床医生：多数患者应该接受该推荐方案。对政策制定者：该推荐方案在大多数情况下会被采纳作为政策。2）弱推荐的含义对患者：在这种情况下，绝大多数患者会采纳推荐方案，但仍有不少患者不采用。对临床医生：应该认识到不同患者有各自适合的方案，帮助每个患者作出体现他(她)价值观和意愿的决定。对政策制定者：制定政策需要实质性讨论，并需要众多利益相关者参与。651、证据强度解释1）强推荐的含义65662、影响推荐强度的因素及举例1）证据质量(证据质量越高，越适合强推荐；证据质量越低，越适合弱推荐)强推荐的例子：许多高质量随机试验证明吸人类固醇药物治疗哮喘的疗效确切。弱推荐的例子：只有个别案例验证了胸膜剥脱术在气胸治疗中的实用性。662、影响推荐强度的因素及举例66672）利弊平衡(利弊间的差别越大，越适合强推荐；差别越小，越适合弱推荐)强推荐的例子：阿司匹林用于降低心肌梗死病死率，且毒性低、使用方便、成本低。弱推荐的例子：华法林治疗心房颤动低危患者同时轻度降低卒中几率，但增加出血风险，带来巨大不便。672）利弊平衡(利弊间的差别越大，越适合强推荐；差别越小，67683）价值观和意愿(价值观和意愿差异越大，或不确定性越大，越适合弱推荐)强推荐的例子：淋巴瘤年轻患者更重视化疗延寿的作用而非其毒副作用。弱推荐的例子：淋巴瘤老年患者可能更重视化疗的毒副作用而非其延寿的作用。683）价值观和意愿(价值观和意愿差异越大，或不确定性越大，6869

4）成本(一项干预措施的花费越高，即消耗的资源越多，越不适合强推荐)强推荐的例子：预防缺血性脑卒中患者卒中复发，阿司匹林成本低。弱推荐的例子：预防缺血性脑卒中患者卒中复发，氯吡格雷成本高，比阿司匹林单用成本-效果差：694）成本(一项干预措施的花费越高，即消耗的资源越多，越6970四）GRADE在诊断性试验中的应用GRADE认为诊断性试验应该包括确定患者、诊断性干预措施、对照和目标结局四个方面。指南小组对某个试验是否推荐，取决于真(假)阳性、真(假)阴性结果对患者重要结局指标的影响，及试验带来的并发症；另一些影响推荐强度的因素则包括证据质量、患者价值观的不确定性、对试验和患者重要结局指标的期望值及试验成本等。70四）GRADE在诊断性试验中的应用GRADE认为诊断性试7071五）GRADE如何考虑资源的利用问题从某种意义说，资源利用与病死率、发病率及生活质量一样，都是患者的重要结局指标，会直接影响到对患者治疗措施的选择，但其又异于其他指标，从而导致临床医生在制定和实施相关措施时忽略或遗漏。成本不同于其他保健结局的表现有：1．保健结局利弊由患者承担，而保健成本则由整个社会(如以政府为代表)、出资者及患者共同分担。2．大家对成本是否应该影响医生对个体患者的治疗决策态度不一。71五）GRADE如何考虑资源的利用问题从某种意义说，资源利71723．卫生保健成本在不同地区甚至同一地区可能差异很大，并随时间迅速改变。

社会在购买卫生保健资源前，必须考虑到不同国家卫生保健资源的利用(机会成本)差异巨大。应用一种昂贵药物1年的成本，在美国可能相当于1名护士的工资，而在中国则可能是30名护士的工资。4．当卫生保健支出需要占用其他花费时，对其是否应由卫生系统、公共经费或整个社会来承担，人们的观点大相径庭。5．与资源利用相关的问题具有高度的政治性，可能导致指南小组的利益冲突(如小组成员可能与工业或政府有关联)。723．卫生保健成本在不同地区甚至同一地区可能差异很大，并随7273GRADE全面描述和分析以上因素，并在推荐时将其考虑在内。针对该指标，GRADE提出了几个需要注意的方面：①需要区分资源利用和成本的概念；②应该详细说明不同处理措施的资源消耗；③应注意资源利用在不同时间和区域的极大差异问题；④应注意考虑资源利用问题时要有全局思想，并尽可能做到系统和透明化。73GRADE全面描述和分析以上因素，并在推荐时将其考虑在内7374六、GRADE网格的应用GRADE最重要的作用之一便是帮助制定指南和作出推荐。但指南制定委员会规模的不断扩大和观点的多元化使达成共识变得异常困难。74六、GRADE网格的应用GRADE最重要的作用之一便是帮7475在制定指南时记录评审人员意见的GRADE网格等级分级12021干预措施的利弊权衡明显利大于弊可能利大于弊利弊相当或不确定可能弊大于利明显弊大于利推荐意见强：“一定做”弱：“可能做”无明确推荐意见弱：“可能不做”强：“一定不做”

网格本身简明清楚地列出了推荐涉及的五种可能选择，规定推荐或反对某一干预措施(和具体的替代措施相比较)至少需要50％的参与者认可，少于20％则选择替代措施；一个推荐意见被列为强推荐而非弱推荐，需要得到至少70％的参与者认可。75在制定指南时记录评审人员意见的GRADE网格等级分级127576【具体使用过程】首先对需要解决的临床问题进行明确定义并出示其相应证据；其次分析评价讨论各方负责人认为存在潜在分歧的来源，再匿名投票(开放性投票可能因为利益冲突的驱使而限制投票行为)；如成员认为该措施“可能利大于弊”，则在其相应的格子作标记；最后将投票结果列成图表，向小组公布结果。76【具体使用过程】首先对需要解决的临床问题进行明确定义并出76771）GRADE网格确保所有参与者都有机会发表意并可影响讨论的结果，使评审过程更加透明，快速高效地解决分歧及早结束争论无休但毫无结果的讨论。2）其在“拯救脓毒症患者运动”的指南制定中显示出其极大的优越性，并逐步被推广应用到了更多指南制定的过程中。【价值体现】771）GRADE网格确保所有参与者都有机会发表意并可影响讨7778小

结1．证据分级和推荐强度的发展和统一是历史的必然证据分级和推荐强度的演进：从定性到定量(如从单个RCT到多个RCT的Meta分析)；从局部到整体(只考虑试验设计到考虑研究质量、结果的一致性和直接性等)；从片面到全面(单纯针对治疗扩展到预防、诊断、经济学等)；从个别到一般(涉及领域从临床、预防延伸到基础、管理、教育等)；从分散到统一(从指导各自国家和组织到指导全球)的过程；78小结1．证据分级和推荐强度的发展和统一是历史的7879【发展车轮】这是一个不断探索和实践、不断批判和超越的过程。这种发展不以任何人和组织的意志为转移，随着医学科学和人类文明的进步，其必将紧跟时代，止于至善。79【发展车轮】这是一个不断探索和实践、不断批判和超越的过程79802．证据分类分级的原理和方法是信息时代科学快速处理和利用信息的有效方法依据循证理念，将信息按研究者和使用者关注的问题先分类，再在同类信息中按事先确定的标准经科学评价后严格分级，是筛选海量信息的重要手段和方法。

在信息社会，失去控制和没有组织的信息不再是一种资源，而是信息工作者的敌人。——世界著名的未来学家约翰·奈斯比特《大趋势》802．证据分类分级的原理和方法是信息时代科学快速处理和利用80813．推荐意见是决策者科学决策的直接依据推荐意见比证据级别对决策者的影响更加直接，因为它能明确告知是否该采取某种决策方案及其实施结果的利弊。【推荐意见要求】其内容和表述必须科学简洁，使决策者有时间考虑自身可利用的资源和目标人群的意愿，科学、高效决策。813．推荐意见是决策者科学决策的直接依据【推荐意见要求】81824．在非医非药领域引入循证医学理念，研究制定符合该领域的证据分类、分级标准和推荐意见强度，是未来证据发展的挑战之一目前已有学者和研究机构将循证医学的理念引入更多行业，并在不同领域探索对证据分类分级。对不同领域的证据应有不同的质量分级和推荐意见。证据分级依赖于各领域证据生产的全过程，关键在于方法学、证据质量和数量的发展。【推荐原则】推荐强度则依赖证据强度，关键在于综合权衡、立足于用，尤其当决策者面临重要、复杂而又不确定的问题时。824．在非医非药领域引入循证医学理念，研究制定符合该领域的8283【思考题】1．证据分类、分级与推荐的意义是什么?2．证据分类依据有哪些?3．证据分级和推荐是如何发展的?4．根据GRADE系统，研究证据可分为哪些等级和推荐强度？83【思考题】1．证据分类、分级与推荐的意义是什么?8384谢

谢！84谢谢！84循证医学85循证医学185学习循证医学的目的是什么？86学习循证医学的目的是什么？286经典询证医学：一个询证实践的医学过程强调医生对病人的诊断和治疗应根据：当前可得的最好临床证据结合自己的临床技能和经验尊重病人的选择和意愿结果是：医生和病人形成诊治联盟病人获得当前最好的治疗效果经典询证医学：一个询证实践的医学过程强调医生对病人的诊断和治87经验医学和询证医学的异同经验医学和询证医学的异同88广义询证观：一个管理理念上的飞跃强调做任何事情都应该：以事实为依据——询证决策不断补充新证据——与时俱进后效评价实践效果——止于至善结果是：强调实事求是，提高了决策的科学性注重决策质量，提高了决策的成本-效果广义询证观：一个管理理念上的飞跃强调做任何事情都应该：89询证医学的特点基于问题，立足于用，以人文本需求驱动，方法保障，查证用证，后效评价询证医学的特点基于问题，立足于用，以人文本90第三章证据的分类、分级与推荐课件91第三章证据的分类、分级与推荐课件92第三章证据的分类、分级与推荐93第三章证据的分类、分级与推荐993什么是证据？94什么是证据？1094第一节临床研究证据的分类95第一节临床研究证据的分类1195按研究方法分类原始临床研究数据：直接在受试者中进行单个有关病因、诊断、预防、治疗和预后等试验研究所获得的第一手数据，进行统计学处理、分析、总结后得出的结论。二次临床研究数据：全面收集某一问题的全部原始研究证据，进行严格评价、整合、分析、总结后所得出的综合结论，是对多个原始研究证据再加工后得到的证据。96按研究方法分类原始临床研究数据：直接在受试者中进行单个有关病96971397二次研究类型系统评价(systematicreview,SR/Metaanalysis)临床实践指南(clinicalpracticeguidelines,CPG临床决策分析(clinicaldecisionanalysis)临床证据手册(handbookofclinicalevidence)卫生技术评价(healthtechnologyassessment,HTA)实践参数(practiceparameter)98二次研究类型系统评价(systematicreview,98非研究证据专家意见个人经验其他（当地的“智慧”、“诀窍”、“常识”等）99非研究证据专家意见1599按研究问题分类病因：如何确定疾病的原因?诊断：如何正确解释从病史、体检得到的资料?如何选择、决定诊断试验?某种诊断或治疗措施的价值？治疗：如何选择对病人有好处而无害处的治疗手段，从效果和花费来看，是否值得应用?某种药物的临床应用？预防：如何防止疾病的发生、复发？预后：如何估计病人可能产生的并发症?100按研究问题分类病因：如何确定疾病的原因?16100按用户需要分类政策制定者：政府官员、机构负责人等（禁烟、禁反应停）研究者：临床和基础研究教学人员等（研究立项）卫生保健人员：医生、护士、技师等（诊断和治疗）患者和公众：患病和健康人群（个人保健、康复）101按用户需要分类政策制定者：政府官员、机构负责人等（禁烟、禁反101第三章证据的分类、分级与推荐课件10210319103临床研究证据的来源数据库资源网站资源杂志会议文献在研和未发表的临床试验104临床研究证据的来源数据库资源20104各种证据如何分辨质量？105各种证据如何分辨质量？21105第二节临床研究评价106第二节临床研究评价22106为什么要评估证据的质量?大多数干预措施的效果不是非常显著，有的甚至可对病人造成伤害。应当对文献等证据进行评价。107为什么要评估证据的质量?大多数干预措施的效果不是非常显著，有107对文献质量进行评价的意义：可作为是否纳入研究的标准；用于解释研究结果间的差异性(异质性)；用于敏感性分析；作为研究结果统计学分析时赋予权重的根据，即结果越精确或质量高的赋予较大权重108对文献质量进行评价的意义：可作为是否纳入研究的标准；24108质量评价的局限性 研究质量低可能与研究报告不恰当有关与作者联系，补充或核实情况真实性的测量标准与实际研究的结局之间的联系？109质量评价的局限性 研究质量低可能与研究报告不恰当有关25109临床研究评价的目的减少或纠正偏倚及混杂，获得科学的临床研究结果：严格的临床科研设计方法；采用合适的统计学方法。110临床研究评价的目的减少或纠正偏倚及混杂，获得科学的临床研究结110不同临床问题需要不同的研究设计临床问题最佳的研究设计疗效评价RCT治疗的不良反应RCT诊断或筛查试验与金标准进行盲法比较预后评价队列研究无法进行RCT或有伦理问题的疗效评价队列研究暴露不良环境的危害病例对照研究111不同临床问题需要不同的研究设计临床问题最佳的研究设计疗效评价111不同临床问题的相似评价标准研究结果科学性：是否真实可信?研究结果的是什么?有多大?研究结果能否应用于我的病人，解决临床问题。112不同临床问题的相似评价标准研究结果科学性：是否真实可信?28112诊断试验评价是否同参照标准(金标准)进行独立的盲法比较；研究人群是否包括临床上应用该试验的各种病人；所评价的试验结果有没有影响参照标准检查的实施；诊断试验的方法描述是否详细，能否重复。113诊断试验评价是否同参照标准(金标准)进行独立的盲法比较；29113治疗措施评价有无对照；治疗分配是否随机？随机化方法是否正确；两组基线是否一致(可比性)；是否用双盲；是否交待全部研究结果；随访的完整性，有无干扰；114治疗措施评价有无对照；治疗分配是否随机？30114

预后研究评价患者是否在病程的相同起点开始随访；随访的完整性：从纳入研究到研究规定的终点，失访率高低直接影响研究结果的真实性；结果评定标准的客观性：定义结果的测量或评价标准，评价标准要有足够的客观性；对影响预后的重要因素是否进行校正，如疾病的不同亚型，不同特征的患者人群。115

预后研究评价患者是否在病程的相同起点开始随访；31115结果是否有助于处理我的病人结果能否用于自己的病人－检查样本的代表性：研究人群与我的病人越接近，应用结果的把握就越大是否考虑到临床上所有的重要结果治疗的利与弊 ①治疗作用；肺癌，保守/开放治疗②不良事件；SARS，类固醇治疗③费用：公费，自费,病人经济状况116结果是否有助于处理我的病人结果能否用于自己的病人32116各种证据是否具有相同的重要性？117各种证据是否具有相同的重要性？33117第三节临床研究证据的分级118第三节临床研究证据的分级34118分级的依据证据来源证据科学性证据可靠程度119分级的依据证据来源35119分级始于研究设计

各类设计具有不同的优缺点

120分级始于研究设计

各类设计具有不同的优缺点

36120非系统性临床观察研究临床医生对疾病的非系统性观察病例报告病例分析专家评论无对照、样本量小存在较大的偏倚

121非系统性临床观察研究临床医生对疾病的非系统性观察37121非随机研究治疗组和对照组之间预后因素分布的差异由医生决定给予治疗可造成偏倚通过配对等方法可减少各干预组之间的差异、控制该混杂因素，但对于未能识别的混杂因素，仍可能影响结果。122非随机研究治疗组和对照组之间预后因素分布的差异38122随机对照临床试验（RCT）随机临床试验是最严格的方法随机试验也可能存在受偏倚的影响，对其方法学质量进行评价是必要的。123随机对照临床试验（RCT）随机临床试验是最严格的方法39123随机对照临床试验的三大要素设立对照组随机分组方法：简单随机化、区组随机、分层随机双盲（Doubleblinding）外观一致的对照药或安慰剂双盲双模拟(doubledummy)开放试验、单盲

124随机对照临床试验的三大要素设立对照组40124随访退出和失访已纳入的病例发现不符合纳入标准出现药物副作用的病例对分配的治疗不依从的病例125随访退出和失访41125系统评价中对RCT质量评价内容研究的质量随机分组、方法、编盲盲法；双盲、单盲、开放性 随访：病例是否完整分析方法影响结果解释的因素偏倚的来源126系统评价中对RCT质量评价内容研究的质量42126对研究质量的处理排除质量低的研究，但有排除产生真实性结果研究的危险纳入低质量的试验同时探讨质量高低对效应估计值的影响用敏感性分析探讨排除低质量研究对系统评价结果证据强度的影响使用Meta回归模型累积性Meta分析127对研究质量的处理排除质量低的研究，但有排除产生真实性结果研究127代表性分级标准加拿大定期体检特别工作组（CTFPHE标准)：1979年，三级标准美国胸内科医师学会（ACCP标准)：1986年，五级标准美国卫生保健政策研究所(AHRQ标准)：1992年，四级标准苏格兰院际指南网络(SIGN标准)：2001年，四级牛津大学循证医学中心：1998年，五级推荐分级的评价、制定与评估(GRADE标准)：WHO，2004年，四级128代表性分级标准加拿大定期体检特别工作组（CTFPHE标准)：128CTFPHE标准CTFPHE标准129ACCP标准首次对Ⅰ级水平的RCT规定了质量；将证据等级与推荐强度一一对应；但忽视了低级别的证据。ACCP标准首次对Ⅰ级水平的RCT规定了质量；130第三章证据的分类、分级与推荐课件131第三章证据的分类、分级与推荐课件132第三章证据的分类、分级与推荐课件133第三章证据的分类、分级与推荐课件134证据质量等级标准的发展证据质量等级标准的发展135老五级证据老五级证据136137新五级证据53新五级证据137138新九级证据54新九级证据138139GRADE标准55GRADE标准139GRADE证据分级及推荐强度证据水平具体描述推荐级别具体描述高未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度强明确显示干预措施利大于弊中未来研究可能对现有疗效评价有重要影响，可能改变评估结果的可信度弱利弊不确定或者利弊相当低未来研究很有可能对现有疗效评估有重要影响，改变评估结果可信度的可能性较大极低任何疗效的评估都很不确定140GRADE证据分级及推荐强度证据水平具体描述推荐级别具体描140第四节GRADE标准的特点及应用141第四节GRADE标准的特点及应用57141142一GRADE标准特点证据质量指在多大程度上能够确信疗效评估的正确性；推荐强度指在多大程度上能够确信遵守推荐意见利大于弊；反映一项干预措施是否利大于弊的确定程度

58一GRADE标准特点证据质量指在多大程度上能够确信疗效142143【GRADE标准的优势】1．由一个具有广泛代表性的国际指南制定小组制定；2．明确界定了证据质量和推荐强度；3．清楚评价了不同治疗方案的重要结局；4．对不同级别证据的升级与降级有明确、综合的标准；5．从证据到推荐全过程透明；6．明确承认价值观和意愿；7．就推荐意见的强弱，分别从临床医生、患者、政策制定者角度作了明确实用的诠释；8．适用于制作系统评价、卫生技术评估及指南。59【GRADE标准的优势】143144二

影响证据质量的因素一）可能降低证据质量的因素1）研究的局限性

研究的局限性包括隐蔽分组缺失、盲法缺失(特别是结局指标为主观性指标且对其评估极易受偏倚影响时)、失访过多、未进行意向性分析、观察到疗效就过早终止试验或未报道结果(通常是未观察到疗效的一些研究)。2）研究结果不一致

不同研究间大相径庭的疗效评估(异质性或结果的差异)意味着各种疗法的疗效确实存在差异。差异可能源于人群(如药物对重症人群的疗效可能相对显著)、干预措施(如较高药物剂量会使疗效更显著)或结局指标(如随时间推移疗效降低)。

当结果存在异质性而研究者未能意识到并给出合理解释时，证据质量亦降低。60二影响证据质量的因素一）可能降低证据质量的因素1441453）间接证据

第一类，如欲比较两种活性药物的疗效时，若无两药直接比较的随机对照试验，但有两药均与同一安慰剂比较的随机对照试验时，便可进行两药疗效的间接比较。但其证据质量比两药直接比较的随机对照试验低

第二类间接证据包括人群、干预措施、对照措施、预期结局及相关研究中类似的因素。4）精确度不够

当研究纳入的患者和观察事件相对较少而致置信区间较宽时，将降低该研究的证据质量。

5）发表偏倚

若阴性结果的研究不能发表会减弱证据质量，典型情况是公开的证据仅限于少数试验且这些试验全部由企业赞助，此时不得不质疑存在发表偏倚。613）间接证据145146二）可能增加证据质量的因素1）效应值很大

当方法学严谨的观察性研究显示疗效显著或非常显著且结果一致时，将提高其证据质量。2）可能的混杂因素会降低疗效

例如研究证据显示营利性医院患者死亡率低于非营利性医院。但通常营利性医院卫生资源更多，就诊患者社会经济状况普遍较好、病情较轻。考虑到这些混杂因素，若得出营利性医院疗效更好，其证据强度将降低。

3）剂量-效应关系

药物剂量及其效应大小间有明显关联。62二）可能增加证据质量的因素146147三

影响推荐强度的因素推荐强度反映对一项干预措施是否利大于弊的确定程度。干预措施的有利方面包括降低发病率和病死率、提高生活质量、降低医疗负担和减少资源消耗。不利方面包括增加发病率和病死率，降低生活质量或增加资源消耗等。GRADE系统只有强弱两级推荐，为方便使用GRADE还为证据质量和推荐强度提供了首选的符号描述法，也为喜欢使用数字和字母形式的机构提供了首选的数字/字母描述法

63三影响推荐强度的因素推荐强度反映对一项干预措施是否利大147148证据质量与推荐强度的表达方式证据质量表达方式推荐强度表达方式高质量⊕⊕⊕⊕或A支持使用某干预措施的强推荐↑↑或1中级质量⊕⊕⊕○或B支持使用某干预措施的弱推荐↑？或2低质量⊕⊕○○或C反对使用某干预措施的弱推荐↓？或2极低级质量⊕○○○或D反对使用某干预措施的强推荐↓↓或164证据质量与推荐强度的表达方式证据质量表达方式推荐强度表达1481491、证据强度解释1）强推荐的含义对患者：在这种情况下，多数患者会采纳推荐方案，只有少数不会；此时若未予推荐，则应说明。对临床医生：多数患者应该接受该推荐方案。对政策制定者：该推荐方案在大多数情况下会被采纳作为政策。2）弱推荐的含义对患者：在这种情况下，绝大多数患者会采纳推荐方案，但仍有不少患者不采用。对临床医生：应该认识到不同患者有各自适合的方案，帮助每个患者作出体现他(她)价值观和意愿的决定。对政策制定者：制定政策需要实质性讨论，并需要众多利益相关者参与。651、证据强度解释1）强推荐的含义1491502、影响推荐强度的因素及举例1）证据质量(证据质量越高，越适合强推荐；证据质量越低，越适合弱推荐)强推荐的例子：许多高质量随机试验证明吸人类固醇药物治疗哮喘的疗效确切。弱推荐的例子：只有个别案例验证了胸膜剥脱术在气胸治疗中的实用性。662、影响推荐强度的因素及举例1501512）利弊平衡(利弊间的差别越大，越适合强推荐；差别越小，越适合弱推荐)强推荐的例子：阿司匹林用于降低心肌梗死病死率，且毒性低、使用方便、成本低。弱推荐的例子：华法林治疗心房颤动低危患者同时轻度降低卒中几率，但增加出血风险，带来巨大不便。672）利弊平衡(利弊间的差别越大，越适合强推荐；差别越小，1511523）价值观和意愿(价值观和意愿差异越大，或不确定性越大，越适合弱推荐)强推荐的例子：淋巴瘤年轻患者更重视化疗延寿的作用而非其毒副作用。弱推荐的例子：淋巴瘤老年患者可能更重视化疗的毒副作用而非其延寿的作用。683）价值观和意愿(价值观和意愿差异越大，或不确定性越大，152153

4）成本(一项干预措施的花费越高，即消耗的资源越多，越不适合强推荐)强推荐的例子：预防缺血性脑卒中患者卒中复发，阿司匹林成本低。弱推荐的例子：预防缺血性脑卒中患者卒中复发，氯吡格雷成本高，比阿司匹林单用成本-效果差：694）成本(一项干预措施的花费越高，即消耗的资源越多，越153154四）GRADE在诊断性试验中的应用GRADE认为诊断性试验应该包括确定患者、诊断性干预措施、对照和目标结局四个方面。指南小组对某个试验是否推荐，取决于真(假)阳性、真(假)阴性结果对患者重要结局指标的影响，及试验带来的并发症；另一些影响推荐强度的因素则包括证据质量、患者价值观的不确定性、对试验和患者重要结局指标的期望值及试验成本等。70四）GRADE在诊断性试验中的应用GRADE认为诊断性试154155五）GRADE如何考虑资源的利用问题从某种意义说，资源利用与病死率、发病率及生活质量一样，都是患者的重要结局指标，会直接影响到对患者治疗措施的选择，但其又异于其他指标，从而导致临床医生在制定和实施相关措施时忽略或遗漏。成本不同于其他保健结局的表现有：1．保健结局利弊由患者承担，而保健成本则由整个社会(如以政府为代表)、出资者及患者共同分担。2．大家对成本是否应该影响医生对个体患者的治疗决策态度不一。71五）GRADE如何考虑资源的利用问题从某种意义说，资源利1551563．卫生保健成本在不同地区甚至同一地区可能差异很大，并随时间迅速改变。

社会在购买卫生保健资源前，必须考虑到不同国家卫生保健资源的利用(机会成本)差异巨大。应用一种昂贵药物1年的成本，在美国可能相当于1名护士的工资，而在中国则可能是30名护士的工资。4．当卫生保健支出需要占用其他花费时，对其是否应由卫生系统、公共经费或整个社会来承担，人们的观点大相径庭。5．与资源利用相关的问题具有高度的政治性，可能导致指南小组的利益冲突(如小组成员可能与工业或政府有关联)。723．卫生保健成本在不同地区甚至同一地区可能差异很大，并随156157GRADE全面描述和分析以上因素，并在推荐时将其考虑在内。针对该指标，GRADE提出了几个需要注意的方面：①需要区分资源利用和成本的概念；②应该详细说明不同处理措施的资源消耗；③应注意资源利用在不同时间和区域的极大差异问题；④应注意考虑资源利用问题时要有全局思想，并尽可能做到系统和透明化。73GRADE全面描述和分析以上因素，并在推荐时将其考虑在内15715